Holīnerģiskās sinapses ir lokalizētas iekšējos orgānos, kas saņem postganglioniskās parasimpātiskās šķiedras,
veģetatīvie gangliji, virsnieru medulla, miega glomerulos, skeleta muskuļi. Uzbudinājuma pārnešana holīnerģiskajās sinapsēs notiek ar acetilholīna palīdzību.
Acetilholīns tiek sintezēts holīnerģisko nervu galu citoplazmā no acetil-CoA un holīna, piedaloties enzīmam holīna acetiltransferāzei (holīna acetilāzei) un tiek nogulsnēts sinaptiskos pūslīšos (vezikulās). Nervu impulsu ietekmē no pūslīšiem sinaptiskajā spraugā izdalās acetilholīns. Tas notiek sekojošā veidā. Impulss, kas izplatās pa aksonu, izraisa holīnerģiskā nerva gala presinaptiskās membrānas depolarizāciju, kā rezultātā atveras no sprieguma atkarīgi kalcija kanāli, caur kuriem kalcija joni iekļūst nervu galā. Ca 2 + koncentrācija nervu gala citoplazmā palielinās, kas veicina pūslīšu membrānas saplūšanu ar presinaptisko membrānu (saplūšana notiek vezikulāro un presinaptisko membrānu proteīnu mijiedarbības dēļ) un satura izdalīšanos. vezikulu nonāk sinaptiskajā spraugā (8-1. att.). Šo procesu sauc par eksocitozi. Botulīna toksīns novērš vezikulāro un presinaptisko membrānu saplūšanu un līdz ar to acetilholīna izdalīšanos sinaptiskajā spraugā. Acetilholīna izdalīšanos bloķē arī vielas, kas samazina Ca 2 + plūsmu nervu galu citoplazmā, piemēram, aminoglikozīdu antibiotikas vai magnija joni.
Pēc izdalīšanās sinaptiskajā spraugā acetilholīns stimulē holīnerģiskos receptorus, kas lokalizēti gan uz holīnerģisko sinapšu postsinaptiskajām, gan presinaptiskajām membrānām.
Sinaptiskajā spraugā acetilholīnu ļoti ātri hidrolizē enzīms acetilholīnesterāze, veidojot holīnu un etiķskābi. Holīnu uztver nervu gali (kas tiek pakļauti reversai neironu uzņemšanai) un atkal tiek iekļauti acetilholīna sintēzē. Enzīms butirilholīnesterāze (pseidoholīnesterāze, viltus holīnesterāze) atrodas asins plazmā, aknās un citos orgānos, kas var arī inaktivēt acetilholīnu.
Uzbudinājuma pārraidi holīnerģiskajās sinapsēs var ietekmēt vielas, kas ietekmē šādus procesus:
Acetilholīna sintēze un tā nogulsnēšanās pūslīšos;
Acetilholīna izdalīšanās;
Acetilholīna mijiedarbība ar holīnerģiskiem receptoriem;
Acetilholīna hidrolīze sinaptiskajā plaisā;
Apgrieztā holīna uzņemšana neironos.
Rīsi. 8-1.Holīnerģiskās sinapses diagramma. To vielu darbības lokalizācija, kas ietekmē holīnerģisko inervāciju: ACh - acetilholīns; AcCoA - acetilkoenzīms A; N-ChR - nikotīna holīnerģiskais receptors; M-XR - muskarīna holīnerģiskais receptors; AChE-acetilholīnesterāze; SNAP – ar sinaptosomām saistīti proteīni; VAMP – ar pūslīšiem saistīti membrānas proteīni
Acetilholīna nogulsnēšanās pūslīšos samazina vesamikolu**, kas bloķē acetilholīna transportēšanu no citoplazmas uz pūslīšiem. Acetilholīna izdalīšanos sinaptiskajā spraugā stimulē aminopiridīns (pimadīns*). Botulīna toksīns bloķē acetilholīna izdalīšanos. Holīna reversā neironu uzņemšana inhibē hemiholīniju**, kas bloķē nervu gala presinaptiskās membrānas transporta proteīnus. Tomēr šīs vielas (izņemot botulīna toksīna preparātus) nav izmantotas kā zāles.
Medicīnas praksē galvenokārt tiek izmantotas vielas, kas tieši mijiedarbojas ar holīnerģiskiem receptoriem: holinomimētiku (vielas, kas stimulē holīnerģiskos receptorus), un antiholīnerģiskos līdzekļus (vielas, kas bloķē holīnerģiskos receptorus un tādējādi novērš acetilholīna iedarbību uz tiem). Lieto arī vielas, kas inhibē acetilholīna hidrolīzi - acetilholīnesterāzes inhibitorus (antiholīnesterāzes līdzekļus).
