Медиаторы аллергических реакций

Имеется два основных класса химических медиаторов, ответственных за реакции гиперчувствительности немедленного типа. Предсуществующие, или первичные, медиаторы являются молекулами, которые уже накоплены в гранулах тучных клеток и базо- филах и начинают секретироваться в эстраиеллюлярную среду сразу после контакта клетки с антигеном. Эти медиаторы представлены

четырьмя основными вилами молекул: 1) вазоактивными аминами - гистамином, серотонином, 2) хемотаксическими факторами для гранулоцитов, 3) энзимами, 4) протеогликанами - гепарином (в тучных клетках) и хондроитинсульфатом (в базофилах). Вторичные медиаторы являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта тучных клеток, баэофилов или других клеток воспаления с антигеном. В основном вторичные медиаторы представлены производными липидов и включают лейкотриены и фактор, активирующий тромбоциты.
Мишенями одного из главных медиаторов аллергических поражений - гистамина - являются гладкая мускулатура, кровеносные сосуды, некоторые экзокринные железы, лейкоциты. События, приводящие к развитию различных форм аллергических реакций, развиваются в несколько этапов (рис. 16.1). Подверженный аллергии организм уже имеет сенсибилизированные специфическими IgE-антителами тучные клетки. Предварительная сенсибилизация прошла при первичном контакте с аллергеном и не имела последствий в виде развития реакционного состояния. Тот же самый аллерген при повторном проникновении в организм взаимодействует с предсуществующими IgE. Перекрестное сцеп-

Рис. 16.1. Участие пкталшна в яллерппсскнх реакциях.
В результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE- антителами, предсуществующими на тучных клетках, начинается активный выброс гистамина из гранул. Гистамин, взаимодействуя с рецепторами на клетках гладкой мускулатуры и/или на клетках сосудистого эндотелия, реализует свое патогенетическое действие

ление аллергена с IgE обеспечивает поступление Саа+ внутрь клетки, в результате чего клетка активируется и из внутриклеточных гранул высвобождается гистамин. Медиатор взаимодействует с соответствующими рецепторами Н1 и Н2, представленными на клетках-мишенях. Основным проявлением патогенетического действия гистамина является резкое сокращение гладкой мускулатуры. Подобное сокращение ответственно, в частности, за бронхоспазм при астме или анафилактическом шоке. Влияние гистамина на сосудистую систему проявляется главным образом в поражении эпителиальных клеток. Они сужаются под действием гистамина, обнажая сосудистую стенку, что способствует повышенной проницаемости крупных молекул во внесосудистую область.
Патогенетическое действие на организм, сходное с гистамином, оказывает другой медиатор - серотонин. У человека активность этого соединения наблюдается только в отношении тромбоцитов и клеток тонкого кишечника.
Хемотаксические факторы, вьщеляемые из гранул тучных клеток, обеспечивают приток гранулоцитов и нейтрофилов в очаг развития реакции.

Медиаторы аллергии

Медиаторы аллергии высвобождаются или синтезируются при образовании комплексов аллерген-сенсибилизированный Т-лимфоцит или аллерген-антитело. Данные вещества играют важнейшую роль в возникновении гиперчувствительности к тому или иному раздражителю.

Медиаторы аллергических реакций оказывают вазоактивное, контрактильное, хемотаксическое действие, способны повреждать ткани организма и активизировать репарационные процессы. Действия данных веществ зависят от типа аллергии, механизмов ее возникновения, вида раздражающего агента.

Классификация аллергий

В зависимости от выраженности и скорости появления симптомов после повторного воздействия раздражающего агента реакции гиперчувствительности подразделяются на 2 группы:

• реакции немедленного типа;
• реакции замедленного типа.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа возникают практически сразу после повторного воздействия раздражающего вещества. Антитела, образовавшиеся при первом контакте в аллергеном, свободно циркулируют в жидких средах. В случае следующего проникновения раздражителя быстро образуется комплекс антиген-антитело, что вызывает стремительное возникновение симптомов аллергии.

Развитие замедленной аллергической реакции происходит через 1-2 суток после взаимодействия с раздражающим агентом.

Данная реакция не связана с выработкой антител – в ее развитии участвуют сенсибилизированные лимфоциты. Медленное развитие ответной реакции на воздействие раздражителя связано с тем, что для скопления лимфоцитов в области воспаления требуется больше времени, по сравнению с немедленной реакцией гиперчувствительности, которая характеризуется образованием комплекса антиген-антитело.

Медиаторы гиперчувствительности немедленного типа

При развитии немедленной реакции гиперчувствительности роль клеток-мишеней выполняют лаброциты, или тучные клетки и базофильные лейкоциты, обладающие F-рецепторами к иммуноглобулину Е и иммуноглобулину G. После соединения антигена с антителами возникает дегрануляция и высвобождаются медиаторы.

Медиаторы аллергических реакций немедленного типа следующие:

• гистамин относится к главным медиаторам аллергии. Он подавляет цитотоксическое воздействие Т-клеток, их размножение, дифференцировку В-клеток и выработку антител плазмоцитами, активизирует деятельность Т-супрессоров, обладает хемотаксическим и хемокинетическим эффектом в отношении эозинофилов и нейтрофилов, снижает процесс выделения лизосомных ферментов нейтрофилами.
• серотонин увеличивает спазм сосудов важнейших органов, таких как сердце, легкие, почки, мозг. Под его воздействием происходит сокращение гладкой мускулатуры. Серотонин не оказывает противовоспалительное действие, характерное для гистамина. Этот медиатор активизирует Т-супрессоры вилочковой железы и селезенки, а также миграцию Т-клеток селезенки в костный мозг и лимфатические узлы. Помимо иммуносупрессирующего действия, серотонин также способен стимулировать иммунитет. Под влиянием медиатора повышается чувствительность мононуклеаров к разнообразным хемотаксическим факторам.
• брадикинин является элементом кининовой системы. Данный медиатор способствует расширению и повышению проницаемости сосудов, провоцирует продолжительный бронхоспазм, раздражающе воздействует на болевые рецепторы, активизирует выработку слизи в пищеварительном тракте и дыхательных путях. Брадикинин быстро вырабатывается при повреждении тканей организма, вследствие чего возникают многие эффекты, характерные для воспалительного процесса - вазодилатация, экстравазация плазмы, повышение проницаемости сосудов, миграция клеток, болезненные ощущения и гипералгезия.
• гепарин является медиатором из группы протеогликанов. Гепарин оказывает антикоагуляционное действие, участвует в пролиферации клеток, способствует миграции клеток эндотелия, снижает действие комплемента, стимулирует фаго- и пиноцитоз.
• фрагменты комплемента - медиаторы воспаления. Под их воздействием сокращаются гладкие мышцы, из тучных клеток высвобождается гистамин, то есть развивается реакция анафилаксии.
• простагландины - в человеческом организме вырабатываются простагландины E, F, D. Простагландины F способствуют возникновению тяжелого приступа бронхоспазма. Простагландины Е, наоборот, оказывают бронходилатирующий эффект. Экзогенные простагландины способны активизировать или снижать процесс воспаления, под их воздействием расширяются сосуды, увеличивается их проницаемость, повышается температура тела и развивается эритема.

Медиаторы гиперчувствительности замедленного типа

Лимфокины, синтезируемые Т-лимфоцитами - это медиаторы аллергических реакций замедленного типа. Под их влиянием в месте воздействия раздражителя концентрируются элементы клеток, развивается инфильтрация и процесс воспаления.

Кожно-реактивный фактор повышает сосудистую проницаемость и ускоряет миграцию белых кровяных клеток.

Похожим эффектом обладает фактор проницаемости. Под влиянием фактора хемотаксиса в реакцию гиперчувствительности вовлекаются несенсибилизированные лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы. Под воздействием фактора, ингибирующего миграцию, в области воспаления задерживаются и скапливаются макрофаги. Под влиянием фактора переноса активность переносится на несенсибилизированные Т-клетки. Лимфоциты синтезируют интерферон, который обладает антивирусными свойствами, а также активизирует функцию естественных Т-киллеров. Воздействие медиаторов ограничивают противодействующие системы, обеспечивающие защиту клеток-мишеней.

Что же делать, если аллергия не проходит?

Вас мучает чихание, кашель, зуд, высыпания и покраснения кожи, а может проявления аллергии у Вас еще более серьезные. А изоляция аллергена неприятная или вовсе невозможна.

К тому же, аллергия приводит к таким заболеваниям как астма, крапивница, дерматит. И рекомендованные лекарства почему-то не эффективны в Вашем случае и никак не борются с причиной…

Комментарии, отзывы и обсуждения

Финогенова Ангелина: “Я за 2 недели полностью вылечила аллергию и завела пушистого кота без дорогих препаратов и процедур. Достаточно было просто. ” Подробнее>>

Для профилактики и лечения аллергических заболеваний наши читатели советуют использовать средство “Alergyx “. В отличие от других средств Alergyx показывает стойкий и стабильный результат. Уже на 5-й день применения снижаются симптомы аллергии, а через 1 курс она проходит совсем. Средство можно использовать как для профилактики, так и для снятия острых проявлений.

7.4 Медиаторы аллергической реакции

Реакция аллергена с аллергическими антителами, фиксированных на тучных клетках или базофилах, как уже сообщалось, приводит к активации этих «биохимических лабораторий» и выделению из них биологически активных веществ. Все основные последующие изменения в организме связаны с действием этих БАВ – медиаторов аллергии. Некоторые из них (например, гистамин, гепарин, серотонин, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы) содержатся в гранулах тучных клеток и выделяются практически мгновенно. Это так называемые«предсуществующие медиаторы». Другие (например, простагландины, лейкотриены) требуют для своего образования и выделения многие минуты и даже часы. Это так называемые«образующиеся медиаторы».

И. С. Гущин предлагает все медиаторы АР при ГБТ разделить на 3 группы: 1. Хемотаксические медиаторы (эозинофильный хемотаксический фактор аллергии (ЭХФА), нейтрофильный хемотаксический фактор (НХФ), лейкотриены (ЛТ), простогландин Д 2 (ПГД 2) и др.); 2. Медиаторы тканевого повреждения и репарации (многочисленные ферменты, гепарин); 3. Вазоактивные и контрактильные медиаторы (гистамин, ЛТ, фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ), ПГ).

На клеточном уровне АР связаны с нарушением кальциевого гемостаза. Взаимодействие аллергена с антителами приводит к раскрытию кальциевых каналов и к поступлению ионов кальция в клетки. Это активирует синтез в клетках цГМФ и подавляет синтез цАМФ. В тучных клетках ионы кальция 144 отенцируют сокращение актомиозиновых нитей и микронитей, что активирует механизмы передвижения и сближзения гранул с цитоплазматической мембраной и способствует дегрануляции ТК. В основе большинства проявлений аллергии (спазм гладких мышц, гиперсекреция слизи, освобождение БАВ) лежат кальцийзависимые процессы.

Важным следствием IgE-опосредованной активации ТК является образование активной формы фосфолипазы А 2 , которая, в свою очередь, вызывает отщепление от фосфолипидов клеточной мембраны арахидоновой кислоты. Свободная арахидоновая кислота при этом подвергается быстрому обмену по двум метаболическим путям: во-первых, под влиянием фермента циклооксигеназы из нее образуются простогландины (в частности ПГД 2 и ПГF 2 ), а во-вторых, под воздействием фермента липооксигеназы она превращается в предшественники семейства лейкотриенов. Это тем более важно, ибо поврежденные клетки не разрушают ЛТ и не вырабатывают ПГI 2 (простациклин) и другие релаксаторы.

«Запускать» тучные клетки могут и неспецифические стимулы – белок стафилококков, компоненты комплемента (С-3, С-5), вырабатываемые Т-лимфоцитами интерлейкины (в частности, ИЛ-3), вещество Р, цитокины моноцитов, ФАТ.

Важнейшим медиатором аллергии является гистамин. В организме этот биогенный амин содержится в основном в ТК и базофилах. Вне этих клеток определяются лишь следы гистамина. В ТК цГМФ усиливает, а цАМФ тормозит высвобождение гистамина. Фармакологическое действие гистамина опосредуется через 3 типа клеточных рецепторов. В АР принимают участие 2 типа этих рецепторв – Н 1 – и Н 2 -рецепторы. Через Н 1 -рецепторы гистамин вызывает сокращение гладких мышц бронхов и кишечника (рецепторы поперечнополосатых мышц к гистамину не чувствительны); повышает проницаемость сосудов, вызывает сокращение сосудов в легких, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизистых желез носа, вызывает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. Н 1 -рецепторы блокируются классическими противогистаминными препаратами. Стимуляция Н 2 -рецепторов усиливает образование слизи в воздухоносных путях и секрецию желудочных желез, повышает внутриклеточное содержание цАМФ, тормозит хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, угнетаетIgE-опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и ТК кожи. Со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются зуд и волдырно-гиперемическая реакция, в воздухоносных путях – отек слизистой оболочки и гиперсекреция слизи в носу, спазм гладких мышц и гиперпродукция слизи в бронхах, в желудочно-кишечном тракте – кишечные колики, гиперсекреция пепсина, соляной кислоты и слизи в желудке, в сердечно-сосудистой системе – падение АД и нарушение сердечного ритма.

