Осельтамивир - лекарственное средство, принадлежащее к группе противовирусных фармсредств, применяемое для лечения инфекционной патологии дыхательных путей, вызванной вирусом гриппа.
Какие у медикамента Осельтамивир состав и форма выпуска?
Активным компонентом Осельтамивир является осельтамивира фосфат, в количестве 75 миллиграммов в капсуле или 30 миллиграммов в порошке. Информация о вспомогательных веществах медикамента отсутствует.
Препарат выпускается в капсулах и в виде порошка, созданного для приготовления суспензии. Обе лекарственные формы реализуются аптечными учреждениями при предъявлении необходимого рецепта.
Какое у капсул / порошка Осельтамивир действие?
Действующий компонент фармсредства Осельтамивир является пролекарством, трансформирующимся в активный метаболит - осельтамивира карбоксилат, обладающий терапевтическим действием.
В основе механизма действия препарата Осельтамивир лежит ингибирование вирусного фермента нейраминидазы, отвечающего за процессы высвобождения собранных вирусных частиц из клеток и инфицирования здоровых тканей.
Вирус гриппа поражает клетки поверхностного слоя эпителия бронхов, после чего, собранные вирусные частицы, должны высвободиться, то есть перейти из внутриклеточного во внеклеточное пространство, а далее, проникнуть внутрь здоровых клеток.
Препарат Осельтамивир разработан специально для подавления процессов высвобождения вируса и является средством для лечения инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A и B.
Применение препарата Осельтамивир сразу после первых признаков недомогания может значительно сократить сроки протекания болезни, а также сократить количество выбрасываемых в окружающую среду возбудителей заболевания.
Препарат не влияет на процессы выработки антител к вирусам гриппа. В силу этого может применяться совместно с процедурой вакцинации. Важно заметить, что, несмотря на постоянную мутацию возбудителя заболевания, частота развития невосприимчивости к фармсредству Осельтамивир, встречается только в 0,32 процентах случаев.
При приёме внутрь, осельтамивира фосфат полностью всасывается из кишечника. Реакции биологической трансформации протекают в печени, с образованием активного метаболита, терапевтическая концентрация которого регистрируется в крови пациента не раньше чем через 2 – 3 часа после приёма лекарства.
Выведение осельтамивира карбоксилата происходит с мочой. Период полувыведения колеблется от 6 до 10 часов.
Какие у препарата Осельтамивир показания к применению?
Использование противовирусного фармсредства Осельтамивир, которое мы рассматриваем на этой странице www.сайт, показано с целью лечения и профилактики заболеваний, вызванных вирусами гриппа типа A и B.
Напоминаю о том, что назначать это средство может только квалифицированный специалист. Применение без одобрения доктора может оказаться небезопасным.
Какие у средства Осельтамивир противопоказания к применению?
Использование препарата Осельтамивир инструкция по применению запрещает в следующих случаях:
Хроническая почечная недостаточность;
Возраст менее года;
Беременность и лактация.
Кроме того, медикамент противопоказан при индивидуальной непереносимости.
Какие у лекарства Осельтамивир применение и дозировка?
Принимать лекарство Осельтамивир можно вне зависимости от еды, желательно, сразу после появления первых признаков гриппозного недомогания (слабость, температура, боли в костях, мышцах, головная боль).
Взрослым пациентам или подросткам старше 12 лет, назначают по 75 миллиграммов препарата, вне зависимости от выбранной лекарственной формы 2 раза в день.
Детям в возрасте от года до 7 лет следует назначать только суспензию, причём её количество рассчитывается с использованием специальных таблиц, учитывающих возраст и массу тела пациента.
Длительность лечения обычно составляет 5 дней. Профилактические мероприятия могут длиться и больше, если доктор сочтёт это необходимым.
Передозировка от Осельтамивир
Данных о проявлениях передозировки не существует, но, несмотря на это, нужно придерживаться рекомендованных дозировок и сроков лечения. Следует помнить, что увлечение количества потребляемого лекарственного средства не приводит к усилению терапевтического эффекта.
Какие от Осельтамивир побочные эффекты?
Со стороны пищеварительной системы: жидкий стул, болезненность и вздутие живота, тошнота, рвота, поражение печени, кроме того, изменения вкуса, проявления метеоризма.
Со стороны нервной системы: слабость, судороги, расстройства сознания и поведения, делирий, потеря сознания, дезориентация во времени, кроме того, бред, психомоторное возбуждение, ночные кошмары, головная боль, а также астения.
Прочие побочные эффекты: заложенность носа, синдром Стивенса – Джонсона, аллергические проявления на коже, обострение течения бронхиальной астмы, бронхоспастические явления и пневмония, синуситы, бронхиты, увеличение лимфатических узлов, а также средний отит.
Чем заменить Осельтамивир, аналоги какие использовать?
Препарат Осельтамивир можно заменить фармсредствами: Тамифлю, Амифлю.