8.1. ZĀLES, KAS STIMULĒ HOLĪNERĢISKO SINAPSI
Šajā grupā izšķir holinomimētikas - vielas, kas, tāpat kā acetilholīns, tieši stimulē holīnerģiskos receptorus, un dažādus antiholīnesterāzes līdzekļus, kas, inhibējot acetilholīnesterāzi, palielina acetilholīna koncentrāciju sinaptiskajā spraugā un tādējādi pastiprina un pagarina acetilholīna darbību.
8.1.1. Holinomimētiskie līdzekļi
Dažādu holīnerģisko sinapsu holīnerģiski receptori ir vienlīdz jutīgi pret acetilholīnu, bet tiem ir nevienlīdzīga jutība pret citām vielām. Holīnerģiskie receptori, kas lokalizēti efektororgānu šūnu postsinaptiskajā membrānā postganglionālo parasimpātisko šķiedru galos, ir ļoti jutīgi pret muskarīnu (alkaloīdu, kas izolēts no dažām mušmires sugām). Šādus receptorus sauc par muskarīna jutīgiem jeb M-holīnerģiskiem receptoriem.
Holīnerģiskie receptori, kas atrodas simpātisko un parasimpātisko gangliju neironu postsinaptiskajā membrānā, virsnieru medulla hromafīna šūnās, miega glomerulos (kas atrodas kopējo miega artēriju dalīšanās vietā) un skeleta muskuļu gala plāksnē. (neiromuskulārās sinapsēs), ir visjutīgākie pret nikotīnu, un tāpēc tos sauc par nikotīna jutīgiem receptoriem vai H-holīnerģiskiem receptoriem. Šie receptori ir sadalīti neironu tipa H-holīnerģiskajos receptoros (Nn) un muskuļu tipa H-holīnerģiskajos receptoros (Nm),
atšķiras pēc lokalizācijas (8-1. tabula) un jutības pret farmakoloģiskajām vielām.
Vielas, kas selektīvi bloķē gangliju, virsnieru smadzeņu un miega glomerulu Hn-holīnerģiskos receptorus, sauc par gangliju blokatoriem, un vielas, kas pārsvarā bloķē skeleta muskuļu Hm-holīnerģiskos receptorus, sauc par curare līdzīgiem līdzekļiem.
No holinomimētiskiem līdzekļiem izšķir vielas, kas pārsvarā stimulē M-holīnerģiskos receptorus (M-holinomimētiskie līdzekļi), N-holīnerģiskos receptorus (N-holinomimētikas) vai abus holīnerģisko receptoru apakštipus vienlaikus (M-, N-holinomimētiku). Holinomimētiskā klasifikācija in M-holinomimētika: muskarīns**, pilokarpīns, aceklidīns N-holinomimētiskie līdzekļi: nikotīns, citizīns (cititons*), lobelīns. M-, N-holinomimētika: acetilholīns, karbahols (karbaholīns*).
M-holinomimētika
M-holinomimētiskie līdzekļi stimulē M-holīnerģiskos receptorus, kas atrodas efektoru orgānu un audu šūnu membrānā, kas saņem parasimpātisko inervāciju. M-holīnerģiskos receptorus iedala vairākos apakštipos, kuriem ir nevienlīdzīga jutība pret dažādām farmakoloģiskajām vielām. Atrasti 5 M-holīnerģisko receptoru apakštipi (M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , M 5 ). M 1 -, M 2 - un M 3 -holīnerģiskie receptori ir pētīti visdetalizētāk (sk. 8-1. tabulu). Visi M-holīnerģiskie receptori ir membrānas receptori, kas mijiedarbojas ar G proteīniem un caur tiem ar noteiktiem enzīmiem vai jonu kanāliem.
