Препарат Дакарбазин: механизм действия, дозировка и отзывы. Применение при нарушениях функции печени. Описание фармакологического действия

Дакарбазин представляет собой эффективное противоопухолевое средство, которое широко применяют в онкологии. Препарат вызывает гибель раковых клеток путем разрыва цепочек ДНК.

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат выпускают в форме лиофилизата (порошок белого или желтоватого цвета) для приготовления раствора для парентерального введения. Порошок расфасован по 100 и 200 мг во флаконы из темного стекла, которые укупорены хлорбутиловыми пробками.

Для надежной герметизации препарата сверху расположен алюминиевый колпачок с полипропиленовой крышечкой белого (100 мг) и зеленого (200 мл) цвета.

Флаконы фасуют в картонные пачки по 1 или 10 штук вместе с аннотацией.

В состав Дакарбазина входит непосредственно дакарбазин, лимонная кислота и маннитол в качестве вспомогательных ингредиентов.

Производитель Дакарбазина

Выпускает препарат фармацевтическая компания Медак ГмбХ, Германия.

Показания к применению

Дакарбазин назначают для терапии следующих злокачественных образований:

• , (за исключением геморрагического саркоматоза);
• , брюшинная и плевральная – в качестве комплексной системной терапии;

Противопоказания

Препарат нельзя использовать в таких случаях:

• Наличие гиперчувствительности к лекарственному средству;
• Развитие миелосупрессии;
• Детский возраст;
• Тяжелые патологии печени и почек;
• Беременность и период лактации;
• Нарушение функциональной активности нервной системы;
• Инфекционные процессы, которые вызваны вирусами, грибками или патогенными бактериями. Это связано со способностью Дакарбазина приводить к неконтролируемому разрастанию инфекции;
• Проведение .

Фармакологическое действие

Дакарбазин – эффективное противоопухолевое, цитостатическое средство.

Препарат способен приводить к нарушению синтеза молекул ДНК и РНК клеток путем образования комплексов с карбониевыми ионами. Это приводит к прекращению митотического клеточного цикла.

Цитостатик приводит к освобождению диазометана, способного прочно связываться с молекулами, которые содержат SH-группы. Препарат способен выступать в качестве пуринового аналога, поэтому обладает свойствами антиметаболита.

Длительное применение Дакарбазина может приводить к появлению вторичных злокачественных новообразований благодаря сильному канцерогенному действию.

Так во время использования препарата у крыс у особей возникали пролиферативные повреждения эндокарда (саркомы, ). Во время введения цитостатика мышам у животных развивались злокачественных опухоли селезенки, необратимые изменения половых желез, которые провоцируют развитие аменореи и азооспермии.

Многочисленные тесты доказали высокую мутагенность препарата, а при увеличении дозировки Дакарбазин обладает тератогенным действием.

Инструкция по применению: дозировка

Цитостатик применяют для внутривенного, а в некоторых случаях для внутриартериального введения. Доза устанавливается только индивидуально.

При необходимости Дакарбазин можно совмещать с прочими , однако врач должен учесть степень возможной интоксикации и клиническую картину заболевания.

Раствор для инфузии готовят при помощи воды для инъекций из расчета 10 мг цитостатика на 1 мл растворителя. При капельном введении необходимо в препарат добавить 5% раствор декстрозы или изотонического раствора хлорида натрия (до общего объема 250 мл).

Инфузионный раствор можно хранить в холодильнике на протяжении 72 часов или не более 8 часов при комнатной температуре. Продолжительность курса лечения составляет 7 дней, затем делают перерыв на 3 недели. Однако количество и продолжительность таких циклов терапии может определить только онколог.

Побочные эффекты

Дакарбазин способен приводить к развитию такой симптоматики:

• Миелосупрессия. Состояние проявления развитием анемии, лейкопении, тромбоцитопении, гранулоцитопении. Снижение миелопоэза – дозозависимое побочное явление. Развитие лейкоцитопении отмечают на 14 день после введения цитостатика, на 18 день возможно появление тромбоцитопении. В норме все показатели крови восстанавливаются спустя 4 недели;
• Со стороны пищеварительных органов часто возникает тошнота и рвота, снижение аппетита, развивается стоматит. В некоторых случаях пациенты отмечают также диарею, повышение активности ферментов печени. Самое опасное осложнение – некроз гепатоцитов, который связан с окклюзией вен внутри печени (такой синдром может появиться во время второго курса терапии, способен привести к смерти пациента). При развитии патологии у пациента отмечают: повышение температуры, боли в животе, печень увеличивается в размере, может развиваться шоковое состояние;
• Со стороны органов мочевыделительной системы: в некоторых случаях отмечается повышенное содержание креатинина и мочевины в моче;
• Со стороны ЦНС: головные боли, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение зрения, судороги, астения, парестезия;
• В некоторых случаях развивается бесплодие вследствие аменореи, азооспермии.