К вазоактивным медиаторам аллергии относится серотонин. Он вызывает резкий спазм артериол, что может привести к нарушению кровообращения.

К сильным контрактильным медиаторам АР относится медленно действующее вещество аллергии (МДВ-А), которое подавляет собой смесь различных лейкотриенов. По бронхосократительной активности оно в 100 – 1000 раз превосходит гистамин. Как и гистамин, МДВ-А усиливает отделение слизи в воздухоносных путях. Это вещество является главной причиной бронхоспазма при бронхиальной астме. Из-за нарушения кальциевого гомеостаза под влиянием МДВ-А клетки гладких мышц теряют способность расслабляться. Это может привести к длительным (часами) астматическим состояниям.

Из простогландинов выраженной биологической активностью обладает ПГД 2 . в ничтожных количествах при внутрикожном введении волдырно-гиперемическую рекакцию. ПГД 2 обладает также сильным бронхосократительным действием, на несколько порядков превышающим таковое гистамина.

Одним из наиболее важных медиаторов АР является фактор агрегации (активации) тромбоцитов. Он образуется не только в ТК и базофилах, но и в эозинофилах, нейтрофилах и макрофагах. ФАТ вызывает активацию тромбоцитов (тут он самый активный агент), нейтрофилов и моноцитов; обладает хемотаксическими свойствами по отношению к нейтрофилам; вызывает волдырно-гиперемическую реакцию при внутрикожном введении; обусловливает спазм гладких мышц кишечника и бронхов; является сильным гипотензивным агентом, но может вызвать спазм коронарных и кожных сосудов, брадикардию и аритмию сердца. Часть эффектов ФАТ объясняется его опосредованным действием через активацию тромбоцитов и высвобождение из них промежуточных медиаторв.

Участие ТК в контроле иммунного ответа может осуществляться не только за счет действия вышеперечисленных известных медиаторов, но и за счет выделения интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и фактора некроза опухолей (ФНО), секретируемых ТК при их IgE-опосредованной стимуляции.

Ведущую роль в развитии поздней фазы АР играют медиаторы, секретируемые эозинофилами. Основу гранул эозинофилов составляют белковые соединения – так называемый «главный белок со свойствами основания» (ГБО), иначе его называют «большой основной протеин» (БОП); катионный белок эозинофилов (КБЭ) и др. Эозинофилы также способны синтезировать медиаторы мембранного происхождения (ЛТ, ФАТ). Ферменты эозинофилов обеспечивают инактивацию медиаторов ГБТ. В этом, наряду со способностью эозинофилов фагоцитировать иммунные комплексы, состоит защитная роль эозинофилов. Однако, ГБО эозинофилов в больших дозах может оказывать мощное повреждающее действие на эпителий слизистых оболочек, эндотелий сосудов, эндокард и другие ткани. Известно, например, что персистирующая эозинофилия при бронхиальной астме приводит к тяжелой деструкции слизистой оболочки бронхов. При этом концентрация ГБО в мокроте больных раз в десять превышает минимальную концентрацию, вызывающую разрушение мерцательного эпителия бронхов и нарушение микроциркуляции. Вот почему высокую эозинофилию следует рассматривать как свидетельство преобладания деструкции над защитными реакциями, свойственными эозинофилам.

В персистенции аллергического воспаления немаловажную роль играют макрофаги. Они выделяют цитокины (ИЛ-1, ФАТ, ЛТ, привлекающие эозинофилы и тучные клетки и провоцирующие выделение ими различных медиаторов.

Медиаторами аллергических реакций замедленного типа (ГЗТ) являются лимфокины, продуцируемые Т-лимфоцитами (ИЛ-2, трансформирующий фактор роста, фактор хемотаксиса, миграцию ингибирующий фактор, бласттрансформирующий фактор, лимфотоксин, интерферон и др.). В настоящее время их описано более двух десятков. Лимфоциты не обладат способностью к фагоцитозу. Их влияние на развитие АР целиком и полностью определяется секретируемыми ими биологически активными веществами.

медиаторы аллергической реакции

“медиаторы аллергической реакции” в книгах

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

МЕДИАТОРЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Из вышеизложенного понятно, какое значение в функциях нервной системы играют медиаторы. В ответ на приход нервного импульса к синапсу происходит выброс медиатора; молекулы медиатора соединяются (комплементарно – как «ключ к замку») с

В дни реакции

Способность восприятия информации тонкого мира. Медиумы и медиаторы

Способность восприятия информации тонкого мира. Медиумы и медиаторы Суть творчества «под Лучом» 10.08.48 Губарева справедливо утверждает о своем двойном способе писания. И то обстоятельство, что везде и всегда сохраняется ее индивидуальный слог, подтверждает, что она

Медиаторы. Эдгар Кейси

Медиаторы. Эдгар Кейси 28.11.50 Передайте, пожалуйста, Давиду, что присланная им мне книжка «There is a River» крайне интересна и заслуживает серьезного отношения ко всему там изложенному. Было бы полезно для него посетить этого человека и постараться принять участие во время

Сок лимонника при аллергической крапивнице

Сок лимонника при аллергической крапивнице При сильном зуде кожу протирают соком

Две реакции

Две реакции Когда всматриваешься в нынешний облик русской эмиграции, замечаешь чрезвычайно знаменательный процесс, в ней совершающийся: ее «центр» расползается, уходя в «крылья». Этот процесс многими еще не осознан во всей его остроте, но, по-видимому, скоро он

Клиническая характеристика высыпаний на коже аллергической природы

Клиническая характеристика высыпаний на коже аллергической природы Различные высыпания на коже имеют место не только при инфекционных заболеваниях, но также и при аллергических состояниях. Различные по клинической картине аллергические поражения кожи развиваются в

Лечение высыпаний на коже аллергической природы традиционными и нетрадиционными методами

Лечение высыпаний на коже аллергической природы традиционными и нетрадиционными методами Крапивница Крапивница часто имеет рецидивирующий характер.При подозрении на пищевое происхождение крапивницы нужно сделать очистительную клизму, принять слабительное (сульфат

Реакции Из всех психологических качеств, непосредственно влияющих на безопасность движения, наиболее важным является быстрота реакции водителя на изменение дорожной обстановки.Реакция - это ответное действие организма на какой-либо раздражитель.Вся деятельность

Медиаторы вегетативной нервной системы

Медиаторы вегетативной нервной системы Ацетилхолин является первым биологически активным веществом, которое было идентифицировано как нейромедиатор. Он высвобождается в окончаниях холинергических парасимпатических и симпатических волокон. Процесс освобождения

При появлении аллергической сыпи

При появлении аллергической сыпи 1. Если известен аллерген или есть предположение, что может вызывать аллергию, то по возможности исключите контакт с ним. Например, ребенок накануне съел шоколадку или поиграл с собакой или кошкой (с которыми раньше не общался), или в доме

Схема 7.1.5 Медиаторы в конфликте

Схема 7.1.5 Медиаторы в конфликте Официальные: ? государственные правовые институты; ? правительственные и др. государственные комиссии; ? руководители предприятия, учреждения; ? общественные организации; ? профессиональные

Медиаторы замедленной аллергии

Лимфотоксин. У человека имеет молекулярную массу 80 000. Вероятно, этот полипептид обладает цитотоксическим действием, вызывая разрушение клеток-мишеней, содержащих антиген и торможение регенерации этих клеток.

Фактор кожной реактивности. Усиливает проницаемость сосудов, расширение их, что проявляется покраснением и уплотнением участка гиперчувствительности замедленного типа. Фактор кожной реактивности является альбумином, вероятно, в комплексе с жирными кислотами.

Все эти медиаторы обладают цитотоксическим действием, вызывают альтерацию клеток, а также стимулируют миграцию из крови лимфоцитов, макрофагов. Вот почему гиперчувствительность замедленного типа характеризуется мононуклеарной инфильтрацией.

Патофизиологическая стадия аллергии

Патофизиологическая стадия аллергических реакций представляет собой комплекс функциональных, биохимических и структурных изменений на клеточном, тканевом, органном и организмен- ном уровнях, возникающих на основе иммунологических сдвигов и выделения медиаторов аллергии при взаимодействии аллергенов с материальным субстратом сенсибилизации.

В данной стадии, для любых аллергических процессов немедленного типа, особенно анафилактического шока, наиболее характерны нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, эндокринной, нервной систем, системы кровообращения, обмена веществ. Системные сдвиги являются следствием выделения медиаторов, вызывающих расстройства микроциркуляции (повышение проницаемости, расширение капилляров, нарушение реологических свойств крови), спазм гладкой мускулатуры бронхов и других гладкомышечных органов (кишечника, матки и др.), повышение секреции глюкокортикоидов и катехоламинов, изменения процессов возбуждения и торможения на различных уровнях нервной системы, приводящие к расстройствам центральной регуляции жизненно важных функций.

Местные проявления при аллергических реакциях характеризуются альтерацией клеток, развитием отека, воспалительными явлениями, цитотоксическим и цитолитическим эффектом.

В зависимости от преобладания общих или локальных проявлений аллергические реакции подразделяют на системные и местные. К системным реакциям немедленного типа относят анафилактический шок, сывороточную болезнь, крапивницу; к местным – феномен Ар- тюса – Сахарова, феномен Овери, полинозы, бронхоспазм.

Для стадии патофизиологических изменений при аллергии замедленного типа характерно развитие воспалительной реакции в пораженных органах с наличием мононуклеарной инфильтрации, состоящей из лимфоцитов, моноцитов, макрофагов. Инфильтрирующие клетки имеют в основном гематогенное происхождение. Альтерация и лизис клеток и тканей в очаге воспаления во многом определяются эффектами медиаторов клеточного иммунитета, в частности, цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов.

К числу местных аллергических реакций замедленного типа относят туберкулиновые, контактный дерматит, большинство органоспецифических аутоиммунных процессов, отторжение трансплантата; к системным заболеваниям принадлежат коллагенозы.

Иммунологическая толерантность означает распознавание антигенов собственного организма (аутоантигенов) и, как следствие этого, отсутствие реакции иммунитета.

При отмене толерантности, вызываемых действием на организм разнообразных повреждающих факторов, возникают аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых играют важную роль гуморальный или клеточный иммунитет (антитела или Т-лимфоциты). Полагают, что иммунная система может сформировать иммунный ответ против любого аутоантигена.

Выделяют две основные группы аутоиммунных процессов: органоспецифические (миастения, тиреоидит Хашимото, тиреотоксикоз с диффузным зобом) и системные (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.)

Среди множества представлений патогенеза аутоаллергии можно выделить две основные группы гипотез, в основе которых лежат различные механизмы:

1 – нормальная иммунная система закономерно реагирует на измененные (модифицированные) под влиянием различных воздействий (химических, физических, инфекционных и др.) антигены собственных тканей (вторичные эндоаллергены);

2 – дефектная иммунная система реагирует против нормальных тканевых антигенов.

В случае реализации аутоаллергии в соответствии с первым механизмом причинно-следственная цепь выглядит следующим образом: возникновение модифицированного тканевого антигена ^ нормальный иммунологический ответ в виде выработки антител или сенсибилизированных лимфоцитов ^ их деструктивное действие на клетки и ткани. В последние годы это представление вызвало ряд возражений и критических замечаний (Р.В. Петров). Прежде всего, в соответствии с точкой зрения Р.В. Петрова (см. выше), модифицированные тканевые антигены следует относить не к эндоаллергенам, а к особой разновидности экзоаллергенов, следовательно, развивающийся на этой основе процесс не является аутоиммунным (аутоаллергическим). Более того, взаимодействие антител и сенсибилизированных лимфоцитов с модифицированным антигеном можно рассматривать как защитную реакцию, так как оно должно повлечь за собой разрушение такого антигена, его удаление из организма и быстрое самоизлечение, что не характерно для аутоиммунных заболеваний, которые носят самоподдерживающий хронический характер.