Заключение
Очень важно принимать препарат Осельтамивир сразу после появления первых признаков недуга. По истечении 2 суток от начала заболевания эффективность противовирусного средства значительно снижается.
Кроме того, следует помнить, что пациенту нужно обеспечить рациональное питание, витаминизацию, детоксикационные мероприятия (обильное питьё), а также лечебно-охранительный режим. После чего будет не лишним посетить врача, чтобы подтвердить выздоровление.
Будьте здоровы!
Татьяна, www.сайт
Google
- Уважаемые наши читатели! Пожалуйста, выделите найденную опечатку и нажмите Ctrl+Enter. Напишите нам, что там не так.
- Оставьте, пожалуйста, свой комментарий ниже! Просим Вас! Нам важно знать Ваше мнение! Спасибо! Благодарим Вас!
Осельтамивир МНН
Международное название: Осельтамивир
Лекарственная форма: капсулы
Фармакологическое действие:
Противовирусное средство - пролекарство, активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа тип А и В, являющуюся гликопротеином, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.
Фармакокинетика:
Абсорбция - высокая, не зависит от приема пищи, обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и "печеночных" эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе. Средний объем распределения активного метаболита - 23 л. Связь с белками плазмы - 3%. Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%. У пожилых больных (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.
Показания:
Грипп (типа А и В).
Противопоказания:
Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 10 мл/мин), печеночная недостаточность.C осторожностью. Детский возраст, беременность, период лактации.
Режим дозирования:
Внутрь, независимо от приема пищи. Для лечения прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Для профилактики гриппа типа А и В взрослым назначают внутрь, по 75 мг 1-2 раза в день в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа). Максимальная доза взрослым 150 мг/сут. У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, при КК менее 10 мл/мин - нет данных о применении. У пациентов с печеночной недостаточностью - безопасность и эффективность озельтамивира не установлена.
Латинское название:
Tamiflu
Код АТХ:
J05AH02
Действующее вещество:
Осельтамивир
Производитель:
Хоффманн-Ля Рош, Швейцария
Условие отпуска из аптеки:
По рецепту
Показания к применению
Тамифлю можно использовать для таких целей:
- Лечение легкой формы гриппа у детей и взрослых
- Профилактика гриппа у людей, которые находятся в зоне риска (работают в больших коллективах, имеют ослабленный иммунитет)
- Лечение тяжелой формы гриппа группы А и В
- Лечение лихорадки, вызванной вирусами или бактериями.
Боль в горле не всегда говорит о гриппе, лучше знать возможные причины такого отклонения, чтобы вовремя их устранить. Об этом читайте в статье:
Лечебные свойства
Тамифлю являет собой противовирусное лекарство, которое эффективно подавляет репликацию и патогенность вирусов гриппа группы В и А.
После приема Тамифлю облегчает протекание гриппа. Уже на пятый день терапии у пациента уменьшаются проявления болезни (снижается высокая температура, проходит кашель и лихорадка). Общее состояние больного также становится лучше.
Осельтамивир быстро всасывается в кровь. Своей максимальной концентрации он достигает уже спустя полчаса после приема.
Выводится препарат почками и мочой.
Капсулы «Тамифлю»
Цена: от 956 руб.
1 капсула содержит:
- Осельтамивир.
Дополнительные компоненты:
- Фурамат
- Желатин
- Крахмал
- Искусственные красители
- Тальк.
Данное лекарственное средство выпускается в таких лекарственных формах:
- Твердые желатиновые капсулы серого цвета с отличительной надписью «ROCHE 75 мг». Без вкуса и запаха.
В капсулах содержится белый гранулированный порошок. Без запаха. В 1 блистерной упаковке по 10 шт.
Способ применения и дозы
Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Допустимая доза для взрослых и детей с весом более сорока кг составляет 1 табл. два раза в сутки.
Длительность лечения — пять дней.
Пациентам с тяжелыми заболеваниями почек уменьшают дозу до 1 таблетки раз на двое суток. Длительность терапии в таком случае определяет наблюдающий доктор.
Порошок «Тамифлю»
Стоимость: 1302 руб.
1 мг готовой суспензии содержит:
- Осельтамивир (активный компонент).
Дополнительные вещества:
- Сахарин
- Бензонат
- Пермасил.
Выпускается как белый гранулированный порошок для приготовления суспензии в темных солнцезащитных флаконах. Имеет сладковатый фруктовый вкус и запах. После смешивания с водой из порошка образовывается белая непрозрачная жидкость.
Дозировка: 30 г в 1 флаконе.
Способ применения и дозы
Для приготовления суспензии можно пользоваться такой схемой действий:
- Взять флакон и несколько раз его встряхнуть
- Открыть и добавить в него 50 мл чистой воды
- Закрыть флакон и взболтать его в течение полминуты, пока сухие гранулы полностью не растворяться
- Осторожно снять защитную крышку флакона
- Используя мерный шприц, который входит в состав комплекта, набрать необходимое количество суспензии.