У некоторых пациентов развивается аллергическая реакция (сыпь, покраснение кожи лица, анафилаксия), алопеция, фотосенсибилизация кожи.

В месте введения может возникнуть болезненность и припухлость. Если препарат попал под кожу, то развивается резкий болевой синдром, некроз тканей.

Передозировка

При нарушении дозы у пациентов отмечается усиление миелосупрессии, выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительных органов. При передозировке используют симптоматическую терапию вследствие отсутствия специфического антидота.

Особые указания

Цитостатик должен применяться под постоянным контролем онколога, который имеет практический опыт проведения химиотерапии.

Перед терапией и во время лечения необходимо контролировать картину периферической крови: количество лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гематокрита.

При выраженной миелодепрессии необходимо отказаться от использования Дакарбазина до нормализации состояния. Также следует отслеживать такие биохимические показатели: активность АСТ, ЛДГ, АЛТ, уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина.

Если в месте введения образовался экстравазат то необходимо срочно прекратить инфузию, возобновив ее в новой вене. Тошнота и рвота обычно продолжаются в течение 12 часов после парентерального введения. Однако спустя несколько дней эти побочные эффекты ослабевают.

Развитие тромбоцитопении требует крайней осторожности во время проведения инвазивных манипуляций, чтобы исключить развитие кровотечения. Также следует регулярно исследовать кровь, рвотные массы и кал на содержание крови.

Во время химиотерапии пациенту и членам его семьи необходимо отказаться от вакцинации в течение 1 года после последнего курса. Больной должен исключить любые контакты с лицами, у которых обнаружили инфекцию.

Во время применения Дакарбазина пациенты должны использовать надежные контрацептивы.

Растворение и разведение цитостатика должны проводить только медики, используя перчатки, маски, специальную одежду. При случайном контакте препарата с кожей необходимо промыть ее водой с мылом.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства (Рифампицин, Фенитоин, барбитураты), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, способны усилить метаболизм цитостатика при совместном использовании.

Одновременное назначение противоопухолевого препарата с Меркаптопурином, Азатиоприном приводит к усилению эффективности последних, повышению токсичности.

При совместной терапии Дакарбазина и Метоксипсоралена противоопухолевый препарат вызывает повышение фотосенсибилизирующего эффекта. Раствор цитостатика химически несовместим с гидрокортизоном, гепарином, гидрокарбонатом натрия, цистеином.

Дакарбазин можно одновременно использовать с прочими противоопухолевыми препаратами: , .

Наименование:

Наименование: Дакарбазин (Dacarbazine)

Показания к применению:
Злокачественная меланома (рак, развивающийся из пигментообразуюших клеток), лимфогранулематоз (злокачественное болезнь лимфоидной ткани) и лчмфосаркома (злокачественная опухоль, возникающая из незрелых лимфоидных клеток) - в составе комбинированной терапии.

Фармакологическое действие:
Противоопухолевый цитостатик (средство, подавляющее деление клеток), обладающий двойственным механизмом действия. Препарат подавляет синтез ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации) и обладает алкилируюшими свойствами (вызывает химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК).

Дакарбазин способ применения и дозы:
Дакарбазин вводится внутривенно, а при некоторых локализациях опухолевого процесса внутриартериально.
Монотерапия (лечение одним продуктом -) проводится циклами по 5-6 дней из расчета дозы от 150 до 250 мг/м2 каждый день. Интервал между циклами - 21 день.
В составе комбинированной терапии наиболее часто проводят циклы по 4-5 дней. Доза дакарбазина - 100 мг/м2 каждый день. Интервал между циклами - 21 день.
В комбинированной терапии продукт применяют прежде всего в сочетании с блеомииином, цисплатином, фторурацилом, винкристином, преднизолоном.
В период лечения и в последствии него необходимо проводить все лабораторные исследования, причем особое внимание должно уделяться кроветворной системе для предупреждения проявлений гематотоксического эффекта (повреждающего воздействия на органы кроветворения).
Частота и интенсивность местных реакций снижаются при введении дакарбазина с перфузионным раствором.
При одновременном использовании с фенобарбиталом, азатиопримом, меркаптопурином возможно усиление токсического действия дакарбазина.