В основе аутоиммунных процессов может лежать отсутствие иммунологической толерантности к ряду антигенов «забарьерных органов». Поэтому при поражении гистогематических барьеров и нарушении физиологической изоляции антигены этих органов могут поступать в кровеносное русло, вызывая активацию В- и Т-системы иммунитета, образование антител или сенсибилизированных лимфоцитов, которые и повреждают нормальные органы и ткани. Доказательством жизненности такого представления является моделирование аутоиммунных поражений почек, мозга, семенников при введении в организм клеток и экстрактов органов (почек, мозга, сердца) вместе с наполнителем Фреунда.

В некоторых случаях развитие аутоиммунных процессов объясняют наличием перекрестно реагирующих антигенов (например, у стрептококка и сердечной мышцы). Стрептококк включает в иммуно- поэз В-клетки, продуцирующие антитела, которые взаимодействуют со стрептококком и одновременно со сходными детерминантами тканевых антигенов.

Ряд гипотез рассматривает аутоиммунные реакции как иммунодефицитные состояния. Так, X. Фьюдедберг считает, что при наличии в организме генов слабого и сильного иммунологического ответа некоторые инфекционные возбудители могут длительно находиться в тканях, приводя к их деструкции, а антигены поврежденных клеток, поступая в кровь, могут вызвать сильную иммунологическую реакцию, что в конечном итоге будет вести к аутоиммунному поражению нормальных тканей.

По мнению Р.В. Петрова, эта гипотеза ставит под сомнение использование в ряде случаев иммунодепрессантов, в том числе гормональных, и обращает внимание на целесообразность разработки стимуляции генов слабого иммунологического ответа. Кроме того, эта гипотеза связывает развитие аутоиммунных процессов с хроническими инфекциями, например, стрептококковой.

Некоторые исследователи объясняют развитие аутоиммунных реакций также иммунодефицитом – недостаточностью супрессорной функции Т-лимфоцитов, что ведет в конечном итоге к активации аутоагрессивного клона клеток, способного вызвать аутоиммунную реакцию с нормальными антигенами тканей. Дефицит супрессоров может быть объяснен врожденным недоразвитием тимуса или действием инфекции, особенно вирусной. В последние годы обнаружено (X. Кантор), что перед развитием острого рассеянного склероза и ревматоидного артрита из крови и тканей исчезают Т-лимфоциты супрессоры.

Клинические наблюдения показывают, что при таких классических аутоиммунных процессах, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, имеет место дефицит Т- супрессоров. Наконец, в основе аутоиммунных процессов лежат нарушения нормальных процессов распознавания. Лимфоциты имеют рецепторы, которые обеспечивают распознавание «своих» антигенов. Блокада этих рецепторов с помощью анти-рецепторных антител ведет к отмене толерантности к собственным компонентам тела и появлению агрессивного клона иммунокомпетентных клеток, например, инсулинорезистентная форма сахарного диабета объясняется накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, в норме взаимодействующих с инсулином.

Общие принципы диагностики сенсибилизации

Диагностика наличия повышенной чувствительности необходима для предупреждения развития аллергических реакций. С этой целью проводится ряд проб с введением предполагаемого аллергена (внутрикожно, конъюнктивально, интраназально, в дыхательные пути). Однако отмечены случаи шоковых реакций в ответ на скарификацию или даже внутрикожную пробу. Кроме того, подобные пробы не всегда позволяют выяснить повышенную чувствительность, ибо даже отрицательные внутрикожные пробы перед применением, например, антибиотиков и других лекарственных веществ не исключают возможности развития анафилактического шока и гибели больного (В.А. Фрадкин).

Учитывая небезопасность диагностических проб, разработан ряд экспресс-методов диагностики сенсибилизации. Это – показатель повреждения нейтрофилов по Фрадкину, реакция агломерации лейкоцитов и непрямой дегрануляции базофилов по Шелли, реакции бласт-трансформации лейкоцитов, дегрануляции тучных клеток и др. Однако совершенно справедливо замечание В.А. Фрадкина, что вышеназванные методы диагностики сенсибилизации требуют достаточно много времени для получения результатов, в то время как назначение и введение лекарственных средств, по отношению к которым возможна гиперчувствительность, требуется проводить экстренно. Поэтому в настоящее время проводятся изыскания более простых и надежных методов диагностики сенсибилизации, позволяющих применять их в любом медицинском учреждении.

8.1. АЛЛЕРГИЯ

Аллергия (от греч. alios - иной, ergon - действую) - это типовой иммунопатологический процесс, развивающийся при контакте с антигеном (гаптеном) и сопровождающийся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами.

Понятие «аллергия» было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педиатром Клеменсом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. Говоря об аллергическом состоянии организма, его часто отождествляют с терминами «гиперчувствительность», «повышенная чувствительность», подразумевая способность организма болезненно реагировать на безвредные для большинства индивидов вещества (пыльца трав и деревьев, цитрусовые и др.). В 1923 г. А. Кока и Р. Кук ввели термин «атопия» (от греч. atopos - необычный). В современном понимании аллергия включает в себя практически все иммунологически опосредованные реакции повышенной чувствительности (реакции I, II, III, IV типов), в то время как к атопии относят клинические формы аллергических реакций только реагинового типа, которые возникают у людей, имеющих семейную предрасположенность к данной патологии. Таким образом, когда используют термин «атопия», то имеют в виду семейную склонность к сенсибилизации естественными (чаще ингаляционными) аллергенами.

Основу аллергии составляет сенсибилизация (или иммунизация) - процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену. Иными словами, сенсибилиза-

ция - это процесс выработки аллергенспецифических антител или лимфоцитов. Различают сенсибилизацию пассивную и активную 1 .

Однако сама по себе сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает - лишь повторный контакт с тем же аллергеном может привести к повреждающему эффекту.

Таким образом, аллергия - это качественно измененная (патологическая) форма иммунологической реактивности организма. При этом аллергия и иммунитет имеют общие свойства:

1. Аллергия, как и иммунитет, является формой видовой реактивности, которая способствует сохранению вида, хотя для отдельного индивида она имеет не только положительное, но и отрицательное значение, поскольку может вызвать развитие заболевания или (в ряде случаев) гибель.

2. Аллергия, так же как иммунитет, носит защитный характер. Суть этой защиты - локализация, инактивация и элиминация антигена (аллергена).

3. В основе аллергии лежат иммунные механизмы развития - реакция «антиген-антитело» (АГ+АТ) или «антигенсенсибилизированный лимфоцит» («АГ+ сенсибилизированный лимфоцит»).

Аллергические заболевания занимают важное место среди болезней, характеризующих картину современной патологии. В большинстве стран мира отмечается неуклонный рост числа аллергических заболеваний, значительно превышающий в ряде случаев заболеваемость злокачественными опухолями и сердечнососудистыми заболеваниями. Аллергия в наши дни становится, по существу, национальным бедствием для многих стран мира.

Высокий уровень заболеваемости аллергией - обратная сторона прогресса, своего рода «плата за цивилизацию». Загрязнение биосферы токсичными, раздражающими и сенсибилизирующими веществами, стресс, выраженная химизация условий труда и быта, злоупотребление фармакологическими средствами способствуют постоянному напряжению гомеостатических механизмов с вовлечением резервных возможностей организма, создают почву для

1 Пассивная сенсибилизация развивается у неиммунизированного реципиента при введении готовых антител (сыворотки) или лимфоидных клеток (при пересадке лимфоидной ткани) от активно сенсибилизированного донора. Активная сенсибилизация развивается при поступлении аллергена в организм в связи с образованием антител и иммунокомпетентных лимфоцитов при активации его собственной иммунной системы.

срыва адаптации, развития различных заболеваний, в том числе и аллергических.

К факторам внешней среды, вызывающим массовую аллергизацию населения в современных условиях, относятся:

1. Массовая вакцинация населения против многих инфекционных заболеваний (корь, дифтерия, коклюш и т.д.). Известно, что коклюшная вакцина повышает чувствительность тканей к гистамину, вызывает блокаду β-адренергических рецепторов в бронхиальной ткани, играет роль адъюванта для синтеза аллергических антител.

2. Расширение практики парентерального введения в лечебных целях сывороток, не проходящих инактивацию и обезвреживание в желудочно-кишечном тракте.

3. Широкая миграция населения в географические зоны, не свойственные для данной нации или расы (например, частота бронхиальной астмы у канадских эскимосов значительно ниже, чем у проживающего в тех же регионах белого населения).

4. Увеличивающееся с каждым годом распространение простых и сложных химических веществ, потенциальных аллергенов, окружающих человека (лекарства, препараты бытовой химии, пестициды и гербициды в сельском хозяйстве и др.).

5. Ухудшение экологической ситуации и загрязнение окружающей среды (воздуха, воды) химическими соединениями, изменяющими специфичность существующих аллергенов.

Считается, что в среднем аллергические заболевания охватывают около 10% населения земного шара.

8.1.1. Механизмы перехода защитной иммунной реакции в аллергическую (реакцию повреждения)

Не всегда ясно, каким образом наследственная предрасположенность к аллергии реализуется в болезнь. Существенными являются следующие механизмы:

1. Повышенная проницаемость кожных, слизистых и гистогематических барьеров, ведущая к проникновению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо поступают ограниченно. Эти нарушения могут быть как отражением генетической предрасположенности, так и следствием воспалительных процессов в кишечнике или дыхательных путях.

2. Особенности иммунного ответа, которые характеризуются дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением количества образующихся антител, дисбалансом разных классов иммуноглобулинов.

3. Изменение образования и соотношения различных медиаторов иммунного ответа, способствующее развитию воспаления (у больных аллергией повышен уровень секреции и высвобождения провоспалительных медиаторов по сравнению со здоровыми людьми, а продукция противовоспалительных медиаторов снижена).

4. Повышенная чувствительность периферических тканей к медиаторам аллергии.

5. Нарушение фагоцитоза.

8.1.2. Критерии аллергического состояния

Условно можно выделить 4 группы критериев: генетические, иммунологические, функциональные и специфические (аллергологические).

1. Генетические критерии. Давно известно, что предрасположенность к аллергическим заболеваниям (особенно атопическим) может передаваться по наследству. Так, при отеке Квинке у родителей данное заболевание у детей имеет место в 50% случаев. Показатель частоты случаев семейного аллергического ринита колеблется от 30 до 80%. Анализ родословных позволяет оценить степень риска аллергического заболевания. Так, у больных бронхиальной астмой выявляют наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям в 55,3% случаев. Этот риск значительно возрастает при наличии аллергических заболеваний у родственников больного по восходящей, нисходящей и боковой линиям, достигая 80%.

В последние годы все более широкий масштаб приобретает проблема изучения генетических маркеров - факторов риска возникновения аллергического заболевания. В частности, проводятся исследования по изучению антигенов системы гистосовместимости (система HLA-антигенов). Так, антигены HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 достоверно чаще встречаются у больных бронхиальной астмой, повышая вероятность ее возникновения.

2. Иммунологические критерии. Иммунный статус человека - это совокупность лабораторных показателей, характеризующих количественную и функциональную активность клеток иммунной системы.

В последнее время в иммунологической практике довольно широкое применение нашло определение маркерного состава лимфоцитов с использованием моноклональной технологии. Изучение поверхностных антигенов лимфоцитов обнаруживает снижение содержания в крови аллергических больных регуляторных CD4+ T-лимфоцитов (Т-хелперов - Th) и цитотоксических CD8+ Т-клеток.

Наряду с этим известно, что у большинства людей с аллергическими заболеваниями отмечается повышенная концентрация иммуноглобулина (Ig) E в сыворотке крови. В связи с этим определение концентрации в крови общего IgE позволяет своевременно выделить группу риска того или иного аллергического заболевания и может служить решающим критерием состояния аллергии. Уровень IgE выше 20 МЕ/мл у ребенка расценивается как признак возможного атопического заболевания во взрослом состоянии. Важным критерием оценки аллергопатологического состояния является соотношение специфического и общего уровня IgE. Этот показатель указывает на наличие сенсибилизации.

3. Функциональные критерии. К предрасполагающим факторам, способным под влиянием внешней среды привести к развитию аллергического заболевания, относят врожденные и приобретенные функциональные дефекты: снижение активности β-адренорецепторов при атопии, повышение чувствительности бронхов к биологически активным веществам (гистамину, ацетилхолину), способствующее развитию бронхиальной астмы. Так, исследование проб с ингаляцией ацетилхолина и других симпатомиметиков у лиц с признаками угрозы возникновения бронхиальной астмы выявляет измененную реактивность бронхов более чем у 50% и скрытый бронхоспазм - у 77% обследованных.