Tātad kardiomiocītu membrānu M 2 -holīnerģiskie receptori mijiedarbojas ar G i proteīniem, kas inhibē adenilāta ciklāzi. Kad tās tiek stimulētas šūnās, cAMP sintēze samazinās, un rezultātā samazinās cAMP atkarīgo proteīnkināžu aktivitāte, kas fosforilē olbaltumvielas. Kardiomiocītos tiek traucēta kalcija kanālu fosforilēšanās, kā rezultātā membrānas depolarizācijas laikā šūnā nonāk mazāk Ca 2+. Tas noved pie sinoatriālā mezgla automatisma samazināšanās un līdz ar to arī sirdsdarbības ātruma samazināšanās. Samazinās arī citi sirds darba rādītāji (sk. 8-1. tabulu). Turklāt M 2 -holīnerģisko receptoru stimulēšana aktivizē kālija kanālus un palielina kālija izdalīšanos no šūnas, kas izraisa
līdz membrānas hiperpolarizācijai un inhibējošas iedarbības attīstībai. M 2 -holīnerģiskie receptori ir lokalizēti arī postganglionālo parasimpātisko šķiedru galu presinaptiskajā membrānā. Kad tie ir satraukti, acetilholīna izdalīšanās sinaptiskajā spraugā samazinās.
Gludās muskulatūras šūnu un eksokrīno dziedzeru šūnu M 3 -holīnerģiskie receptori mijiedarbojas ar Gq proteīniem, kas aktivizē fosfolipāzi C. Piedaloties šim fermentam, no šūnu membrānu fosfolipīdiem veidojas inozitola-1,4,5-trifosfāts, kas veicina Ca 2+ izdalīšanās no sarkoplazmatiskā / endoplazmatiskā tīkla (intracelulārā kalcija depo). Rezultātā, stimulējot M 3 -holīnerģiskos receptorus, palielinās Ca 2+ koncentrācija šūnu citoplazmā, kas izraisa iekšējo orgānu gludo muskuļu tonusa paaugstināšanos un eksokrīno dziedzeru sekrēcijas palielināšanos. Turklāt asinsvadu endotēlija šūnu membrānā atrodas neinervētie (ekstrasinaptiskie) M 3 holīnerģiskie receptori. To stimulēšana palielina endotēlija relaksējošā faktora (NO) izdalīšanos no endotēlija šūnām, kas izraisa asinsvadu gludo muskuļu šūnu relaksāciju. Tas noved pie asinsvadu tonusa un asinsspiediena pazemināšanās.
M 1 holīnerģiskie receptori ir saistīti arī ar Gq proteīniem. Kuņģa enterohromafīnam līdzīgo šūnu M 1 -holīnerģisko receptoru stimulēšana izraisa citoplazmas Ca 2+ koncentrācijas palielināšanos un šo šūnu histamīna sekrēcijas palielināšanos. Savukārt histamīns, iedarbojoties uz kuņģa parietālajām šūnām, stimulē sālsskābes sekrēciju. M-holīnerģisko receptoru apakštipi un to stimulācijas izraisītās sekas ir parādītas tabulā. 8-1.
M-holinomimētikas prototips ir alkaloīds muskarīns, ko satur indīgās sēnes (mušmire). Muskarīns izraisa ietekmi, kas saistīta ar visu M-holīnerģisko receptoru apakštipu stimulāciju, kas parādīta tabulā. 8-1. Muskarīns neiekļūst caur BBB, tāpēc tam nav būtiskas ietekmes uz centrālo nervu sistēmu. Muskarīnu neizmanto kā zāles. Saindēšanās gadījumā ar muskarīnu saturošām mušmirēm izpaužas tās toksiskā iedarbība, kas saistīta ar M-holīnerģisko receptoru ierosmi. Tajā pašā laikā tiek novērota acu zīlīšu sašaurināšanās, izmitināšanas spazmas, spēcīga siekalošanās un svīšana, palielināts bronhu tonuss un bronhu dziedzeru sekrēcija (kas izpaužas kā nosmakšanas sajūta), bradikardija un asinsspiediena pazemināšanās. ,
8-1 tabula
Holīnerģisko receptoru apakštipi un to stimulēšanas radītās sekas
krampjveida sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana. Saindēšanās ar mušmirei centrālo ietekmi izraisa tajās esošie halucinogēni. Saindēšanās ar mušmirei gadījumā tiek veikta kuņģa skalošana un doti sāļi caurejas līdzekļi. Lai novērstu muskarīna darbību, tiek izmantots M-holīnerģiskais blokators atropīns.
P un l aptuveni līdz a r p un n - krūmu lapu alkaloīds Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, aug Dienvidamerikā. Medicīnas praksē izmantotais pilokarpīns tiek iegūts sintētiski. Pilokarpīnam ir tieša stimulējoša iedarbība uz M-holīnerģiskiem receptoriem un tas izraisa visas šīs grupas zālēm raksturīgās sekas (sk. 8-1. tabulu). Īpaši spēcīgi pilokarpīns palielina dziedzeru sekrēciju, tāpēc to dažreiz ordinē nelielās devās (5-10 mg) iekšķīgi kserostomijas (mutes gļotādas sausuma) gadījumā. Vairākās valstīs pilokarpīnu ražo iekšķīgai lietošanai (salagēns**). Bet, tā kā pilokarpīnam ir diezgan augsta toksicitāte, to galvenokārt lieto lokāli oftalmoloģisko zāļu formu veidā, lai samazinātu intraokulāro spiedienu.