Дакарбазин противопоказания:
Беременность, кормление грудью. Имеются данные о тератогенном (повреждающем плод) действии продукта.

Дакарбазин побочные действия:
Анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, запоры; крайне не часто встречаются тромбоз (образование сгустка крови в сосуде) печеночных вен и некроз гепатоцитов (омертвение печеночных клеток); гранулоцитопения (уменьшение содержания гранулоиитов в крови) и тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в крови) -интенсивность этих проявлений зависит от дозы вводимого продукта; боли в месте инъекции; общие нарушения типа псевдогриппозного синдрома, сопровождающиеся астенией (слабостью), головными и мышечными болями, увеличением температуры тела; аменорея (отсутствие менструаций), азооспермия (отсутствие сперматозоидов в сперме).

При лечении меланомы успешно используется препарат с алкилирующим действием Дакарбазин (Dacabrazine). Лекарство не менее эффективно для терапии саркомы мягких тканей и лимфогранулематоза.

Его нередко сочетают с другими аналогичными медикаментами при химиотерапии других видов злокачественных образований.

О производителях

Выпускают фармацевтические корпорации разных стран под своими торговыми марками. Наибольшим спросом пользуется препарат Dacabrazine Lipomed от швейцарской частной научно-производственной компании Липомед АГ. Предприятие занимается разработкой и производством рецептурных медикаментов для разных терапевтических областей, поставляет продукцию на рынки США, Германии, Австрии и стран Ближнего Востока.

В Германии лекарство выпускается компанией Медак ГмбХ (Дакарбазин-Медак), в России — ЛЭНС-фарм (Дакарбазин-Лэнс), в Чехии — Pliva Lachema (Дакарбазин-Лачема).

Инструкция по применению

Перед началом лечебного курса нужно ознакомиться с положениями аннотации к препарату. Несоблюдение рекомендаций, изложенных в инструкции по применению, может привести к снижению эффективности проводимой терапии и развитию серьезных побочных эффектов.

Описание и состав

Содержит одноименное активное вещество, которое дополняют маннитолом и лимонной кислотой. Он представляет собой лиофилизат — порошок белого, либо слегка желтоватого цвета, предназначенный для приготовления инъекционного раствора.

Лиофилизат фасуют в темные стеклянные флаконы в разной дозировке: 100 и 200 мг (по 10 штук в картонной пачке) , 500 или 1000 мг (по 1 шт. в пачке).

Фармакологическая группа

Относится к противоопухолевым препаратам, подгруппе алкилирующих средств.

Фармакодинамика

Дакарбазин обладает иммунодепрессивным, алкилирующим, противоопухолевым и цитостатическим действием. При попадании в организм, образует комплексы с карбониевыми ионами, которые подавляют синтез ДНК и РНК опухолевых клеток.

Является канцерогеном и при длительном применении сам может стать причиной развития онкологии.

Фармакокинетика

Максимальной концентрации в крови достигает практически сразу после инъекции. Выводится в первой фазе через 20 минут, окончательно — через 5 часов. Если нарушены функции печени или почек, то период выведения препарата удлиняется.

Информация об основном действующем веществе

Это синтезированный препарат. Имеет химическую формулу 5-(3.3-диметил-1-триазено)-имидазол-4 -карбоксамид. Вещество проявляет противоопухолевую активность только после прохождения через печень с соответствующим преобразованием.

Показания

Основным назначением является лечение:

• меланомы;
• саркомы мягких тканей (не применяется в отношении саркомы Капоши);
• лимфогранулематоза.

Медикамент входит в состав комплексной химиотерапии ряда онкологических заболеваний:

• саркомы матки;
• злокачественной опухоли щитовидной железы;
• остогенной саркомы;
• нейробластомы;
• инсулиномы;
• мелкоклеточного рака легких;
• мезотелиомы брюшины и плевры.

Противопоказания

Противоопухолевое средство не применяют в следующих случаях:

• есть серьезные нарушения в кроветворной функции костного мозга;
• при вынашивании ребенка или грудном вскармливании;
• при функциональной недостаточности печени и почек;
• если возникает непереносимость активного вещества.

Прием может осложниться генерализированным воспалительным процессом при наличии острой инфекции любой этиологии. Следует исключить такие заболевания до начала терапии и соблюдать меры профилактики во время лечения.