Готовый раствор можно принимать как до, так и после еды. Пользоваться какими-то особыми приспособлениями вовсе не обязательно, так как принимать раствор можно прямо из дозирующего шприца.
Длительность лечения определяет лечащий доктор для каждого пациента индивидуально.
Допустимая суточная доза для взрослых составляет 150 мг.
Для детей с весом более сорока кг и взрослых (для профилактики гриппа) обычно назначают по 70 мг препарата в течение десяти дней.
- Ребенок старшего одного года и весом меньше 15 кг выпивает 30 мг препарата
- Ребенок от двух до пяти лет и весом от 15 до 25 кг выпивает 40 мг препарата
- Ребенок старше 6 лет и весом от 25 до 40 кг выпивает 60 мг препарата.
При беременности и грудном вскармливании
Назначать Тамифлю при беременности нужно с особой осторожностью. Его можно принимать только в третьем триместре беременности тогда, когда вирусный штамм гриппа быстро прогрессирует и может нанести серьезный вред здоровью матери и плода. При этом лечащий врач должен понимать возможные риски от приема лекарства.
Почему нельзя принимать при лактации: вследствие того, что активное вещество средства может выводиться вместе с грудным молоком, при лактации его противопоказано пить, чтобы не подвергать здоровье малыша опасности.
Противопоказания
Препарат Тамифлю не назначается при таких показаниях:
- Индивидуальная непереносимость вещества осельтамивир
- Беременность (особенно первый и второй триместр)
- Период лактации
- Возраст пациента до одного года
- Вес пациента до пятнадцати кг.
Меры предосторожности
С осторожностью нужно принимать данный препарат при таких нарушениях в здоровье:
- Хронические болезни сердца
- Тяжелые заболевания сосудов.
Вследствие того, что осельтамивир может влиять на нервную систему, в период лечения пациентам лучше отказаться от вождения транспорта и управления сложными механизмами, которые требуют повышенной концентрации внимания.
В целях профилактики (на время терапии) следует тщательно наблюдать за поведением детей и подростков на наличие аномалий со стороны нервной системы. Это объясняется тем, что у некоторых подростков были зафиксированы судороги и психоневрологические патологии после приема данных капсул.
Взаимодействие с другими лекарствами
Одновременный прием осельтамивира с амоксицилилном и парацетамолом не оказывает негативного влияния на концентрацию последних в крови.
Лабораторные исследования не выявили никаких негативных реакций вещества осельтамивир с такими лекарствами:
- Азитромицин
- Бета-блокаторы
- Ксантин
- Пенициллин
- Каптоприл
- Цефалоспорин
- Ранитидин
- Цеметидин
- Тиазидные диуретики
- Ибупрофен, Нурофен и прочие ненаркотические анальгетики
- Бронхолитики.
Побочные эффекты
Данное лекарство может вызывать у пациента такие побочные эффекты:
- Тошнота
- Диарея
- Рвота
- Язва желудка
- Колит
- Боль в животе
- Кровотечение в ЖКТ
- Дисбактериоз
- Ухудшение работы печени
- Гепатит
- Желтуха
- Панкреатит
Нервная система
- Нарушение сна
- Невроз
- Боль в голове
- Ажитация
- Судороги
- Нервное возбуждение
- Депрессия
- Галлюцинации
Дополнительные эффекты
- Трахеит
- Дерматит
- Внутреннее или носовое кровотечение
- Аритмия
- Экзема
- Кашель
- Ринорея
- Конъюнктивит
- Астма
- Повышенная потливость
- Пневмония
- Гиперчувствительность
- Эритерма
- Анафилактический шок
Передозировка
Фиксированных случаев передозировки лекарственным средством Тамифлю не было. Поскольку какого-то особого антидота вещество осельтавимир не имеет, то в случае передозировки больному (в целях профилактики) можно промыть желудок, чтобы не подвергать его здоровье опасности. Дальнейшее лечение проводится исходя из наблюдающихся симптомов.
Условия и срок хранения
Хранить лекарство обеих форм выпуска нужно в сухом месте при температуре до 20 градусов тепла.
Сберегать в недоступном для детей месте.
Срок годности капсул: 4 года от даты изготовления, указанной на упаковке.
Срок годности нерастворенного порошка: 2 года от даты изготовления.
Готовая суспензия (срок годности) хранится до десяти дней. Сберегать ее лучше при температуре до двадцати градусов тепла.
Аналоги
Занамивир
Glaxo Wellcome Production, Франция.
Цена:
от 2410 руб.
Основное действие: противовирусное, противомикробное. Состав: занамивир (активное вещество). Форма выпуска: порошок для ингаляций.
Плюсы:
- Может использоваться как для лечения, так и для профилактики вирусов
- Имеет мощное ингибиторное действие, благодаря чему быстро освобождает зараженные клетки от вируса.
Минусы:
- Противопоказан детям до пяти лет
- Может вызывать отек лица
- Не совместим с ингаляционными лекарственными средствами.