Другим не менее значимым признаком аллергопатологии является гистаминопектическая активность сыворотки - способность связывать свободный гистамин (гистаминопексия). В норме гистаминопектическая активность сыворотки составляет 10-24 мкг/мл. При аллергии этот показатель существенно снижен или полностью отсутствует.

4. Специфические (аллергологические) критерии. Учет приведенных критериев позволяет прогнозировать возможность развития состояния сенсибилизации у обследуемого, подтверждает аллергическую природу процесса, однако основным критерием, дающим информацию об этиологии аллергического заболевания в каждом

конкретном случае, служит реакция АГ+АТ, положенная в основу аллергологических тестов - тестов специфической диагностики аллергических заболеваний.

Для выявления аллергопатологии используется комплекс методов, включающий кожные и элиминационные пробы, аллергологические тесты in vitro (радиоаллергосорбентный тест, тест Шелли, реакция дегрануляции тучных клеток, исследования на изолированных органах и др.).

Кожные тесты являются идентификаторами не только клинически выраженной аллергии, но и субклинических (скрытых) ее форм, т.е. показателем латентной сенсибилизации.

8.1.3. Этиология аллергических реакций и заболеваний

Вещества, вызывающие аллергическую реакцию, получили название аллергены. Они могут быть антигенами с многочисленными антигенными детерминантами и биологически активными веществами, представляющими смесь антигенов (пыльца трав, частицы эпидермиса). Аллергены обладают чужеродностью и часто - макромолекулярностью, хотя низкомолекулярные неполные антигены (гаптены) также могут обладать аллергенными свойствами, становясь антигенами только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические вещества - йод, бром, хром, никель). При этом образуются так называемые комплексные (или конъюгированные) антигены, специфичность которых определяется специфичностью гаптена. По химической структуре аллергены являются белками, белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), могут быть полисахаридами или соединениями полисахаридов с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены).

По происхождению аллергены подразделяются на эндо- и экзоаллергены.

Эндоаллергены - это собственные белки организма. Эндоаллергены подразделяются на естественные (первичные) и приобретенные.

К естественным (или врожденным) эндоаллергенам относятся антигены тканей, в норме изолированных от воздействия иммунной системы: хрусталика, нервной ткани, коллоида щитовидной железы, мужских и женских половых желез. Они могут оказаться в контакте с иммунной системой при повреждении барьерных тканей. В этом случае они воспринимаются как чужеродные и вызывают аллергию. Приобретенные (вторичные) эндоаллергены образуются из собственных нормальных белков организма, приобретающих свойства чужеродности в результате повреждения их структуры различными факторами внешней среды инфекционной и неинфекционной (холодовые, ожоговые, лучевые и т.д.) природы:.

В зависимости от пути проникновения в организм различают экзоаллергены:

Респираторные (пыльца, пыль, аэрозоли и т.д.);

Алиментарные (пищевые аллергены);

Контактные (к ним относятся низкомолекулярные вещества, способные проникать в организм через кожу и слизистые оболочки. Это медикаментозные мази, косметические кремы, красители, смолы и др.);

Парентеральные (лекарственные препараты и яды насекомых - пчел, комаров и др.);

Трансплацентарные (некоторые антибиотики, белковые препараты и др.).

Наиболее частыми этиологическими факторами, приводящими к развитию аллергии, являются:

вещества, усиливающие иммунный ответ при введении с антигеном или гаптеном (например, при вакцинации), сенсибилизируя организм.

При этом инфекция, вызывая воспаление, приводит к повышению проницаемости слизистых оболочек и кожи, что, в свою очередь, способствует проникновению в организм других аллергенов и развитию полисенсибилизации.

2. Пыльца растений. Значительное место в общей аллергической заболеваемости занимают поллинозы (сезонный ринит, риноконъюнктивит) - аллергические заболевания, вызываемые пыльцой растений. В разных регионах России поллинозами страдает от 1 до 5% населения. На сенсибилизацию населения к пыльце в значительной мере влияют региональные особенности: распространенность тех или иных растений, степень агрессивности (аллергенности) пыльцы этих растений. Так, наибольшей аллергоопасностью в средней полосе России обладают береза, тимофеевка, мятлик, ежа сборная, овсяница луговая, полынь. В Краснодарском, Ставропольском краях основным растительным аллергеном является сорная трава - амброзия.

3. Домашняя пыль. От 4 до 15% населения страдает аллергией к домашней пыли. Состав домашней пыли весьма сложен: это и остатки органических веществ (шерсть, шелк, перхоть, перья, пыльца растений), и отходы пластмасс, синтетических тканей, различные виды грибов, бактерий и др. Однако главным аллергизирующим фактором домашней пыли являются микроскопические клещи семейства Dermatophagoides, которые и определяют ее аллергенную активность.

Важными факторами, влияющими на распространение клещей, являются температура воздуха и влажность. Поэтому более высокая сенсибилизация к клещам отмечается в регионах с влажным и теплым (среднегодовым) климатом.

4. Яды кровососущих насекомых. Сложной экологической обстановкой характеризуются такие регионы России, как Сибирь и Дальний Восток. Суровая длительная зима, вечная мерзлота, перепады температур (суточные и сезонные) - все это создает условия, способствующие размножению в колоссальных количествах кровососущих насекомых (москиты, мошки, комары и т.д.). Аллергия к ядам кровососущих насекомых вызывает тяжелые аллергические реакции в виде генерализованной экссудативной крапивницы, отека Квинке, лихорадки.

5. Химические вещества, металлы. Неуклонный рост химического производства, внедрение химии в быт увеличивают вероятность контакта с химическими веществами, обладающими сенсибилизирующими свойствами, и рост профессиональной аллергии, вызванной воздействием химических соединений. К наиболее распространенным химическим аллергенам относятся скипидар, эпоксидные смолы, красители, лаки и др. Воздействию металловаллергенов подвергаются значительные контингенты рабочих горнорудной и металлургической промышленности, жители крупных промышленных регионов. Воздействие таких металлов, как хром, никель, кобальт, марганец (электросварка, литейное, горнорудное производство), приводит к развитию аллергических дерматозов, к аллергическим заболеваниям органов дыхания. Одним из эффектов биологического действия бериллия, платины, палладия является сенсибилизация организма.

6. Лекарственные препараты. Особое значение в последние годы приобретает проблема лекарственной аллергии. Связано это с увеличением производства и внедрением в медицинскую практику высокоактивных, длительно действующих (адъювантных) лекарственных препаратов.

Возможность возникновения аллергического заболевания у конкретного индивидуума определяется характером, свойствами и количеством (при первом и повторном контактах) антигена, путем его поступления в организм, а также особенностями реактивности организма. Аллерген служит лишь провокатором, запускающей причиной аллергии, развитие (или отсутствие развития) которой определяется состоянием иммунной системы и индивидуальной реакцией организма на конкретный антиген. Так, у многих людей, получивших пенициллин, обнаруживаются антитела различных классов иммуноглобулинов к этому антибиотику, однако аллергические реакции на него развиваются только в ряде случаев.

8.1.4. Классификация аллергических реакций

С первых шагов изучения аллергии у человека (начиная с 1906 г.) делались попытки создать ее классификацию.

Долгое время существовала классификация, предложенная в 1930 г. Куком, согласно которой аллергические реакции разделяли на 2 большие группы:

1. Аллергические реакции (гиперчувствительность) немедленного типа.

2. Аллергические реакции (гиперчувствительность) замедленного типа.

В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном: реакции немедленного типа развиваются через 15-20 мин, замедленного типа - через 24-48 ч.

Эта классификация, разработанная в клинике, не охватывала всего разнообразия проявлений аллергии, в связи с чем возникла необходимость классифицировать аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза.

Первую попытку разделить аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза предпринял А.Д. Адо (1963). Он разделил эти реакции по патогенезу на 2 группы:

1. Истинные аллергические реакции.

2. Ложные аллергические реакции (псевдоаллергические).

При истинных аллергических реакциях развивается повышенная чувствительность (сенсибилизация) к впервые попавшему в организм аллергену. При повторном воздействии (на уже сенсибилизированный организм) аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами.

Ложные аллергические реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации. По внешним проявлениям они лишь напоминают аллергические, но не имеют основного, ведущего (иммунологического) механизма, характерного для истинных аллергических болезней (продукция антител, сенсибилизированных лимфоцитов).

В настоящее время разделение аллергических реакций основывается на классификации реакций гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (см. главу 7), согласно которой выделяют аллергические реакции, развивающиеся по I (реагиновому, анафилактическому), II (цитотоксическому), III (иммунокомплексному) и IV (клеточно-опосредованному) типам иммунного повреждения.

При многих аллергических заболеваниях возможно одновременное развитие реакций гиперчувствительности нескольких типов. Установление ведущего из них важно для патогенетически обоснованной терапии. Например, при анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при лекарственной аллергии - реакции I, II и III типов иммунного повреждения.

Аллергия у человека имеет чрезвычайно многообразные проявления: бронхиальная астма 1 , поллиноз 2 , крапивница, отек Квинке 3 , атопический дерматит 4 , анафилактический шок 5 , сывороточная

1 Бронхиальная астма - хроническое рецидивирующее заболевание, в основе которого лежит IgE-зависимое воспаление дыхательных путей при действии аллергенов (пищевых, промышленных, лекарственных, эпидермальных, домашней пыли, пыльцы растений, антигенов клещей и др.), проявляющееся гиперреактивностью бронхов, обратимым сужением их просвета, хрипами в легких, кашлем, одышкой и приступами удушья.

2 Поллиноз (от лат. pollen - пыльца, устар. - сенная лихорадка) - аллергическое (IgE-зависимое) заболевание, развивающееся при контактах с пыльцой растений, характеризующееся острым воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз и кожи.

3 Крапивница - группа заболеваний, характеризующаяся воспалительными изменениями кожи и/или слизистых оболочек, появлением диффузной либо ограниченной сыпи в виде зудящих папул и волдырей различных размеров с выраженной зоной эритемы. Выделяют анафилактическую (IgE-опосредованную - в ответ на продукты питания, лекарственные средства, яды насекомых) и анафилактоидную (псевдоаллергическую - в ответ на гистаминсодержащие и гистаминвысвобождающие продукты питания, лекарственные, рентгеноконтрастные вещества, анестетики, предметы бытовой химии, действие ультрафиолетового излучения, высокой или низкой температуры, воды, в местах давления одежды, при физической нагрузке, эмоциональном перенапряжении) формы болезни.

Отек Квинке отличается от крапивницы вовлечением в патологический процесс подкожной клетчатки.

4 Атопический дерматит - хроническое рецидивирующее аллергическое (IgE- зависимое) воспаление кожи, сопровождающееся повышенной ее реактивностью (к бытовым, эпидермальным, грибковым, пыльцевым, пищевым аллергенам) и морфологическими изменениями (при обострении - эритема, отек, папулезновезикулярные высыпания, экссудация; в период ремиссии - сухость, шелушение, экскориация, лихенификация).

5 Анафилактический шок - острая (внезапная) системная аллергическая реакция, опосредованная IgE, наиболее часто развивающаяся при введении пенициллина и др. антибиотиков, сульфаниламидов, витаминов, лечебных сывороток, вакцин, рентгеноконтрастных средств и т.д., а также после укусов насекомых. Характеризуется падением артериального давления, изменениями кожи (гиперемия, высыпания, зуд), выраженным бронхоспазмом и отеком гортани с признаками удушья. Отек слизистой и спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисфагией, спастическими болями в животе, диареей, рвотой. Возможны коллапс с потерей сознания, остановка дыхания, судороги, непроизвольное мочеиспускание. Причинами смертельного исхода являются бронхоспазм, острая сердечно-сосудистая недостаточность и отек головного мозга.

болезнь 1 , поствакцинальные аллергические осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса 2).

Наряду с самостоятельными, чисто аллергическими заболеваниями, существуют заболевания (главным образом, инфекционные), где реакции гиперчувствительности участвуют как сопутствующие или вторичные механизмы: туберкулез, бруцеллез, лепра, скарлатина и ряд других.

8.1.5. Общий патогенез аллергических реакций

Независимо от того, к какому типу повреждения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.

I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит его комплексирование с антителами (с образованием комплекса АГ+АТ) или сенсибилизированными лимфоцитами (с образованием комплекса «АГ+сенсибилизированный лимфоцит»), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций (патохимическая) . Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ+АТ или «АГ+сенсибилизированный лимфоцит».