Риск серьезных осложнений возникает при наличии миелосупрессии, которая характеризуется уменьшением количества клеток крови, образуемых в костном мозге.

Применение и дозы

Лечение проводится в виде монотерапии или комплексной химиотерапии. Схема и подбор оптимальной дозировки осуществляется врачом в индивидуальном порядке. При сочетании с другими медикаментами для выбора режима и доз используется специальная литература.

Дакарбазин вводят исключительно в вену струйно или посредством инфузии, в зависимости от дозировки. Лиофилизат предварительно разводят водой для инъекций до концентрации10 мг на 1 мл.

Стандартная монотерапия осуществляется в двух режимах:

• По 200 мг/м2 5 дней (струйно или инфузия). Временной интервал между курсами составляет 3 недели.
• По 850 мг/ м2 однократное инфузионное введение, раз в 21 день.

Стандартная комплексная химиотерапия (другие препараты подбираются индивидуально):

• По 100 мг/ м2 в течение 5 дней (струйно). Перерыв составляет 4 недели.
• По 375 мг/ м2 однократно (инфузия) каждые 15 суток.

При наличии нарушений функционирования почек и печени делают коррекцию дозы в сторону уменьшения. Это связано с тем, что скорость метаболизма и выведения препарата снижается, а значит, увеличивается его токсичность.

Дакарбазин до 200 мг вводят струйно, на протяжении двух минут. Инфузию делают 15-30 минут (зависит от дозы).

В случае повреждения вены и вытекания раствора в мягкие ткани (экстравазации) инъекцию немедленно прерывают. Оставшееся лекарство вводят в другую вену.

Побочные действия

Наиболее часто лечение сопровождается следующими нежелательными реакциями:

• лейкопенией, анемией, тромбоцитопенией, гранулоцитопенией;
• снижением аппетита, стоматитом, рвотой, тошнотой;
• азооспермией, аменореей.

Менее распространенные негативные явления:

• усиление активности ферментов печени, диарея;
• спутанность сознания, судороги, мигрень, сонливость;
• сыпь на коже, покраснение лица, анафилактический шок;
• фотосенсибилизация, алопеция;
• болезненность тканей в месте инъекции;
• тромбоз печеночных вен;
• присоединение вторичных инфекций;
• гриппоподобное состояние.

После второй недели лечения у пациентов ухудшаются показатели крови, наблюдается лейкоцитопения. Еще через 5 дней может быть диагностирована тромбоцитопения. Данные показатели обычно восстанавливаются через месяц от первой инъекции.

Взаимодействие с медикаментами

В процессе лечения нельзя проводить иммунизацию с применением живых вакцин.

Барбитураты, рифампицин и аналогичные средства ускоряют метаболизм препарата.

Побочные явления усиливаются при сочетании с аллопуринолом, азатиоприном, меркаптопурином.

Нельзя совмещать с блеомицином, винкристином, цисплатином и их аналогами.

Совместимость с алкоголем

Особые указания

Лечение должен проводить онколог, который имеет опыт работы с такими медикаментами. Пациенту необходимо регулярно посещать врача, сдавать анализы крови, проходить обследование печени. В случае возникновения острых реакций со стороны печени, почек терапию прекращают.

Пациентам необходимо применять надежные средства контрацепции в период введения химиотерапевтического раствора и через полгода после окончания лечения.

Если у больного наблюдаются побочные явления в виде судорог, спутанности сознания, сонливости, то следует воздержаться от вождения автомобиля и работы с потенциально опасными механизмами.

Передозировка

При введении слишком большой дозы возникают острые симптомы со стороны пищеварительного тракта и угнетается функция костномозгового кроветворения. Рекомендуется медицинское наблюдение за больным и симптоматическое лечение.

Меры предосторожности

Во время применения и утилизации медикамента нужно помнить, что он относится к разряду цитотоксических. Во время разведения лекарства нужно использовать защитные средства (перчатки, очки, фартук, маску). Дакарбазин чувствителен к свету. Лекарство нужно хранить и приготавливать (непосредственно перед применением) в месте, куда не проходят солнечные лучи. Это касается и самой процедуры введения. Инфузионный набор должен быть изготовлен из поливинилхлорида или скрыт от УФ лучей при помощи специальных средств (фольги).

Условия хранения

Хранят в сухом, темном помещении при комнатной температуре, не превышающей 250 С. Следует помнить о том, что вещество чувствительно к свету и может испортиться.