Acs iekšējā spiediena vērtība galvenokārt ir atkarīga no diviem procesiem: intraokulārā šķidruma (acs ūdens mitruma) veidošanās un aizplūšanas. Intraokulāro šķidrumu ražo ciliārais ķermenis, un tas galvenokārt plūst caur acs priekšējās kameras leņķa (starp varavīksnenes un radzenes) drenāžas sistēmu. Šī drenāžas sistēma ietver trabekulāro tīklu (ķemmes saiti) un venozo
sklēras ny sinusa (Šlemma kanāls). Caur spraugām līdzīgām atstarpēm starp trabekulārā tīkla trabekulām (strūklakas telpām) šķidrums tiek filtrēts Šlemma kanālā, un no turienes tas pa kolektora traukiem ieplūst sklēras virspusējās vēnās (8.-2. att.) .
Rīsi. 8-2. Vielu, kas ietekmē holīnerģisko inervāciju, ietekme uz aci (bultiņas biezums parāda intraokulārā šķidruma aizplūšanas intensitāti)
Ir iespējams samazināt intraokulāro spiedienu, samazinot intraokulārā šķidruma veidošanos un / vai palielinot tā aizplūšanu. Intraokulārā šķidruma aizplūšana lielā mērā ir atkarīga no zīlītes lieluma, kura lielums
to regulē divi varavīksnenes muskuļi: apļveida muskulis (m. sphincter pupillae) un radiālie muskuļi (m. dilatator pupillae). Apļveida muskuļus inervē parasimpātiskās šķiedras (n. oculomotorius), un radiāls - simpātisks (n. sympathicus). Kad apļveida muskulis saraujas, skolēns sašaurinās, un, kad radiālais muskulis saraujas, tas izplešas.
Pilokarpīna spēja samazināt acs iekšējo spiedienu tiek izmantota, ārstējot glaukomu – slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs vai periodisks acs iekšējā spiediena pieaugums, kas var izraisīt redzes nerva atrofiju un redzes zudumu. Glaukoma ir slēgta vai atvērta leņķa. Leņķa aizvēršanas forma attīstās, ja tiek pārkāpta piekļuve acs priekšējās kameras leņķim, visbiežāk, kad to daļēji vai pilnībā aizver varavīksnenes sakne. Intraokulārais spiediens var paaugstināties līdz 60-80 mm Hg. (normāls acs iekšējais spiediens ir 16-26 mm Hg). Glaukomas atvērtā leņķa forma ir saistīta ar acs priekšējās kameras leņķa drenāžas sistēmas pārkāpumu, caur kuru tiek veikta intraokulārā šķidruma aizplūšana; pats stūris ir vaļā.
Pilokarpīns, tāpat kā visi M-holinomimētiskie līdzekļi, izraisa varavīksnenes apļveida muskuļa kontrakciju un acu zīlīšu sašaurināšanos (miozi). Tas arī izraisa ciliāru (ciliāru) muskuļu kontrakciju.
Pateicoties spējai savilkt zīlītes (miotiska darbība), pilokarpīns ir ļoti efektīvs slēgta kakta glaukomas ārstēšanā, un šajā gadījumā to lieto pirmām kārtām (izvēles zāles). Ar zīlītes sašaurināšanos varavīksnene kļūst plānāka, kas veicina acs priekšējās kameras (starp varavīksnenes un radzenes) leņķa atvēršanos un intraokulārā šķidruma aizplūšanu caur strūklakas telpām Šlemma kanālā. Tas noved pie intraokulārā spiediena pazemināšanās.
Pilokarpīns ir paredzēts arī atvērta kakta glaukomas gadījumā. Šajā glaukomas formā pilokarpīna ietekmei uz ciliārajiem muskuļiem ir nozīme. Ciliārā muskuļa kontrakcija izraisa sasprindzinājumu pektinālās saites trabekulās, kā rezultātā palielinās strūklaku telpas un uzlabojas intraokulārā šķidruma aizplūšana.