1 Сывороточная болезнь - иммунокомплексное аллергическое заболевание, возникающее при парентеральном введении с лечебной или профилактической целью сывороток или их препаратов, содержащих большое количество белка. Оно характеризуется образованием комплексов АГ+АТ, которые откладываются в эндотелии кровеносных сосудов и тканях. Проявляется лихорадкой, болью в суставах, эритемой и увеличением лимфатических узлов. Имеется взаимосвязь между количеством введенной сыворотки и тяжестью болезни.

2 Феномен Артюса - местная гиперергическая воспалительная реакция с некрозом тканей, опосредованная IgG-антителами и образованием комплексов АГ+АТ, преципитирующих в сосудистой стенке и тканях. Может возникать как осложнение при введении различных сывороток, вакцин и лекарственных препаратов (например, антибиотиков).

III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая).

Представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

8.1.6. Аллергические реакции, развивающиеся по I типу гиперчувствительности

Аллергические реакции, формирующиеся по I типу иммунного повреждения, называют атопическими (реагиновыми, анафилактическими) . Их развитие характеризуется следующими особенностями:

IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител (см. табл. 8-1). Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильностью), что определяет трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях. Считается, что присущее IgE свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fс-фрагменте молекулы. Концентра-

Рис. 8-2. Патогенез аллергических реакций I (реагинового, анафилактического) типа

Таблица 8-1. Биологические свойства иммуноглобулинов

Примечание. «+» - наличие; «±» - слабая выраженность, «-» - отсутствие свойства

ция IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fс-фрагмента нагреванием (до 56 °С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300 000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка (рис. 8-3).

Рис. 8-3. Кооперация клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I типа. ФХЭ - фактор хемотаксиса эозинофилов, ФХН - фактор хемотаксиса нейтрофилов, ФАТ - фактор активации тромбоцитов

Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч.

Итак, первичное попадание аллергена в организм через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов запускает сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторный контакт организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ, связанного с поверхностью клеткимишени посредством молекул IgE. При этом условием, достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней, является связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами IgE. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т.е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки (тканевые базофилы) - это клетки соеди-

нительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм) и содержат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН) (табл. 8-2).

Таблица 8-2. Медиаторы аллергических реакций I типа

Образование комплекса АГА+Т, фиксированного на поверхности тучной клетки (или базофила крови), приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Активируются мембраносвязанные ферменты - фосфолипаза С и аденилатциклаза, катализирующие реакции с образованием соответственно инозитол-1,4,5-трифосфата, 1,2- диацижлицерина и цАМФ. Инозитол-1,4,5-трифосфат и цАМФ обеспечивают фосфорилирование и активацию Са 2 +-связывающего белка кальмодулина, мобилизующего Са 2 + из эндоплазматического ретикулума клеток в цитоплазму, в присутствии которого при участии цАМФ и 1,2-диацилглицерина активируется протеинкиназа С. Протеинкиназа С осуществляет фосфорилирование и активацию ряда других внутриклеточных ферментов, в частности Са 2 +-зависимой фосфолипазы А 2 . При этом за счет Са 2 +- индуцированного сокращения микротрубочек гранулы «подтягиваются» к плазматической мембране, а 1,2-диацилглицерин, продукты его расщепления (моноацилглицерин, лизофосфатидиловая кислота) и активации фосфолипазы А 2 (лизофосфатидилхолин) обусловливают слияние депонирующих гранул тучной клетки (или базофила крови) со стенкой мембраносвязанных канальцев и цитоплазматической мембраной, через которые медиаторы гранул (первичные) и медиаторы, образующиеся при активации клеток (вторичные; см. табл. 8-2), высвобождаются наружу. Источником

вновь образующихся медиаторов в клетках-мишенях являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

Следует отметить, что при псевдоаллергических реакциях (см. раздел 8.2) дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. быть IgE-независимой.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза эозинофилов вызывает разрушение лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы E снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III. В результате действия медиаторов повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что сопровождается развитием отека и серозного воспаления. При локализации процесса на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который, наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (гиперемия и волдыри), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем что одним из медиаторов является ФХЭ, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами.

Поздняя стадия аллергической реакции развивается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой,

уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами. Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:

а) в ходе стадии III удаляется повреждающее начало - аллерген. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение энзимов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;

б) благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.

8.1.7. Аллергические реакции, развивающиеся по II (цитотоксическому) типу гиперчувствительности

Причиной цитотоксических реакций является возникновение в организме клеток с измененными компонентами цитоплазматической мембраны. Цитотоксический тип иммунного реагирования играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают микробы, простейшие, опухолевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием повреждающего воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный механизм становится патогенным и реакция из иммунной переходит в аллергическую. Образующиеся к антигенам клеток аутоантитела соединяются с ними и вызывают их повреждение и лизис (цитолитическое действие).

Большую роль в процессе приобретения клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ (чаще лекарственных препаратов), лизосомальных ферментов фагоцитирующих клеток, бактериальных энзимов, вирусов. Они могут изменять антигенную структуру цитоплазматических мембран за счет конформационных превращений, присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов с белками мембраны (в случае, когда аллерген является гаптеном). По одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопении, лейкопении и др. Цитотоксический механизм включается также при попадании в организм гомологичных антигенов, например, при

переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных.

В создание учения о цитотоксинах значительный вклад внесли выдающиеся русские ученые И.И. Мечников, Е.С. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. Свою первую работу о так называемых клеточных ядах (цитотоксинах) И.И. Мечников опубликовал еще в 1901 г.

Реакции гиперчувствительности цитотоксического типа протекают следующим образом:

I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аутоаллергенов начинается выработка аутоантител IgG- и ^М-классов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладает опсонизирующими свойствами (усиливают фагоцитоз) и обычно не фиксирует комплемент. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформационные изменения в области Fс-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться клетки-киллеры (К-клетки).

II. Стадия биохимических реакций. На этой стадии появляются медиаторы, иные, чем в реакциях реагинового типа (см. табл. 8-3). Выделяют 3 типа ее реализации:

1. Комплементзависимый цитолиз. Комплексы АГ+АТ, фиксированные на поверхности измененной клетки, присоединяют и активируют комплемент (по классическому пути). Конечным этапом этой активации является образование медиаторов - компонентов комплемента: С4в2а3в; С3а; С5а; С567; С5678; С56789, лизирующих клетки.

2. Фагоцитоз. Фиксированные на измененных клетках организма IgG, IgM и СЗв-компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие, т.е. способствуют связыванию фагоцитов с поверхностью клеток-мишеней и их активации. Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и разрушают их при помощи лизосомальных ферментов (рис. 8-4).

3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность. Реализуется путем присоединения клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов IgG и IgM (рис. 8-5), покрывающих измененные клеткимишени с последующим их лизисом с помощью перфоринов и продукции активных метаболитов кислорода (например, супероксидного анион-радикала), т.е. антитела служат своего рода «мостиком» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. К эффек-

торным К-клеткам относят гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, NK-клетки (натуральные киллеры - клетки из лимфоидной ткани без характерных маркеров Т- и В-клеток).

Таблица 8-3. Медиаторы аллергических реакций II типа

III. Стадия клинических проявлений. Конечным звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза. Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, и ее роль заключается лишь в экспозиции антигена. После контакта с эффекторной клеткой клетка-мишень гибнет, а эффекторная клетка выживает и может взаимодействовать с другими мишенями. Гибель клетки-мишени обусловлена тем, что в поверхностной мембране клетки образуются цилиндрические поры диаметром от 5 до 16 нм. С появлением таких трансмембранных каналов возникает осмотический ток (вход в клетку воды), и клетка гибнет.

Рис. 8-4. Патогенез аллергических реакций II (цитотоксического) типа

Рис. 8-5. К-клеточный лизис Fab- и Fc-фрагментами IgG

Однако действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения возможен феномен стимуляции.

8.1.8. Аллергические реакции, развивающиеся по III (иммунокомплексному) типу гиперчувствительности

Повреждение при этом типе гиперчувствительности вызывается иммунными комплексами АГ+АТ. Вследствие постоянного контакта человека с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплексов АГ+АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплексы АГ+АТ могут вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б. Шиком. С тех пор группа заболеваний, в развитии которых основная роль отводится ИК, получила название болезней иммунных комплексов.

Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные γ-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму.

Течение реакций иммунных комплексов имеет следующий характер (рис. 8-6):

I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность образовывать преципитаты при соединении с соответствующими антигенами.

При соединении антител с антигенами образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов).

В норме ИК удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов.

Рис. 8-6. Патогенез аллергических реакций III (иммунокомплексного) типа

Эритроциты фиксируют ИК с помощью рецепторов CR1, предназначенных для связывания эритроцитов с С3в-фрагментом комплемента. Связывание с эритроцитами предохраняет ИК от контакта с сосудистой стенкой, поскольку основная часть эритроцитов следует в осевом кровотоке. В селезенке и печени нагруженные ИК эритроциты захватываются макрофагами (с помощью Fc-рецепторов). В связи с этим очевидно, что наследственные и приобретенные дефекты компонентов комплемента, а также рецепторного аппарата макрофагов и эритроцитов обусловливают накопление и циркуляцию в организме ИК с последующей их фиксацией на сосудистой стенке и в тканях, провоцируя воспаление. Наряду с этим патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций.

От количества и соотношения молекул антигена и антител зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные при избытке антител, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и не вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гломерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные при избытке антигена, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью. Повреждающее действие обычно оказывают образующиеся в избытке растворимые, мелкие и средние комплексы (900-1000 КД). Они плохо фагоцитируются и долгое время циркулируют в организме.

Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться через Fс-рецепторы на фагоцитирующих клетках. Так, и IgG 1-3 связывают комплемент, а IgE и IgG 4 - нет.

При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях. При этом аллергическая реакция может быть общей (например, сывороточная болезнь) либо протекать с вовлечением в патологический процесс отдельных органов и тканей:

кожи (псориаз), сосудов (геморрагический васкулит), почек (волчаночный нефрит), легких (фиброзирующий альвеолит) и др.

II. Стадия биохимических реакций. Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они оказывают повреждающее действие.

Основными медиаторами являются:

1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование С3, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (С3в усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, С3а является анафилатоксином, как и С4а, и т.д.).

2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани.

3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из α-глобулинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин.

4. Гистамин и серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, базофилы крови и тромбоциты. Они активируются С3а- и С5а- компонентами комплемента.

5. Супероксидный анион-радикал.

Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеолиза.

III. Стадия клинических проявлений. В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови.

Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При

значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока.

8.1.9. Аллергические реакции, развивающиеся по IV (опосредованному Т-клетками) типу гиперчувствительности

Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направлена на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета. Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба (реакция Манту), используемая в диагностике туберкулеза. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введения возникает покраснение, в дальнейшем эритема увеличивается с формированием через 24-48 ч после введения антигена воспалительной папулы (от лат. papula - выпуклость, прыщ) - инфильтрата округлой формы, возвышающегося над поверхностью кожи) позволило также назвать ее гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).

Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ. Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы (например, возбудители туберкулеза, бруцеллеза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, коллаген), антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся, как правило, к белковым соединениям.

Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуногенными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообразование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гаптену, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа.

Патогенез реакций гиперчувствительности IV типа имеет следующие особенности (рис. 8-7):

I. Стадия иммунных реакций. Поступающий в организм антиген чаще всего контактирует с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается ТЫ, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипами CD4+ и CD8+, а также клеток памяти, позволяющих сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм.

После одновременного связывания Т-клетки с антигеном и молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) и последующего «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация лимфоцитов и их трансформация в бласты.

Рис. 8-7. Патогенез аллергических реакций IV (клеточно-опосредованного) типа: ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; МВБ - макрофагальный воспалительный белок; МХБ - макрофагальный хемоаттрактантный белок, Th (T-helper) - Т-хелпер

II. Стадия биохимических реакций. Антигенная стимуляция и бласттрансформация лимфоцитов сопровождаются образованием и выделением медиаторов - цитокинов (лимфокинов и монокинов), большинство из которых являются гликопротеинами. Медиаторы действуют на клетки-мишени (макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др.), несущие на своей поверхности медиаторные рецепторы. Биологический эффект медиаторов разнообразен (табл. 8-4). Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию иммунокомпетентных клеток.

Таблица 8-4. Медиаторы аллергических реакций, опосредованных Т-клетками

В зависимости от оказываемого эффекта медиаторы делятся на две большие группы:

1) факторы, подавляющие функциональную активность клеток (макрофагальный хемоаттрактантный белок, TNF-β);

2) факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; макрофагальный воспалительный белок; митогенный и хемотаксические факторы).

III. Стадия клинических проявлений зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/ макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина в ГЗТ.