Срок годности

Препарат годен к применению в течение трех лет от даты производства, при условии соблюдения правил хранения.

Аналоги

Дакарбазин Липомед имеет структурные аналоги:

• Дакарбазин-ЛЭНС (российский);
• Дакарбазин Лахема (чешский);
• Дакарбазин Медак (германский).

Препараты используются аналогично, так как имеют ту же лекарственную форму и состав. Разницу составляет качество медикаментов, так как они произведены на заводах разных стран.

Цена по городам России

Несмотря на то, что лекарство производится в России, найти его в аптеке не так просто. Можно заказать отечественный Дакарбазин в интернет-аптеке, либо воспользоваться услугами посредника и приобрести зарубежный препарат.

Одна ампула российского лиофилизата 100 мг стоит от 260 рублей, без учета доставки.

Цена 200 мг в Германии составляет примерно 400 евро за 10 ампул. Большая разница в стоимости объясняется тем, что в Европе лекарства проходят несколько степеней очистки, что повышает затраты на их производство. Это снижает риск развития побочных эффектов и негативного влияния медикамента на организм.

Как правило, при покупке нескольких упаковок посредники предоставляют скидки.

Торговое название препарата:

Дакарбазин Лахема

Международное непатентованное название:

дакарбазин (dacarbazine)

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

1 флакон содержит:
активное вещество: дакарбазин 100 мг или 200 мг.
вспомогательные вещества: лимонная кислота, маннитол.

Описание

Лиофилизированный порошок белого или светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Код АТХ : L01АХ04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Дакарбазин – противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химическому составу представляющее собой 5-(3,3-диметил-1-триазено)-имидазол-4-карбоксамид. Препарат становится активным после метаболизма в печени, высвобождая диазометан. Предполагают, что существует три пути механизма действия дакарбазина: алкилирование за счет ионов карбония, угнетение пуриновых оснований и взаимодействие с SH группами. Препарат фазонеспецифичен.

Фармакокинетика
Максимальная концентрация в плазме обычно достигается сразу после внутривенного введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновение его в плаценту и материнское молоко.
Выводится препарат из организма двухфазно с начальным периодом полувыведения около 20 минут и конечным – приблизительно 5 часов, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 минут и 7 часов соответственно. Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

Показания к применению

• Меланома
• Лимфогранулематоз
• Саркома мягких тканей (исключая, саркому Калоши)

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиомы.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью : при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Способ применения и дозы

Препарат вводится только внутривенно. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.
Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2-х минут. Более высокие дозы следует вводить в форме внутривенных инфузий на протяжении 15-30 минут.
Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.
При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.
Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Раствор дакарбазина следует предохранять от света.
При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

Побочное действие

Побочные действия классифицируются по частоте: Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, ≤1/100); редко (≥1/10,000, ≤1/1,000); очень редко (≤1/10,000).
Со стороны органов кроветворения: часто – анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения – на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.
Со стороны органов пищеварения: часто – тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит. Редко – диарея, повышение активности «печеночных» ферментов. Очень редко – гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение содержания креатинина и мочевины в моче.
Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.
Со стороны репродуктивной системы: часто – аменорея, азооспермия.
Аллергические реакции: очень редко – кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.
Со стороны кожи и кожных покровов: редко – алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.
Местные реакции: нечасто – болезненность в месте введения и по ходу вены; редко – при попадании препарата под кожу – резкая боль, некроз окружающих тканей.
Прочие: нечасто – гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Передозировка

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.
Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени (барбитураты, рифампицин, фенитоин) при одновременном применении могут усиливать метаболизм дакарбазина.
Применение дакарбазина в сочетании с меркаптопурином, азатиоприном и аллопуринолом усиливает действие
последних и увеличивает их токсичность.
Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.
Раствор дакарбазина химически несовместим с гепарином, гидрокортизоном, цистеином и натрия гидрокарбонатом.
Совместим с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицин, цисплатин, 5-фторурацил, винкристин и др.) и преднизолоном.