Медика Холдинг, Россия.
Цена:
от 148 руб.
Основное действие: жаропонижающее, противовирусное, иммуномодулирующее. Состав: антитела к гамма-интерферону человека (активное вещество). Форма выпуска: капсулы в блистерах, таблетки по 10 шт. в 1 блистере.
Плюсы:
- Облегчает общее протекание заболевания
- Снижает риск заражения гриппом на 96 %
- Способствует выработке антител к вирусу.
Минусы:
- Может ухудшать работу почек, поэтому противопоказан при острой или хронической почечной недостаточности у пациента
- Запрещен для приема детям до одного года
- Может вызывать носовое кровотечение, галлюцинации и головные боли.
Валента Фармацевтика, Россия.
Цена:
Ингавирин стоит 456 руб.
Основное действие: противовоспалительное, иммуномодулирующее, противовирусное. Состав: имидазолилэтанамид. Форма выпуска: Ингавирин выпускается в форме синих и красных таблеток по 7 шт. в 1 блистере.
Плюсы:
- Ингавирин способен всего за неделю вылечить тяжелое ОРВИ
- Эффективно помогает снять симптомы болезни (слабость, лихорадку)
- Можно купить без рецепта.
Минусы:
- Ингавирин противопоказан детям и подросткам до восемнадцати лет (запрещен для применения в педиатрии)
- Не используется вместе с антибиотиками, так как это может вызвать появление нежелательных реакций.
Дальхимфарм, Фармстандарт-Томскхимфарм, Россия.
Цена:
Амиксин стоит от 740 руб.
Основное действие: Амиксин имеет сильное иммуномодулирующее и противовирусное действие.
Состав: тилорон (активное вещество).
Форма выпуска: Амиксин выпускается в форме выпуклых таблеток розового или оранжевого цвета (в зависимости от дозировки) по 5 или 10 шт. упаковке.
Плюсы:
- Амиксин стимулирует выработку интерферонов в организме, благодаря чему у человека повышается стойкость к некоторым штаммам вирусов
- Понижает иммунодепрессию (когда иммунитет все время ослаблен)
- Имеет высокую биодоступность (почти 85 %).
Минусы:
- Может провоцировать появление диспепсии
- Может вызывать озноб.
Фармстандарт-Томскхимфарм, Россия.
Цена:
378 руб.
Основное действие: Арбидол имеет сильное антивирусное действие Состав: умифеновир (активное вещество). Форма выпуска: желтые капсулы с белым порошком по 10 шт. в упаковке.
Плюсы:
- Арбидол помогает быстро подавить активность вирусов
- Арбидол повышает общую устойчивость организма к вирусным инфекциям (повышает иммунитет)
- Можно приобретать без рецепта.
Минусы:
- Нельзя применять грудничкам
- Категорически противопоказан при беременности.
Осельтамивир является пролекарством, которое при приеме внутрь гидролизуется и превращается в осельтамивира карбоксилат, являющийся активной формой осельтамивира. Осельтамивира карбоксилат угнетает нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза является поверхностным гликопротеином вируса гриппа, одним из ключевых ферментов, которые участвуют в репликации вирусов гриппа А и В. Определено 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А - N1, N2 и так далее, которые вместе с 16 антигенными подтипами гемагглютинина (H1, H2 и так далее) определяют разные штаммы одного типа вируса. У людей одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с нейраминидазой 1 и 2 и гемагглютинином 1 – 5, основными из которых являются H1N1 и H3N2 штаммы. Осельтамивира карбоксилат, ингибируя нейраминидазы, нарушает способность вирусных частиц проникать в клетки и выход вирионов из инфицированных клеток, что ведет к ограничению распространения вируса в организме.
Концентрации осельтамивира карбоксилата, которые необходимы для ингибирования вируса гриппа, различаются в зависимости от метода, применяемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения концентраций, который необходимы для угнетения активности фермента на 90 и 50 %, лежат в диапазоне от 0,004 до более 100 мкМ и от 0,0008 до более 35 мкМ соответственно (1 мкМ равен 0,284 мкг/мл). Не установлена взаимосвязь между ингибированием репликации вируса у человека и противовирусной активностью in vitro в культуре клеток.
Возможно снижение чувствительности вируса гриппа из-за мутаций, которые приводят к изменениям аминокислот гемагглютинина и вирусной нейраминидазы. Наблюдалась перекрестная резистентность между осельтамивир-резистентными мутантными штаммами и занамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro.
В исследованиях с экспериментальным и естественным заражением гриппом терапия осельтамивиром не влияла на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию. Исследования взаимодействия осельтамивира с противогриппозной вакциной не проводились.
Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека без и с метаболической активацией, в тесте Эймса, в микроядерном тесте на мышах. В тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках получен положительный результат. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y без и с метаболической активацией, в тесте Эймса; в тесте на SHE клетках результат был отрицательным.
Показаны отрицательные результаты в 26-недельном исследовании кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей (животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг в сутки в двух разделенных дозах).