При гиперчувствительности IV типа иммунное повреждение развивается в результате:

1) прямого цитотоксического действия CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов на клетки-мишени (TNF-β и комплемент не принимают участия в этом процессе);

2) цитотоксического действия TNF-β (так как действие последнего неспецифично, повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования);

3) выделения в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры (эти ферменты выделяют в первую очередь макрофаги).

Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.

8.2. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

В аллергологической практике врачу-аллергологу все чаще приходится иметь дело с большой группой реакций, клинически часто не отличимых от аллергических. Эти реакции получили название псевдоаллергические (неиммунологические). Принципиальным их отличием от истинных аллергических реакций является отсутствие иммунологической стадии, т.е. в их развитии не принимают участие антитела или сенсибилизированные лимфоциты. Таким образом, при псевдоаллергиях выделяют только две стадии - патохимическую и патофизиологическую. В патохимической стадии псевдоаллергических реакций высвобождаются те же медиаторы, что и при истинных аллергических реакциях (гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента, калликреин-кининовой системы), что объясняет схожесть клинических симптомов.

Основными проявлениями псевдоаллергических реакций являются крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.

По патогенезу различают следующие типы псевдоаллергических реакций:

1. Реакции, связанные с высвобождением медиаторов аллергии (гистамина и др.) из тучных клеток не в результате повреждения их комплексами АГ+АТ, а под действием факторов внешней среды

К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся антибиотики, миорелаксанты, опиаты, полисахариды, рентгеноконтрастные препараты, анафилатоксины (С3а, С5а), нейропептиды (например, субстанция Р), АТФ, IL-1 , IL-3 и др. Тучные клетки могут активироваться также под действием механического раздражения (уртикарный дермографизм) и физических факторов: холода (холодовая крапивница), ультрафиолетовых лучей (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). Выраженным гистаминосвобождающим действием обладают многие пищевые продукты, в частности рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад.

Однако повышение уровня гистамина в крови может быть связано не только с избыточным его высвобождением, но и с нарушением его инактивации гликопротеинами эпителия кишечника, белками плазмы (гистаминопексия), гистаминазой эозинофилов и печени, моноаминооксидазной системой. Процессы инактивации гистамина в организме нарушаются: при повышении проницаемости слизистой оболочки кишечника, когда создаются условия для избыточного всасывания гистамина; при избыточном поступлении гистамина в кишечник или его образовании в кишечнике; при нарушениях гистаминопектической активности плазмы; при патологии печени, в частности при токсических гепатитах (например, на фоне приема туберкулостатического препарата - изониазида), циррозе печени.

Кроме того, псевдоаллергические реакции, связанные с высвобождением медиаторов аллергии, могут развиваться у лиц, длительно применяющих ингибиторы ангиотензиногенпревращающего фермента (например, каптоприл, рамиприл и др.), участвующего в метаболизме брадикинина. Это приводит к повышению содержания брадикинина в крови и способствует развитию крапивницы, бронхоспазма, ринореи и др.

2. Реакции, связанные с нарушением метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, в первую очередь арахидоновой кислоты. Так, при угнетении активности циклоксигеназы отмечается сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в направлении липоксигеназ-

ного пути. В результате образуется избыточное количество лейкотриенов. Развитие реакций этого типа может иметь место при действии нестероидных противовоспалительных препаратов, например аспирина.

3. Реакции, связанные с неконтролируемой активацией комплемента в связи с наследственным дефицитом ингибитора первого компонента комплемента (врожденный ангионевротический отек Квинке), а также обусловленные неиммунологической активацией комплемента по альтернативному пути при действии яда кобры, бактериальных липополисахаридов, тромболитических средств, наркотических анальгетиков, ряда ферментов (трипсин, плазмин, калликреин и др.). Активация системы комплемента приводит к образованию промежуточных продуктов (C3а, C5a), которые вызывают высвобождение медиаторов (в первую очередь гистамина) из тучных клеток, базофилов и тромбоцитов.

Дифференциальная диагностика истинных аллергических реакций и псевдоаллергии имеет важное практическое значение, так как тактика лечения больных с истинной и ложной аллергией принципиально отличается.

8.3. АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), «секвестрированные» (они присутствуют в тканях, недоступных для лимфоцитов, таких, как мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрестно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, антигенам β-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

антитела-«свидетели» (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

агрессивные или патогенные (они способны вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условий может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлеченных тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счете приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

Хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

Проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антигенами;

Наследственные или приобретенные молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлеченные в контроль апоптоза);

Индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;

Пожилой возраст.

Таким образом, аутоиммунный процесс - это иммунное воспаление, направленное против нормальных (неизмененных) антигенов собственных тканей и обусловленное образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов (т.е. аутосенсибилизацией).

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимфоцитов (в тимусе) и В-лимфоцитов (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна, главным образом, для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрестными антигенами или поликлональными активаторами, сдвиг цитокинового профиля в сторону ТЫ, затяжной воспалительный процесс с поступлением в кровь и ткани множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул. В последнее время исследуется роль ТЫ7 в развитии аутоиммунных болезней.

Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые ин-

дуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тh2, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме тканевых барьеров) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит Тп2-цитокинов, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs:

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;

III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и

IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др.

Реакции гиперчувствительности, развивающиеся по V (антирецепторному) типу, являются вариантом аутосенсибилизации, обусловленной формированием антител к компонентам клеточной поверхности (рецепторам), не обладающих комплементсвязывающей активностью. Результатом взаимодействия антител, направленных против антигенов-рецепторов, участвующих в физиологической активации клетки, является стимуляция клеток-мишеней. Такие реакции отмечаются при воздействии на клетку антител к рецепторам гормонов. Наиболее ярким их примером является образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигенными структурами рецептора тиреотропного гормона

(ТТГ), при болезни Грейвса 1 (диффузный токсический зоб - ДТЗ), патогенез которой имеет следующие особенности:

I. Стадия иммунных реакций. При болезни Грейвса начальная фаза иммунопатологического процесса связана с миграцией и накоплением в щитовидной железе зрелых дендритных клеток, выполняющих функцию антигенпредставляющих клеток (АПК). Индукторами могут выступать антигены бактериального или вирусного происхождения, воспаление, стресс-реакция, а также йодсодержащие препараты (см. сноску). Процесс размножения и созревания дендритных клеток в щитовидной железе регулируется преимущественно грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). В эндосомах зрелых дендритных клеток происходит процессинг аутоантигена, в роли которого при болезни Грейвса выступает экстраклеточный домен рецептора к тиреотропному гормону (рТТГ) (субъединица А молекулы рТТГ). Далее процессируемый аутоантиген связывается с молекулами HLA-II и транспортируется на мембрану дендритной клетки. В результате создаются условия для включения в аутореактивный иммунный ответ CD4+ T-лимфоцитов (Th2). Взаимодействие между Th2 и дендритной клеткой осуществляется с помощью комплекса TCR/ CD3 при участии молекул адгезии (ICAM, LFA) и костимулирующих молекул (B7 на АПК и CD152 (CTLA-4) на Th2), которые взаимодействуют, связывая мембранные структуры Т-лимфоцита и дендритной клетки, и, наряду с секрецией IL-10 антигенпрезентирующими дендритными клетками, играют роль дополнительного сигнала Th2-активации.

II. Стадия биохимических реакций. Активированные CD4+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IL-10, IFN-γ), индуцируя

1 Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с генетической предрасположенностью (ассоциацией с гаплотипами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DQA1O 501 у европейцев, HLA-Bw36 - у японцев, HLA-Bw46 - у китайцев; CTLA-4 2 и др.) в патогенезе болезни Грейвса определенное значение придается психоэмоциональным и средовым факторам (стресс, инфекционно-воспалительные заболевания, прием в высоких концентрациях йода и йодсодержащих препаратов), в том числе «молекулярной мимикрии» между антигенами щитовидной железы и рядом стресс-протеинов, антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica) и вирусов (например, вирусов группы герпеса).

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated serine esterase 4) - Т-клеточный рецептор, ингибирующий пролиферацию Т-лимфоцитов и отвечающий за формирование иммунологической толерантности.

процесс дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки и продукцию ими специфических антител (IgG) к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). АТ-рТТГ связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние, запуская аденилатциклазу, опосредующую наработку цАМФ, стимуляцию пролиферации тиреоцитов (что приводит к диффузному разрастанию железы), захват йода железой, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов (трийодтиронина - Т 3 , тироксина - Т 4).

Существует и другой путь инициации продукции тиреоидстимулирующих антител к рТТГ. В первую стадию на поверхности дендритных клеток экспрессируются белки СD1, которые распознаются натуральными киллерами (NК-клетками) и CD8+ Т-лимфоцитами. Активированные NK-клетки и СD8+ Т-клетки продуцируют цитокины (IL-4, IFN-γ), побуждающие экспрессию HLA-II, активацию Th2-лимфоцитов и формирование гуморальной реакции иммунитета.

Одновременно с образованием эффекторных лимфоцитов генерируются клетки памяти. В дальнейшем по мере прогрессирования патологического процесса арсенал АПК в щитовидной железе расширяется за счет макрофагов и В-лимфоцитов, которые обладают способностью активировать клетки памяти. Синтез IgG- аутоантител приобретает лавинообразный и непрерывный характер, поскольку не блокируется по принципу отрицательной обратной связи.

III. Стадия клинических проявлений. Клиническая картина болезни Грейвса определяется синдромом тиреотоксикоза (классическая триада симптомов - зоб, экзофтальм, тахикардия, а также похудение, потливость, нервозность, тремор, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и др.). Характерный признак болезни Грейвса - претибиальная микседема 1 . При инструментальном обследовании (ультразвуковое исследование, сцинтиграфия) обнаруживается диффузное увеличение щитовидной железы, усиление захвата радиоактивного йода железой. Данные лабораторных исследований обнаруживают наличие высоких концентраций тиреоидных гормонов (Т 3 , Т 4) в крови. В 70-80% случаев болезни Грейвса, наряду с АТ-рТТГ, могут определяться высокие уровни

1 Претибиальная микседема - это плотный отек передней поверхности голеней, имеющий вид асимметричных желтых или красновато-бурых бляшек, формирующийся в результате отложения в коже кислых гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты; возможен зуд.

антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), оказывающие цитолитическое действие.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогредиентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях.

Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней.

Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлеченности одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочнокишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).

Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 8-5), гистологических и иных специальных исследованиях.

Таблица 8-5. Специфические маркеры аутоиммунных болезней

Окончание табл. 8-5

Аутоиммунная патология	Иммунологический маркер
Аутоиммунный тиреоидит	Аутоантитела к первому (тиреоглобулин) и второму коллоидным антигенам, к тиреоидной пероксидазе (микросомальный антиген)
Системная красная волчанка Аутоантитела против ДНК, рибосом
Ревматоидный артрит	Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования
Иммуноопосредованный сахарный диабет I типа	Т-клетки, специфичные к эндоантигену β-клеток островков Лангерганса
Рассеянный склероз	Т-клетки, специфичные к основному белку миелина

Лечение аутоиммунньгх болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.

Медиаторы аллергических реакций немедленного типа

Медиаторы аллергии немедленного типа:

1. Гистамин (из гранул тучных клеток) – местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно венул

2. Серотонин (из тромбоцитов, хромаффинных клеток слизистой оболочки пищеварительного канала) – спазм посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов.

3. Медленно реагирующая субстанция (медленно действующее вещество - МДВ).

4. Гепарин.

5. Тромбоцитактивирующие факторы.

6. Анафилотоксин.

7. Простагландины.

8. Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии и высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор.

9. Брадикинин (альфа-глобулины крови) – расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд.

Установлено, что в основе действия медиаторов имеется приспособительное, защитное значение. Под влиянием медиаторов повышается диаметр и проницаемость мелких сосудов, усиливается хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в ткани иммуноглобулинов, комплемента, обеспечивающих инактивацию и элиминацию аллергена.

Образующиеся медиаторы стимулируют выделение энзимов, супероксидного радикала, МДВ и др., что играет большую роль в противогельминтозной защите.

Но медиаторы одновременно оказывают и повреждающее действие: повышение проницаемости микроциркуляторного русла ведет к выходу жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления с повышением содержания эозинофилов, падения артериального давления и повышения свертывания крови. Развивается бронхоспазм и спазм гладких мышц кишечника, повышение секреции желез. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, отека, кожного зуда, диарреи.

Таким образом, с момента соединения АГ с АТ заканчивается 1-я стадия. Повреждение клеток и выброс медиаторов - 2-я стадия, а эффекты действия медиаторов 3-я стадия. Особенности клиники зависят от преимущественного вовлечения органа-мишени (шок-органа), что определяется преимущественным развитием гладкой мускулатуры и фиксации АТ на ткани.