Особые указания

Дакарбазин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
В период лечения и после него необходим контроль картины периферической крови, функции почек, функции печени и ее размера.
При возникновении нарушений со стороны функции печени или почек, симптомов повышенной чувствительности к препарату или тромбоза печеночных вен лечение дакарбазином следует немедленно прекратить.
При появлении первых признаков экстравазации дакарбазина (жжение или болезненность в месте инъекции) введение необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену.
Во время лечения и в течение 6-ти месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Во время проведения терапии дакарбазином нельзя проводить вакцинацию вакцинами, содержащими живые возбудители.
В случае возникновения таких побочных реакций со стороны нервной системы, как спутанность сознания, головная боль, сонливость, судороги, следует воздерживаться от управления автомобилем и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения по 100 мг или 200 мг во флаконах темного стекла, укупоренных хлорбутиловой пробкой и обкатанных алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой типа "flip-off белого (100 мг) или зеленого (200 мг) цвета. По 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Лиофилизат: при температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте
Приготовленный раствор: при температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте не более 8 часов; при температуре 5°С, в защищенном от света месте не более 24 часов.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Плива-Лахема А.О.
Карасек 1,62133 Брно, Чешская Республика

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в РФ
Представительство компании «Плива Хрватска д.о.о.»
117418 г. Москва, ул. Новочеремушкинская, д.61

Лекарственная форма:   лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения Состав:

Активное вещество:

Дакарбазин 100 мг 200 мг 500 мг 1000 мг

Вспомогательные вещества:

Кислота лимонная безводная	100 мг	200 мг	500 мг	1000 мг
Маннитол	50 мг	75 мг	187,5 мг	375 мг

Описание: Белый или слегка желтоватый порошок или по­ристая масса. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение АТХ:  

L.01.A.X Прочие алкилирующие препараты

L.01.A.X.04 Дакарбазин

Фармакодинамика: Дакарбазин - цитостатическое средство. Проти­воопухолевый эффект реализуется за счет ингибирования клеточного роста и синтеза ДНК, вне зависимости от клеточного цикла. обладает алкилирующим действием, а также проявляет другие цитостатические эффекты. Считается, что противоопухолевое действие дакарбазина, не проявляющего собственной ак­тивности, не является прямым, а реализуется за счет микросомального N -деметилирования в печени, приводящего к образованию активных метаболитов: 5-амино-имидазол-4-карбоксамида и метилкатиона, которые обусловливают алкилирующее действие препарата. Фармакокинетика:

После внутривенного введения быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 5 %. Кинети­ка препарата в плазме крови носит двухфазный характер: в первой фазе (распределение) период полувыведения (Т1/2) составляет около 20 мин, конечный период полувыведения - 0,5-3,5 ч. в результате метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 образует активные соединения 5-имидазол-5-карбоксамид (ГММТИК) и 3-монометил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК), далее ка­тализируемый до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида.

Метаболизируется в основном в печени посред­ством гидроксилирования и деметилирования; около 20-50% дакарбазина выводится в неизме­ненном виде почками за счет канальцевой сек­реции. Показания:

- метастазирующая злокачественная меланома;

в составе комбинированной терапии:

Распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

Распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности приме­нения дакарбазина в сочетании с другими цито­статиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюши­ны, мелкоклеточного рака легких, рака щито­видной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом. Противопоказания:

Повышенная гиперчувствительность к дакарбазину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата,

Беременность и период кормления грудью,

Выраженная лейкопения и/или тромбоцитопения,

Выраженная печеночная или почечная недостаточность

С осторожностью: Острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующая лучевая терапия. Беременность и лактация:

В доклинических исследованиях было показано, что обладает мутагенным, терато­генным и канцерогенным действием, существу ет риск тератогенного воздействия препарата на плод. Препарат не должен назначаться во время беременности и кормления грудью. Женщины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надеж­ные средства контрацепции. В случае наступления беременности женщины должны сразу сообщить об этом своему леча­щему врачу.

Ввиду возможного негативного воздействия на здоровье детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения дакарбазином грудное кормление должно быть прекращено. Способ применения и дозы:

Препарат применяют внутривенно. Препарат необходимо вводить с осторожно­стью, чтобы предотвратить его эксравазацию, которая может вызывать боль локального ха­рактера и повреждение мягких тканей. При по­явлении признаков экстравазации необходимо немедленно прекратить введение, а оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Ниже приводятся обычно используемые схемы терапии.

При подборе индивидуального лечения следует пользоваться данными специальной медицин­ской литературы.

Злокачественная меланома

Дакарбазин может применяться в монотерапии внутривенно в дозе 200-250 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели.

Препарат вводят болюсно или в виде непро­должительной (15 - 30 мин) инфузий. Также возможно введение препарата внутривенно ин-фузионно в дозе 850 мг/м 2 поверхности тела в первый день терапии и далее однократно каж­дые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Дакарбазин применяют в суточной дозе 375 мг/м 2 поверхности тела внутривенно каж­дые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD ).