В исследовании репродуктивности у крыс самцам крыс вводили осельтамивир в течение 4 недель до спаривания, в период спаривания и в течение 2 недель после спаривания; самки крыс получали осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг в сутки в течение 14 дней до спаривания, в период спаривания и до шестого дня беременности. Не было получено указаний на действие любой из изученных доз на спаривание, фертильность, раннее эмбриональное развитие. Наивысшая доза была приблизительно в 100 раз выше системной экспозиции осельтамивира карбоксилата у человека.
Однократное введение 1-недельным крысятам препарата в дозе 1000 мг/кг приводило к летальному исходу, обусловленному необычно высокой экспозицией препарата. Но у 2-недельных крысят при введении препарата в дозе 2000 мг/кг летальных исходов или прочих существенных неблагоприятных реакций не наблюдалось. В дальнейших исследованиях выявлено, что у 1-недельных умерших крысят содержание препарата в мозге были приблизительно в 1500 раз выше такового в мозге взрослых крыс, получавших перорально ту же дозу 1000 мг/кг. У взрослых крыс содержание активного метаболита был приблизительно в 3 раза выше, а у 1-недельных крысят концентрация пролекарства была в 10 раз выше. Исходя из этих наблюдений, можно предполагать, что уровень осельтамивира в мозге крыс снижается с увеличением возраста и, вероятно, отражает стадию формирования гематоэнцефалического барьера. Неблагоприятных эффектов у 1- и 3-недельных крысят не наблюдалось при дозе 500 мг/кг в сутки; при этой дозе экспозиция пролекарства приблизительно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.
Осельтамивир при приеме внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и, в основном под действием печеночных эстераз, экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат. Как минимум 75% принятой дозы поступает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, в неизмененном виде - менее 5%. При многократном приеме внутрь 75 мг препарата в виде капсул 2 раза в день средние значения максимальной концентрации осельтамивира карбоксилата и осельтамивира составляли 348 нг/мл и 65,2, площади под кривой концентрация - время - 2719 и 112 нг ч/мл соответственно. При использовании до 500 мг дважды в день плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе. Совместный прием пищи не оказывает значимого действия на максимальную концентрацию осельтамивира карбоксилата (441 нг/мл при приеме после еды, 551 нг/мл при приеме натощак) и площадь под кривой концентрация - время(6069 и 6218 нг ч/мл соответственно). Объем распределения осельтамивира карбоксилата при внутривенном введении 24 добровольцам составлял от 23 до 26 литров. Осельтамивир с белками плазмы связывается примерно на 42%, осельтамивира карбоксилат - менее 3%. В исследованиях in vitro показано, что осельтамивир и осельтамивира карбоксилат не являются ингибиторами или субстратами для ферментов цитохрома Р450. Более 90% всосавшегося осельтамивира трансформируется в осельтамивира карбоксилат. Период полувыведения из плазмы при приеме внутрь для осельтамивира составляет 1 – 3 часа. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%) с периодом полувыведения из плазмы 6 – 10 часов. Почечный клиренс составляет 18,8 л/ч и превышает скорость клубочковой фильтрации, которая составляет 7,5 л/ч, что указывает на выведении препарата путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Меньше 20% принятой внутрь радиоактивной дозы выводится кишечником с фекалиями.
Экспозиция активного метаболита осельтамивира обратно пропорциональна снижению функции почек.
У больных 65 – 78 лет экспозиция осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25 – 35% выше при сравнении с более молодыми больными взрослого возраста при назначении таких же доз препарата. Значения периода полувыведения у пациентов пожилого возраста были сравнимы с наблюдавшимися у молодых больных. Учитывая экспозицию вещества и переносимость у пожилых больных, коррекции дозы при терапии и профилактике не требуется.
У детей младшего возраста выведение препарата и активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых больных, что приводило к более низким значениям площади под кривой концентрация - время при применении той же дозы. С увеличением возраста (до 12 лет) линейно снижался кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата. У детей старше 12 лет фармакокинетика осельтамивира сходна с таковой у взрослых пациентов.
В исследованиях у инфицированных вирусом гриппа взрослых пациентов при приеме препарата в рекомендуемых дозах медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня при сравнении с плацебо; у пациентов пожилого возраста - на 1 день; у детей до 12 лет на 1,5 дня.
Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных людей в возрасте от 13 до 65 лет показал, что использование препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки каждый день на протяжении 42 дней при эпидемии гриппа в популяции уменьшало частоту развития гриппа с 4,8% в группе плацебо до 1,2% в группе, которая получала осельтамивира фосфат.
Использование препарата 1 раз в сутки в дозе 75 мг каждый день на протяжении 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пациентов пожилого возраста снижало частоту развития гриппа с 4,4% в группе плацебо до 0,4% в группе, которая получала препарата. Примерно 80% людей в этом исследовании были вакцинированы, у 43% были заболевания сердца, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей.