К бронхоспастическим и вазоактивным медиаторам относят гиста-j мин, МРС-А, в которой выделяют лейкотриены С, D, Е; метаболиты арахидоновой кислоты (PGD2, PGF2a, PGI2), фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Гистамин является продуктом декарбоксилирования гистидина. В тучных клетках в ионизированной форме связан с протеиногликоном-, в щелочной среде гистамин выходит во внутриклеточную жидкость., Катаболизируется гистамин под действием гистаминазы, существует и-комбинированный путь с промежуточным метилированием (К-метил-: трансфераза). Эти ферменты находятся в повышенной концентрации в эозинофилах и нейтрофилах. Гистамин оказывает одинаковое бронхо-констрикторное действие на гладкую мускулатуру крупных и мелких бронхов, увеличивая бронхиальное сопротивление потоку воздуха и требуя поэтому большой мышечной работы для эффективной вентиляции. Гистамин также вызывает дилатацию сосудов, увеличивает расстояние между эндотелиальными клетками и тем самым способствует увеличению сосудистой проницаемости. Через стенку сосуда пропитывается плазма, лейкоциты, некоторое количество белка. В последнее время установлено, что эффекты гистамина зависят от его действия на тот или иной тип рецепторов. Н,-рецепторы концентрируются преимущественно в коже и гладкой мышце, блокируются классическими антигистаминными средствами. Н2-рецепторы блокируются циметидином, метиамидом, бура-мидом. Применительно к легочной системе функциональная активность Н|-рецепторов сопровождается бронхоконстрикцией, вазодилатацией и внутриклеточным повышением уровня цГМФ. Активация Н2-рецепторов ингибирует высвобождение гистамина из тучных клеток, которое наступает при альтерирующем влиянии IgE. Через рецепторы гистамина повышается активность аденилциклазы и внутриклеточный уровень цАМФ. Повышение концентрации гистамина в крови у больных бронхиальной астмой довольно типичная картина.

Простагландины. В последнее время большое значение в патоге-s незе бронхиальной астмы придается метаболитам арахидоновой кислоты. Более подробно обмен простагландинов изложен в связи с действием НСПП в разделе «Факторы, способствующие развитию астмы». Здесь же следует отметить, что действие простагландинов на тонус гладких мышц связано с эффектами гистамина, ацетилхолина, МРС-А и компонентами калликреин-кининовой системы. В экспериментальных исследованиях было показано, что возбуждение PGE,-рецепторов совпадает с повышением концентрации PGF2a, в то время как повышение функциональной активности Н2-рецепторов с увеличением концентрации PGE2. PGE инги-бируют фазу выхода гистамина из тучных клеток, альтерация которых вызывалась комплексом антиген - антитело. Прямое доказательство ин-гибирующего влияния PGE, и PGE2 на биологическую активность гистамина было получено Н. Herxheimer (1978). В опытах на морских свинках бронхоспазм вызывался ингаляцией раствора гистамина. Он купировался назначением PGE, и PGE2.

Большой интерес представляет исследование влияния простагландинов на функциональную активность холинергических рецепторов. Было отмечено, что контрактура гладкой мышцы, вызванная ацетилхолином, устраняется PGE2. В свою очередь J. Orelek (1979) доказал, что введение экспериментальному животному ацетилхолина с развитием бронхоспазма сопровождается повышением концентрации PGE2 в крови. Это расценивается как адаптационная реакция, вызванная повреждающим действием ацетилхолина и направленная на регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов. На тесную связь холинергических рецепторов и простагландинов указывает также тот факт, что атропин ингибирует бронхоконстрикторное действие PGF2(I. Эти данные особенно интересны в том плане, что ингибиторы других медиаторов аллергической реакции такого действия на простагландины не оказывают. Прямым доказательством антагонистического влияния PGE, и PGE2 на ацетилхолин является их способность купировать бронхоспазм у морских свинок, вызванный ингаляцией 4% раствора ацетилхолина.

Большой интерес вызывает также исследование взаимоотношений компонентов калликреин-кининовой системы и простагландинов. Кинины, обладая высокой биологической активностью, вызывают спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки, повышают сосудистую проницаемость. При этом было отмечено, что ряд эффектов однотипен. Брадики-нин и PGE2 повышают сосудистую проницаемость, вслед за которой увеличивается миграция полиморфно-нуклеарных лейкоцитов. Активации калликреин-кининовой системы предшествует активация простагландинов, что позволяет рассматривать активацию биосинтеза простагландинов как регулятор брадикининового ответа.

Медленно реагирующая субстанция анафилаксии. МРС-А была открыта английским ученым W. Brocklehurst в начале 60-х годов. Он подробно изучил патофизиологический аспект МРС-А, показал ее отличие от гистамина, причем была подчеркнута неясность химической структуры. Интерес к МРС-А как медиатору аллергической реакции резко повысился в связи с исследованиями роли метаболитов арахидоновой кислоты. В настоящее время МРС-А обозначается как лейкотриены С, D и Е. МРС-А вызывает бронхоконстрикцию, точкой физиологической активности ее являются бронхи мелкого диаметра. Под действием МРС-А также наступает вазодилатация. Высвобождение МРС-А из тучных клеток, как и других медиаторов аллергической реакции, происходит под влиянием реакции антиген - антитело и других неспецифических факторов. Ингибиторами МРС-А являются липоксидаза и арилсуль-фатаза. Привлекает внимание исследование хемотаксических свойств МРС-А.

Фактор активации тромбоцитов. ФАТ влияет на выработку IgE в легких кролика, у человека оказывает стимулирующее действие на фагоцитоз нейтрофилов. ФАТ химически определен как 1-алкил-2-ацетил-глицерин-3-фосфорилхолин. Основное биологическое действие ФАТ сводится к стимуляции агрегации пластинок и высвобождению серотонина. У человека еще мало исследована роль ФАТ. У животных он обнаружен в плазме, у человека в циркулирующей крови он не установлен. Считается, что у человека ФАТ преимущественно влияет на сосудистую проницаемость и в этом его действие реализуется через серотонин - метаболит триптофана.

Хемотаксические медиаторы. Среди веществ, выделяющихся при дегрануляции тучных клеток, особое место занимают медиаторы, влияющие на миграцию и функциональную активность клеток крови.

Гистамин также можно рассматривать как хемотаксический фактор, под его влиянием происходит активная миграция лейкоцитов в место иммунологической реакции. При стимуляции Н,-рецепторов гистамин оказывает прямое влияние на миграцию эозинофилов и нейтрофилов. Повышение активности Н2-рецепторов гистамина ингибирует миграцию юзинофилов и нейтрофилов. Однако истинно хемотаксическими медиаторами являются эозинофильный хемотаксический фактор анафилак-ии, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, лим-фоцит-хемотаксический фактор и липидный хемотаксический фактор. Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХ ФА). Впервые ЭХФА был выделен из легочной ткани морской свинки, у которой вызывали анафилактический шок. Затем ЭХФА получили также из легочной ткани человека, идентифицировали из сыворотки больного с IgE-обусловленной активацией тучных клеток. Больной страдал, кроме того, холодовой аллергией. ЭХФА был выделен также из тучных клеток. По химическому строению ЭХФА является тетрапептидом. Он обладает высокой хемотаксической активностью по отношению к эозинофилам. Его основная функция сводится к тому, чтобы уменьшить миграцию эозинофилов в сторону де-гранулирующих тучных клеток. У человека ЭХФА исследован мало и клиническое значение его остается неясным. К ЭХФА близок эозино-фильный хемотаксический пептид (ЭХП). Он также представляет собой тетрапептид с низкой молекулярной массой от 1200 до 2500. ЭПХ был обнаружен в легочной ткани человека и обладает специфическими свойствами по отношению к эозинофилам. Концентрируется при иммунологических реакциях, его активное свойство связано с дезактивацией эозинофилов. ЭХП был также обнаружен в сыворотке крови больных с холодовой аллергией и при активации тучных клеток IgE. Эта новая генерация хемотаксического фактора мало изучена и ее значение в патогенезе бронхиальной астмы неясно. Большой интерес представляет их исследование при различных иммунопатологических процессах, сопровождающихся значительной эозинофилией или выраженной эозино-фильной инфильтрацией (например, при летучем эозинфильном инфильтрате легкого, или синдроме Леффлера).

Высоко мо лекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор. (НХФ) был выделен из тучных клеток крыс и несколько позже из легочной ткани человека. НХФ, так же как ЭХФА, был обнаружен в сыворотке крови больных с холодовой крапивницей. Он относится к числу нейтральных протеинов с молекулярной массой 750 000. Физиологическая роль его сводится к тому, чтобы притягивать и дезактивировать нейтрофилы. Эти исследования были проведены in vitro. НХФ был получен при активации тучных клеток путем контакта с аллергенами. При аллергическом бронхоспазме зарегистрировано повышение НХФ, в то время как при астме, возникающей при вдыхании холодного воздуха, астме физического усилия и при аспири-новой триаде НХФ не был найден.

Лимфоцит-хемотаксический фактор. Биологическая роль этого фактора изучена мало, молекулярная масса его 10 000-12 000. Впервые фактор был выделен при иммунологической активности тучных клеток крысы. У человека он был получен из булл пемфигоида. Значение и роль этого хемотаксического фактора при бронхиальной астме еще не установлены.

Липидный хемотаксический фактор (ЛХФ) при бронхиальной астме изучен недостаточно. Его рассматривают как липо-оксигеназный метаболит арахидоновой кислоты. Учитывая важную роль метаболитов арахидоновой кислоты в патогенезе бронхиальной астмы, можно предполагать, что исследование ЛХФ позволит углубить знание по этому вопросу.

Гранулоассоциированные ферменты. П р о т е а з ы. Химотрипсин и подобные ему ферменты были получены из изолированных тучных клеток крыс и гистохимически идентифицированы в тучных клетках человека. Этот фермент имеет небольшую протеазную активность, что, возможно, опосредуется через связь с гепарином внутри тучных клеток. При его высвобождении он напоминает по своей активности химотрипсин поджелудочной железы. Молекулярная масса фермента 400 000. При исследовании его функций была обнаружена тесная связь с активностью калликреин-кининовой системы. Фермент генерирует образование бра-дикинина из кининогена. Активация калликреин-кининовой системы ведет к спазму гладкой мускулатуры и повышению сосудистой проницаемости. Усиливается отек слизистой оболочки бронхиального дерева. Считают, что фермент активирует фактор Хагемана и в связи с этим влияет на фибринолитическую активность. Среди других ферментов в реализации аллергической реакции, проходящей с участием тучных клеток, принимают участие арилсульфатаза и другие лизосомальные ферменты, включая гексозаминидазу и р-глюкуронидазу. Эти ферменты получены из тучных клеток при их активации специфическими IgE.

Протеогликаны. Мукополисахаридный гепарин идентифицирован в легких человека и получен из изолированных тучных клеток. Гепарин, полученный из легких человека, - протеогликан с молекулярной массой 60 000. Он вступает в реакцию с антитромбином III, усиливая антикоагулянтные свойства крови. Гепарин также тесно связан с компонентами комплемента, что оказывает влияние на образование иммунных комплексов. Протеогликаны влияют на реологические свойства мокроты. Так, гепарин снижает вязкостные характеристики бронхиального секрета.

Система фагоцитоза

Функциональное состояние тучных клеток, их способность секрети-ровать биологически активные субстанции, высокий аффинитет мембраны к IgE играет важную физиологическую роль. При аллергических реакциях и неспецифическом действии ряда агентов эти процессы приобретают патологические черты, определяя спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой оболочки, повышенную сосудистую проницаемость, миграцию нейтрофилов, эозинофилов в ткань шокового органа.

Не менее важной частью иммунологической защиты является система фагоцитоза. В органах дыхания она в значительной степени обеспечивается альвеолярными макрофагами. На их долю приходится свыше 70-80% всех клеток, которые определяются в бронхиальном секрете. Они располагаются в альвеолах, под базальной мембраной и среди эпителиальных клеток. Кк функция самая разнообразная. Они активно участвуют в фагоцитозе и обеспечивают стерильность воздуха при достижении поверхности альвеол. Макрофаги способны захватывать все инородные частицы, поступающие в дыхательные пути. В терминальных отделах дыхательных путей, где происходит диффузия газов, при минимальном потоке захватывающая фагоцитирующая роль макрофагов еще больше возрастает. Столь высокая фагоцитарная активность макрофагов обеспечивается рецепторами на поверхности мембраны. Так, они имеют рецепторы для IgG С3ь-ком-понентов комплемента. Альвеолярные макрофаги не имеют рецепторов для IgM и не принимают участия в формировании иммунных комплексов.