Саркома мягких тканей

При саркоме мягких тканей препарат применя­ют у взрослых внутривенно в суточной дозе 250 мг/м 2 поверхности тела в дни 1-5 каждые 3 недели в комбинации с доксорубицином (схе­ма ADIC ).

В процессе лечения дакарбазином необходимо регулярно проводить контроль форменных эле­ментов крови и показателей функции печени и почек. Поскольку при терапии дакарбазином часто возникают тяжелые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, реко­мендуется назначить терапию противорвотными средствами и провести поддерживающие мероприятия.

Ввиду возможных тяжелых нарушений функ­ций желудочного-кишечного тракта и крове­творной системы перед началом каждого цикла терапии дакарбазином следует взвесить отно-шение польза/риск для пациента. Продолжительность терапии определяется ле­чащим врачом в каждом случае индивидуально с учетом заболевания, стадии заболевания, про­водимой терапии, ответа на терапию, побочных эффектов.

При распространенном лимфогранулематозе обычно рекомендуется назначить 6 циклов те­рапии по схеме ABVD . При метастазирующей злокачественной меланоме и распространенной саркоме мягких тканей длительность терапии определяется ее эффективностью и переноси­мостью в каждом конкретном случае.

Метод введения

Дозы до 200 мг/м вводят внутривенно медлен­но струйно. Большие дозы (от 200 до 850 мгЛг) следует вводить внутривенно инфузионно в те­чение 15-30 минут. Перед введением препарата рекомендуется убедиться в проходимости вены путем струйной инъекции 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Эти же растворы могут быть использованы для удале­ния оставшегося препарата из шприца или ка­пельницы после окончания введения.

Раствор препарата дозировок 100 и 200 мг, вос­становленный водой для инъекций (концентра­ция 10 мг/мл) и готовый к применению без дальнейшего разбавления, является гипоосмо-тическим (около 100 мОсмоль/кг) и поэтому должен вводиться путем медленной внутривен­ной инъекции продолжительностью более 1 мин; такой способ предпочтительнее быстро­го внутривенного болюсного введения продол­жительностью в несколько секунд.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Больные с почечной/печеночной недостаточно­стью

При наличии легкой или средней степени недо­статочности функции почек или печени коррек­ция дозы дакарбазина обычно не требуется. У пациентов с сочетанной недостаточностью функции почек и печени выведение дакарбазина замедлено. Однако, в настоящее время не су­ществует конкретных рекомендаций к сниже­нию дозы препарата у таких больных.

Пожилые пациенты

Ввиду ограниченного опыта применения дакар­базина у пожилых людей специальных реко­мендаций по применения препарата у данной категории больных не существует.

Приготовление раствора и использование препарата

Обращение с препаратом и его утилизацию необходимо осуществлять с соблюдением пра­вил обращения с цитотоксическими препарата­ми.

Приготовление раствора препарата необходимо проводить в специально отведенном месте с ис­пользованием специальных расходных матери­алов, защитных очков, маски, перчаток, фарту­ка. Необходимо соблюдать нормы асептики.

Приготовление раствора препарата проводят непосредственно перед его применением.

Дакарбазин является светочувствительным пре­паратом. Раствор необходимо готовить и со­держать в условиях, исключающих воздействие УФ света, даже во время введения. Во время введения раствор препарата должен быть за­щищен от воздействия света, например, посред­ством использования специального светозащи-щенного набора для инфузии из поливинилхлорида. Обычный набор для инфузий должен быть обернут в УФ-непроницаемую фольгу или пленку.

Приготовление раствора препарата

А) Флаконы 100 мг, 200 мг

Препарат перед применением растворяют с ис­пользованием 10 мл (флакон 100 мг) или 20 мл (флакон 200 мг) воды для инъекций (для дости­жения концентрации 10 мг/мл). Раствор вводят медленно струйно.

При целесообразности проведения внутривен­ного капельного введения, полученный раствор затем разбавляют 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы, по­сле чего осуществляют введение препарата в виде короткой инфузии продолжительностью 15-30 мин.

Е) Флаконы 500 мг, 1000 мг

Препарат растворяют в 50 мл воды для инъек­ций. Далее для приготовления раствора для инфузий полученный раствор разбавляют в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Концентрация раство­ра для инфузий составляет 1,4 - 2,0 мг/мл (фла­кон 500 мг) или 2,8 - 4,0 мг/мл (флакон 1000 мг). Раствор вводят путем непродолжительной ин­фузий в течение 20-30 мин.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор применять нельзя.