Исследование постконтактной профилактики в семьях, где возраст испытуемых был более 13 лет, показало, что использование 75 мг препарата 1 раз в сутки, которое начали в течение 2 суток с момента развития симптомов и продолжали в течение 7 дней, снижало частоту развития гриппа с 12% в группе плацебо до 1% в группе, которая получала препарат.
Исследование постконтактной профилактики в семьях, где возраст испытуемых был от 1 года до 12 лет, показало, что использование препарата в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки каждый день на протяжении 10 дней снижало частоту развития гриппа с 17% в группе плацебо до 3% в группе, которая получала осельтамивира фосфат.
Показания
Лечение гриппа у пациентов старше 1 года; профилактика гриппа у детей старше 1 года; профилактика гриппа у пациентов старше 12 лет, которые находятся в группах повышенного риска инфицирования вирусом.
Способ применения осельтамивира и дозы
Осельтамивир принимается внутрь. Прием препарата необходимо начать не позже 2 суток от момента появления симптомов гриппа; пациентам старше 12 лет - в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; повышение дозы более 150 мг в сутки не усиливает эффект препарата. Детям от 1 года до 12 лет препарат назначают в зависимости от массы тела. Профилактика: пациентам старше 12 лет - 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (при эпидемии гриппа). У больных с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин необходимо корректировать дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин данных об использовании препарата нет.
В случаях, когда при применении препарата у пациентов имеется проблема с проглатыванием капсул, а порошок, чтобы приготовить суспензию для приема внутрь, отсутствует, а также если имеются признаки старения капсул, то необходимо вскрыть капсулу препарата и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально одна чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (мед, шоколадный сироп (без содержания сахара или с нормальным содержанием сахара), столовый сахар или светло-коричневый сахар, который предварительно растворили в воде, сгущенное молоко с сахаром, сладкий десерт, йогурт или яблочное пюре) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь следует тщательно перемешать и дать больному целиком. Необходимо проглотить смесь сразу же после приготовления.
Эффективность осельтамивира у больных, которые начали терапию через 40 часов после появления симптомов, не установлена.
Нет информации об эффективности препарата при заболеваниях, которые вызваны другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В.
Эффективность и безопасность повторных курсов профилактики или терапии не установлена.
Не установлена эффективность при терапии больных с хроническими заболеваниями органов дыхания или/и сердца. Нет доступной информации относительно терапии гриппа у больных с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, которые требуют госпитализации.
Эффективность при профилактике и терапии у иммунокомпрометированных пациентов не установлена.
Необходимо знать, что тяжелая бактериальная инфекция может сопровождать грипп или являться его осложнением, а также начинаться с гриппоподобных симптомов. Препарат не показан для предотвращения данных осложнений.
При гриппе могут появляться разные поведенческие и неврологические симптомы, которые могут включать галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к летальному исходу. Эти осложнения могут развиваться при установлении энцефалопатии или энцефалита, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний. Следует внимательно наблюдать за больными с гриппом для выявления нейропсихиатрических симптомов.
При использовании препарата были отмечены случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, которые включали синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему. При развитии данных реакций необходимо отменить осельтамивир и провести соответствующую терапию.
Осельтамивир не показан для лечения и профилактики гриппа у детей младше 1 года, так как имеется неясность в отношении времени формирования гематоэнцефалического барьере у человека, и неизвестно клиническое значение данных, которые получены у животных, для младенцев.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, терминальная стадия почечной недостаточности, выраженные нарушения функционального состояния печени (фармакокинетика и безопасность использования у данной категории пациентов не оценивались), возраст до 1 года (безопасность и эффективность использования не определены).
Ограничения к применению
Почечная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование осельтамивира при беременности и в период грудного вскармливания возможно, если ожидаемый эффект лечения выше возможного риска для плода и ребенка. Эффекты осельтамивира на эмбриональное и фетальное развитие у животных были оценены при введении препарата кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг в сутки и крысам в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг в сутки. При этих дозах относительные экспозиции у животных были выше экспозиции у человека в 4, 8 и 50 раз у кроликов и в 2, 13 и 100 раз у крыс соответственно. В исследовании у крыс токсичность для материнского организма не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг в сутки и была минимальной при дозе 1500 мг/кг в сутки. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма отсутствовала при дозе 50 мг/кг в сутки, была незначительной при дозе 150 мг/кг в сутки, была выраженной при дозе 500 мг/кг в сутки. У кроликов и крыс было отмечено дозозависимое увеличение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, которое подверглось действию препарата. Строго контролируемые и адекватные исследования безопасности использования осельтамивира у беременных женщин не проводили. Но результаты наблюдательных и постмаркетинговых исследований показали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для беременных женщин. Результаты анализа фармакокинетики показали более низкую экспозицию препарата (примерно на 30% на протяжении всей беременности) у беременных женщин при сравнении с не беременными. Но все же, значения расчетной экспозиции остаются выше терапевтических значений и ингибирующих концентраций для большинства штаммов вируса гриппа. У беременных женщин не рекомендуется изменение режима дозирования при проведении профилактики или лечения. При назначении препарата беременным женщинам необходимо учитывать данные по безопасности, течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат выделяется с молоком лактирующих крыс. Данные по использованию осельтамивира кормящими женщинами и выделению осельтамивира с грудным молоком у человека ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах выделяются с грудным молоком, создавая в крови грудного ребенка субтерапевтические концентрации. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Побочные действия осельтамивира
Пищеварительная система:
тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, псевдомембранозный колит, гепатит, желудочно-кишечное кровотечение, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, геморрагический колит.