Роль макрофагов не ограничивается их способностью участвовать в захвате микроорганизмов. Они влияют на возникновение и течение воспалительного процесса, принимая участие в секреторной деятельности. Так, они синтезируют лизоцим и тем самым повышают бактерицидные свойства слизистой оболочки дыхательных путей.

При некоторых формах рецидивирующей инфекции дыхательных путей снижается количество лизоцима, отражая депрессию неспецифических факторов защиты. Лечение лизоцимом способствует регрессии воспалительного процесса. Остается Неясным, снижается ли продуцирующая способность макрофагов или уменьшается их количество.

Альвеолярные макрофаги синтезируют интерферон, поэтому им придается большая роль в формировании иммунного ответа, противостоянии вирусной инфекции. Микоплазма и многие вирусы свободно проходят через БАЛТ, эпителиальные клетки, базальную мембрану и только макрофаги, лежащие под базальной мембраной, «узнают» возбудителя, кооперируются с Т-лимфоцитами, активизируют продукцию интерферона и противостоят распространению вирусной инфекции. В этом отношении особенно агрессивны вирусно-бактериальные ассоциации. Вирусы существенно повреждают такие механизмы защиты, как j секреторный иммуноглобулин, эпителиальные клетки, базальная мембра- 1 на, и создают условия для проявления патогенных свойств микроор- 1 ганизмов. Способность макрофагов синтезировать интерферон является I одним из важных механизмов защиты.

Роль альвеолярных макрофагов также велика в хроническом респи- 3 раторном вирусоносительстве. Повреждающему действию вирусов в 1 возникновении обострений бронхиальной астмы придают все большее I значение. Биологически активные вещества вирусов могут оказывать ] депрессивное влияние на функцию альвеолярных макрофагов, в частности, снижая их способность синтезировать лизоцим, интерферон, лак- 1 тоферрин.

С исследованием роли простагландинов, активного участия органов 3 дыхания в инактивации циркулирующих простагландинов и в способности системно синтезировать простагландины изучение физиологической * роли альвеолярных макрофагов приобрело новые черты. Физиологическая, роль простагландинов сводится к регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кровообращения. В последнее время появились работы о том, что альвеолярные макрофаги принимают активное участие в синтезе простагландинов.

Установлено, что альвеолярные макрофаги богаты липидами, способны их накапливать. Давно исследуется их связь с альвеоцитами и отношение к сурфактанту. Отработанный сурфактант захватывается макрофагами и используется клетками уже как энергетический субстрат. Кооперация альвеолярных макрофагов и альвеоцитов, таким образом, имеет большое значение в синтезе и обмене сурфактанта.

Система фагоцитоза существенно дополняется нейтрофилами. Миграция нейтрофилов наступает при воспалительном процессе и регулируется медиаторами воспалительной реакции.

Мукоцилиарный барьер

Мукоцилиарный барьер - понятие, отражающее взаимодействие мерцательного и секретирующего эпителия. Процесс образования слизи, движение поверхностного слоя слизистой оболочки трахеи и бронхов и бронхиального секрета является одной из защитных функций органов дыхания. Нарушения слизеобразования и функции ресничек мерцательного эпителия свидетельствуют о недостаточности мукоцилиарного барьера. Встречаются генетические формы мукоцилиарной недостаточности, которые приводят к развитию тяжело протекающей инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Каждая эпителиальная клетка имеет около 200 ресничек, размеры которой 5 мкм в длину и 0,1-0,2 мкм в диаметре. Они совершают свыше 15 колебательных движений в 1 с. Остается неясным гормональный медиатор, регулирующий деятельность ресничек эпителиальных клеток. Адренергические и холинергические рецепторы заметного влияния на эти процессы не оказывают.

Ацетилхолин увеличивает слизеобразование, антихолинергические препараты снижают количество секрета. Высказывалось предположение, что контроль слизеобразования в бронхах осуществляется также вазо-активным интестинальным пептидом (ВИП). Последний впервые был изолирован из двенадцатиперстной кишки, влияет на образование слизи в кишке, на функцию поджелудочной железы, урогенитального тракта.

Слизь покрывает тонким слоем в 5 мм реснички мерцательного эпителия. В течение суток у человека вырабатывается около 100 мл бронхиального секрета (по отдельным данным, до 355 мл). Слизь, поступающая из бронхов и трахеи в полость рта и соединенная со слюной, называется мокротой. Человек в норме может отделять небольшое количество мокроты. Бронхиальный секрет является продуктом деятельности нескольких клеток. Так, бронхиальный секрет продуцируется эпителиальными клетками, серозными и бокаловидными. Каждая из них секретирует определенный химический субстрат секрета. Гли-копротеины в основном продуцируются эпителиальными клетками. Содружественная деятельность многих клеток дыхательных путей определяет химический состав бронхиального секрета. Свободная и связанная вода составляет 95%. Оставшиеся 5% приходятся на макромолекулы, среди которых важнейшими являются гликопротеины (2 - 3%) протеины (0,1-0,5%) и жиры (0,3-0,5%).

Следует подчеркнуть сложность получения бронхиального секрета, который соответствует истинному его составу. В этом отношении наиболее удачным является бронхоскопический метод, но он имеет ограниченное применение. Раздражающие аэрозоли, которые применяются для получения бронхиального секрета, разнообразны: гипертонический раствор хлорида натрия и лимонной кислоты, ацетилхолин, гистамин. Наиболее эффективными оказались ингаляции PGF2a. Мокрота, получаемая после ингаляции PGF2n, больше всего соответствует истинному бронхиальному секрету.

В последнее время стали уделять большое внимание исследованию физико-химических свойств мокроты, вязкости и эластичности. Разработаны методические подходы к исследованию вязкости и эластичности, однако имеются определенные трудности в оценке реологических свойств мокроты, как в любом случае, когда речь заходит о неньютоновских жидкое!„,..

изикохимсе ТвойЗва ™«, воздействием ферментов меняются ее повышенно вязкий характер, иногда "ЙЖьнои астме секрет имеет Если присоединяется инфекция, то бронхиальныи"\я жидкое стекло. слизисто-гнойный характер. Он также может иметь высокую ~~тадт что значительно нарушает дренажную функцию бронхов. Из движение секрета происходит со скоростью 10 мм в 1 мин. С повыш вязкости скорость движения секрета замедляется и может вообще остановиться. Вязкий стекловидный бронхиальный секрет ностью перекрыть просвет бронхов, особенно мелкого «««««pa. -воздухоносных путей слизистыми пробками у больных 6?°"™™Ь" астмой всегда приводив к нарушению вентиляционно-перфузи имоотношений.

Интерес представляет исследование места продукции вязкого жидкого секрета, с тем чтобы в последуюдеВДГ УжХчсрты п ботку, особенно в «да-" Г серозные клетки секретируют гибкого процесса. Эпителиальные," -рози Современные муке мущественно жидкую часть бронхиального Р приводить к значи-литические препараты (бромгексин, муке тельному увеличению количества жидкой фазы бронхиального секрета, иногда до степени бронхореи. Однако это может не приносить облегчения больному бронхиальной астмой, так как бокаловидные клетки продолжают продуцировать густой, вязкий секрет.

Исследование реологических свойств мокроты для дифференцированной муколитической терапии - одно из перспективных современных направлений.

Исследование химического состава мокроты и сопоставление ее с различными вязкостными характеристиками показывают важность состояния макромолекул гликопротеинов. Проведен сравнительный анализ гли-копротейна мокроты и сыворотки и выявлены определенные различия. Так, концентрация фукозы была высокой в составе бронхиальных гликопротеинов и низкой в сывороточных, в то время как манноза не определялась в бронхиальном секрете. Содержание N-нейраминовой кислоты оказалось приблизительно одинаковым.

При бронхиальной астме и хронических обструктивных бронхитах определяют гипертрофию желез, секретирующих слизь. Подсчитано, что на 10 эпителиальных клеток приходится одна бокаловидная, в то время как у больных с астмой это взаимоотношение уже достигает 1:5. Бокаловидных клеток в норме в терминальных отделах дыхательных путей очень мало, т. е. их количество уменьшается с уменьшением просвета бронхов. Однако у больных бронхиальной астмой их находят в значительном количестве среди эпителиальных клеток бронхов мелкого диаметра. Конечно, процесс слизеобразования имеет защитную функцию и выработка вязкого секрета, возможно, препятствует патомедиа-торной агрессии аллергического воспаления. Но этот процесс имеет и оборотную сторону, нарушая дренажную функцию бронхов, он влияет на дыхание.

В вязком секрете повышается содержание N-нейраминовой кислоты, фукозы, что отражает увеличение количества макромолекул. Увеличение количества N-нейраминовой кислоты в мокроте совпадает с ее увеличением в сыворотке крови. N-нейраминовая кислота входит в состав

Скопление бронхиального секрета влияет не только на дренажную функцию бронхов, нарушая мукоцилиарный барьер, но и снижает местные иммунологические процессы. Этот единый комплекс защиты органов дыхания, естественно, связан неразрывно. Так, было устяыоплсно, что при вязком бронхиальном секрете снижается -,-жание в нем секреторного IgA. В таких ситуЖх--- теГается предпосылка к инфекцион-заболеваниа-

а. Гистамин . В организме человека и животных гистамин содержится в тучных клетках соединительной ткани, базофилах крови, в меньшей степени - нейтрофильных лейкоцитах, в гладких и поперечных полосатых мышцах, клетках печени, эпителии желудочно-кишечного тракта и др.

Участие гистамина в механизме аллергии выражается в том, что он вызывает спазм гладких мышц (например, бронхиол, матки, кишечника и пр.) и повышает проницаемость кровеносных капилляров, обусловливая отеки, крапивницу, петехии и др. Кроме того, гистамин повышает гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя связыванию воды в тканях и возникновению обширных отеков типа отека Квинке.

Гистамин участвует в механизмах таких аллергических реакций у человека, как зуд, крапивница, кратковременные гипотензии. Гипотензивные реакции типа коллапсов (или шока) обусловливаются, кроме того, участием кининов (брадикинин), а стойкий бронхоспазм (при бронхиальной астме) -действием на бронхиальное дерево медленно реагирующей субстанции (МРСА).

б. Медленно реагирующая субстанция аллергии (МРСА) - ненасыщенная жирная кислота, содержащая серу, с молекулярной массой 300-500 дальтон. МРСА образуется в тучных клетках под влиянием воздействия аллергена. Она разрушается ферментом арилфосфатазой, которая образуется в эозинофилах. Вещество это вызывает медленное сокращение гладкомышечных органов в противоположность быстрому сокращению, обусловленному гистамином. МРСА вызывает спазм бронхиол человека, ее активность не подавляется антигистаминными веществами и протеолитическими ферментами.

в. Серотонин (5-гидроокситриптамин). Сведения об участии серотонина в аллергических реакциях довольно противоречивы. В опытах на животных обнаружено, что у морских свинок, кошек и крыс он вызывает бронхоспазм. У крыс и мышей серотонин освобождается из тучных клеток под влиянием яичного белка, декстрана и некоторых других веществ. Возникает резкий отек мордочки, лапок, яичек - анафилактоидная реакция.

В аллергических реакциях человека серотонин существенного значения не имеет.

г. Фактор хемотаксиса для эозинофилов - это пептид с молекулярной массой 500, освобождается из легких, гладкомышечных органов, тучных клеток под влиянием аллергена и антитела IgE при аллергических реакциях немедленного типа. Освобождение этого фактора происходит одновременно и параллельно освобождению гистамина и медленнореагирующей субстанции (МРСА) аллергии.

д. Брадикинин - полипептид, состоящий из 9 аминокислот.

Участие брадикинина в патогенезе аллергических реакций определяется тем, что он расширяет кровеносные капилляры, повышает их проницаемость, понижает тонус артериол и снижает артериальное давление.

е. Ацетилхолин - участвует в механизме аллергических реакций преимущественно тех органов и тканей, где холинергические процессы принимают непосредственное участие в нормальных (физиологических) процессах (например, в синапсах вегетативной и центральной нервной системы, в нервах сердца, кишечника и др.). В процессе сенсибилизации изменяется активность холинэстеразы тканей и крови, а при разрешающем введении аллергена усиливается освобождение из тканей ацетилхолина.

ж. Простагландины Е 1 Е 2 - участвуют в механизмах аллергических реакций - бронхоспазма, лизиса тучных клеток, высвобождении медиаторов.