Препарат предназначен только для однократно­го применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен. Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть утилизированы в соответствии с правилами использования и утилизации цитотоксических препаратов. Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными эффектами при применении дакарбазина являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ано­рексия, тошнота и рвота), а также системы кро­ветворения (анемия, лейкопения, тромбоцито­пения), причем последние носят дозозависи-мый и отсроченный характер, часто достигая минимальных значений только через 3-4 неде­ли после проведенной химиотерапии.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей града­цией: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100); редко (> 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000, включая от­дельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто -анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко -панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: редко - ана­филактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - голов­ная боль, нарушение зрения, спутанность со­знания, выраженная сонливость, судороги, па­рестезия кожи лица.

Сосудистые реакции: редко - гиперемия лица.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - анорексия, тошнота, рвота; редко - диа­рея.

Со стороны печени и желчевыводящих пу­тей: редко - жизнеугрожающий некроз печени вследствие окклюзии внутрипеченочных вен. Как правило, этот синдром возникал во время второго курса терапии. Симптомы включающие лихорадку, эозинофилию, боли в животе, уве­личение размеров печени и желтуху, шок, спо­собны быстро нарастать в течение нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек. Со стороны кожи и кожных покровов: неча­сто - алопеция, гиперпигментация, фотосенси­билизация кожи; редко - эритема, макулопапу-лезная сыпь, крапивница.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - гриппоподобный синдром; редко - болезненность в месте введения. При экстравазации препарата - сильная боль в месте вве­дения, некроз окружающих тканей.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Передозировка:

Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжелое подавление функции костного мозга, вплоть до аплазии, которое может проявляться отсроченно в течение 2 недель после примене­ния препарата. Лейкопения и тромбоцитопения могут развиться через 4 недели. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей. Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Дакарбазин химически не совместим с гепари­ном, гидроксикортизоном, L -цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую тера­пию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изо-ферментов цитохрома Р450 (CYP 1 A 1, CYP 1 A 2 и CYP 2 E 1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации. Особые указания:

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопу­холевой химиотерапии, в условиях, позволяю­щих обеспечить регулярный контроль клиниче­ских, биохимических и гематологических пока­зателей как во время, так и после окончания курса лечения.

При применении дакарбазина следует придер­живаться тех же правил, что и при использова­нии других цитостатиков ввиду их мутагенных, канцерогенных и тератогенных свойств. В случае выявления признаков функциональ­ных нарушений печени или почек, или симпто­мов развития реакций гиперчувствительности, введение препарата должно быть немедленно прекращено. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия да­карбазином противопоказана. Лечащий врач должен помнить о возможности проявления редких тяжёлых осложнений в ходе лечения, связанных с развитием некроза печё­ночной ткани вследствие окклюзии внутрипе­чёночных вен. Принимая во внимание суще­ствование подобного риска, необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров пе­чени, а также анализ формулы крови (в особен­ности, эозинофилов). В единичных случаях при подозрении на формирование окклюзии внутрипеченочных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в сочетании или без фибринолитиков (в частности, гепарином или тканевым ак­тиватором плазминогена).

Длительная терапия может приводить к кумуля­тивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематоток-сичности могут потребовать временной при­остановки или отмены терапии. Экстравазация во время внутривенного введе­ния препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появ­лении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходи­мо избегать приёма гепатотоксичных препара­тов и алкоголя.

Применение дакарбазина у детей не рекомендовано ввиду отсутствия достаточных данных об использовании препарата у пациентов этой группы.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 месяцев после завершения терапии дакарбази­ном необходимо использовать надежные сред­ства контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Применение дакарбазина увеличивает риск воз­никновения тошноты, рвоты и проявления неврологических симптомов, влияющих на ско­рость реакции. Необходимо избегать управле­ния транспортными средствами и занятий дру­гими потенциально опасными видами деятель­ности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска/дозировка: Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. Упаковка: По 100 мг, или 200 мг, или 500 мг, или 1000 мг во флаконе темно-желтого гидролитического стекла I типа, укупоренном пробкой из бутиловой резины и обжатом алюминиевым колпачком с крышкой. По 1 (флаконы по 500 мг или 1000 мг) или 10 флаконов (флаконы по 100 мг или 200 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в коробку картонную. Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016026/01 Дата регистрации: 25.11.2009 / 02.02.2016 Дата окончания действия: Инструкции