Дыхательная система:
бронхит, кашель, пневмония, перитонзиллярный абсцесс, астма (включая ухудшение),
Нервная система и органы чувств:
головокружение, головная боль, инсомния, вертиго, судороги, делирий, спутанность сознания, кошмары, изменение уровня сознания, аномальное поведение, галлюцинации, бред, тревога, ажитация, расстройства слуха, конъюнктивит, средний отит, заболевания барабанной перепонки.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение):
нестабильная стенокардия, анемия, носовое кровотечение, лимфаденопатия, аритмия.
Кожные реакции:
дерматит, экзема, сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие:
слабость, перелом плечевой кости, лихорадка, дерматит, ухудшение течения диабета, отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.
Взаимодействие осельтамивира с другими веществами
Проведенные фармакокинетические и фармакологические исследования осельтамивира, позволяют считать, что маловероятно развитие клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Под действием эстераз, главным образом которые расположены в печени, осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит. Но в литературе подробно не освещаются лекарственные взаимодействия, которые обусловлены конкуренцией с эстеразами, при участии которых осельтамивир превращается в активное вещество.
Так как осельтамивира карбоксилат в низкой степени связывается с плазменными белками, то можно предположить, что взаимодействия, которые обусловлены вытеснением препарата из связи с белками, маловероятны.
Циметидин, который является конкурентом за почечную тубулярную секрецию катионных препаратов и оснований и неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, не влияет на сывороточные концентрации осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.
Оснований для взаимодействия осельтамивира с пероральными контрацептивами нет.
В исследованиях in vitro показано, что осельтамивир и его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для глюкуронилтрансфераз и для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450.
Совместное использование осельтамивира с пробенецидом ведет к увеличению системной экспозиции активного метаболита приблизительно в 2 раза (из-за снижения активной анионной тубулярной секреции в почках), но при этом коррекции дозы не требуется.
Совместное использование осельтамивира с амоксициллином не действует на сывороточные концентрации осельтамивира и его активного метаболита, показывая слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Маловероятны клинически значимые лекарственные взаимодействия, которые связаны с конкуренцией за канальцевую секрецию, учитывая резерв безопасности для многих подобных лекарственных средства, пути выведения активного метаболита осельтамивира (анионная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация) и выводящую способность каждого из путей.
Фармакокинетического взаимодействия не обнаружено при совместном применении осельтамивира с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, антацидами (кальция карбонат, алюминия и магния гидроксид), варфарином, римантадином, амантадином.
Использовать осельтамивир вместе с препаратами, которые имеют узкую широту терапевтического действия (например, метотрексат, хлорпропамид, бутадион), следует с осторожностью.
При применении осельтамивира с часто используемыми лекарственными средствами, такими как тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), антибиотики (цефалоспорины, пенициллин, эритромицин, азитромицин, доксициклин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), ксантины (теофиллин), опиаты (кодеин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), глюкокортикостероиды, ненаркотические анальгетики (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, парацетамол), ингаляционные бронхолитики, изменений частоты или характера нежелательных реакций не наблюдалось.
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту, рвоту. При передозировке необходимо проведение симптоматического лечения; специфический антидот отсутствует.
Действующее вещество
Осельтамивир (oseltamivir)
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, корпус серого цвета, непрозрачный, крышечка светло-желтого цвета, непрозрачная; с надписью "ROCHE" (на корпусе) и "75 mg" (на крышечке) светло-синего цвета; содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарилфумарат.
Состав оболочки капсулы:
корпус - желатин, краситель железа оксид черный (E172), титана диоксид (E171); крышечка - желатин, краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171).
Состав чернил для нанесения надписи на капсуле:
этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид (E171), лак алюминиевый на основе , этанол денатурированный (спирт метилированный).
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки "старения" капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность или безопасность препарата.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IС 50), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IС 50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.
Клиническая эффективность
В проведенных исследованиях не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".
Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю, по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю, значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ 1) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).
Профилактика гриппа у взрослых и подростков
Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю гриппом заболели около 1% пациентов.Тамифлю также значительно уменьшал частоту выделения вируса из дыхательных путей и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей в возрасте от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.
Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом
У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.
Резистентность
Клинические исследования
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.
При приеме Тамифлю с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.
В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований
У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут, соответственно.
Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.
Фармакокинетика
Всасывание
Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в определяются в пределах 30 мин и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства, время достижения C max составляет 2-3 ч. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
V d активного метаболита - 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.
Метаболизм
Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T 1/2 активного метаболита 6-10 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.
Пациенты с поражением печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. T 1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Режим дозирования", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Показания
— лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
— профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);
— профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
— терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
— тяжелая почечная недостаточность;
— детский возраст до 1 года,
С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период грудного вскармливания.
Дозировка
Принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.
Взрослые, подростки или дети, которые не могут проглотить капсулу, также могут получать лечение Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.
В случаях, когда Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует, или при наличии признаков "старения" капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе "Приготовление суспензии ex tempore".
Стандартный режим дозирования
Лечение
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.
Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше - по 75 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.
Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте 8 лет и старше , которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза/сут.
Детям в возрасте от 1 года до 8 лет рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг (для детей старше 2 лет). Для определения рекомендованного режима дозирования смотрите инструкции по медицинскому применению Тамифлю: порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсул 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. подразделе "Приготовление суспензии ex tempore").
Профилактика
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут после контакта с больными.
Взрослым и подросткам в возрасте >12 лет - по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.
Дети с массой тела > 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет , которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз/сут.
Детям в возрасте 1 года и старше рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Для определения рекомендованного режима дозирования следует смотреть инструкции по медицинскому применению Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. "Приготовление суспензии ex tempore".).
Дозирование в особых случаях
Пациенты с поражением почек
Лечение
Пациентам с КК более 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе , Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин) , не находящихся на диализе не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Профилактика
Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин) , не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Пациенты с поражением печени
Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.
Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)
Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте старше 1 года - в течение 12 недель, коррекция дозы не требуется.
Дети
детям в возрасте до 1 года.
Приготовление суспензии Тамифлю ex tempore
В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспензии для приема внутрь" отсутствует или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Смесь следует проглотить сразу же после приготовления.
Если пациентам требуется доза 75 мг , то необходимо следовать следующим инструкциям:
2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Если пациентам требуются дозы 30-60 мг , то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:
1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.
3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице.
Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.
4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.
Следует повторять данную процедуру перед каждым приемом препарата.
Побочные действия
В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз/сут до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больние группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз/сут до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.
Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппа (различие с плацебо ≥1%)
| Системно-органный класс/Нежелательная реакция | Лечение | Профилактика | Категория частоты а | ||
| Осельтамивир (75 мг 2 раза/сут) n=2647 | Плацебо n=1977 | Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) n=1945 | Плацебо n=1588 | ||
| Нарушения со стороны ЖКТ | |||||
| Тошнота | 10% | 6% | 8% | 4% | очень часто |
| Рвота | 8% | 3% | 2% | 1% | часто |
| Головная боль | 2% | 1% | 17% | 16% | очень часто |
| Общие расстройства | |||||
| Боль | <1% | <1% | 4% | 3% | часто |
a использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).
Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в исследованиях по лечению (n=2647) и профилактике (n=1945) гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.
Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):
лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);
профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).
Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):
лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);
профилактика - назофарингит (4% против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).
Общие расстройства (Тамифлю против плацебо):
лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);
профилактика - усталость (7% против 7%), гипертермия (2% против 2%), гриппоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против 1%).
Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо):
лечение - бессонница (1% против 1%);
профилактика - бессонница (1% против 1%).
(Тамифлю против плацебо):
лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%);
профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1% против 1%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):
профилактика - боль в спине (2% против 3%), артралгия (1% против 2%), миалгия (1% против 1%).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо):
профилактика - дисменорея (3% против 3%).
Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста
Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).
Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом
В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, принимавших Тамифлю (n=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой
В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НР при применении осельтамивира (n=858), отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622), была рвота.
У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз/сут, в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился в этих исследованиях, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.
Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.
Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):
лечение - диарея (9% против 9%), тошнота (4% против 4%), боли в животе (включая боль в верхней части живота, 3% против 3%).
Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):
лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1% против 2%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):
лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);
профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (11% против 20%).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо):
лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):
лечение - боль в ухе (1% против 1%).
Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):
лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1% против <1%).
Дополнительные нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо):
лечение - лимфоаденопатия (<1% против 1%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):
лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности - дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю, фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.
Нарушения со стороны нервно-психической сферы: гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний. У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: аритмия.
Передозировка
В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.
Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и его активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Маловероятно клинически значимое межлекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его метаболитов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.
Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.
При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.
Особые указания
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.
Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.
Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.
Профилактический прием препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим показаниям.
Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года .
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды деятельности маловероятно.
Беременность и лактация
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов.
Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC 95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется.
Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбриофетальное или постнатальное развитие.
При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Применение в детском возрасте
Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.
При нарушениях функции почек
Для лечения пациентам с поражением почек с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), не находящихся на диализе не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Для профилактики пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлюследует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 7 лет.