Pilokarpīnu lieto 1-2% ūdens šķīdumu veidā (darbības ilgums - 4-8 stundas), šķīdumus, kam pievienoti polimēru savienojumi, kuriem ir ilgstoša iedarbība (8-12 stundas), ziedes un īpašas acu plēves, kas izgatavotas no polimēru materiāls (acu plēves ar pilokarpīnu tiek uzliktas apakšējam plakstiņam 1-2 reizes dienā).
Pilokarpīna izraisītā ciliārā muskuļa kontrakcija noved pie zonas saites relaksācijas, kas izstiepj lēcu. Lēcas izliekums palielinās, tas iegūst izliektāku formu. Palielinoties lēcas izliekumam, palielinās tā refrakcijas spēja - acs tiek iestatīta uz tuvējo skatu punktu (labāk redzami objekti, kas atrodas tuvumā). Šī parādība, ko sauc par izmitināšanas spazmu, ir pilokarpīna blakusparādība.
Iepilinot konjunktīvas maisiņā, pilokarpīns praktiski neuzsūcas asinīs un tam nav manāmas rezorbcijas efekta.
Aceklidīns, sintētisks savienojums ar tiešu stimulējošu iedarbību uz M-holīnerģiskiem receptoriem, izraisa visas sekas, kas saistītas ar šo receptoru ierosmi (sk. 8-1. tabulu).
Aceklidīnu var lietot lokāli (iepilinot konjunktīvas maisiņā), lai pazeminātu acs iekšējo spiedienu glaukomas gadījumā. Pēc vienas iepilināšanas acs iekšējā spiediena līmeņa pazemināšanās ilgst līdz 6 stundām.Tomēr aceklidīna šķīdumiem ir lokāls kairinošs efekts un tie var izraisīt konjunktīvas kairinājumu.
Zemākas toksicitātes dēļ, salīdzinot ar pilokarpīnu, aceklidīnu var izmantot rezorbcijas efektam zarnu un urīnpūšļa atonijā. Piešķirt iekšā un parenterāli.
Blakusparādības: siekalošanās, caureja, gludo muskuļu orgānu spazmas. Sakarā ar to, ka aceklidīns paaugstina bronhu gludo muskuļu tonusu, tas ir kontrindicēts bronhiālās astmas gadījumā.
Bethanechol** ir arī sintētisks M-holinomimētisks līdzeklis, ko izmanto zarnu un urīnpūšļa atonijai. Piešķirt iekšā un parenterāli.
M-holinomimētisko līdzekļu pārdozēšanas gadījumā tiek izmantoti to antagonisti M-antiholīnerģiskie līdzekļi (atropīnam un atropīnam līdzīgas zāles).
N-holinomimētiskie līdzekļi
Šajā grupā ietilpst alkaloīdi nikotīns, lobelīns, citizīns, kas galvenokārt iedarbojas uz neironu tipa H-holīnerģiskiem receptoriem, kas lokalizēti simpātisko un parasimpātisko gangliju neironos, virsnieru medulla hromafīna šūnās, miega glomerulos un centrālajā nervu sistēmā. Šīs vielas daudz lielākās devās iedarbojas uz skeleta muskuļu H-holīnerģiskiem receptoriem.
N-holīnerģiskos receptorus sauc par membrānas receptoriem, kas ir tieši saistīti ar jonu kanāliem. Strukturāli tie ir glikoproteīni, kas sastāv no vairākām apakšvienībām. Tādējādi neiromuskulāro sinapses H-holīnerģiskais receptors ietver 5 olbaltumvielu apakšvienības (α, α, β, γ, δ), kas ieskauj jonu (nātrija) kanālu. Kad divas acetilholīna molekulas saistās ar α-apakšvienībām, atveras Na + kanāls. Na + joni iekļūst šūnā, kas izraisa skeleta muskuļu gala plāksnes postsinaptiskās membrānas depolarizāciju un muskuļu kontrakciju.
N un o t un n - alkaloīds, kas atrodams tabakas lapās (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Pamatā nikotīns cilvēka organismā nonāk smēķējot tabaku, aptuveni 3 mg vienā cigaretē (nāvējošā nikotīna deva – 60 mg). Tas ātri uzsūcas no elpceļu gļotādām (labi iekļūst arī caur veselu ādu).
Nikotīns stimulē simpātisko un parasimpātisko gangliju H-holīnerģiskos receptorus, virsnieru medulla hromafīna šūnas (palielina adrenalīna un noradrenalīna izdalīšanos) un miega glomerulus (stimulē elpošanas un vazomotoros centrus). Simpātisko gangliju, virsnieru smadzeņu un miega glomerulu stimulēšana izraisa raksturīgāko nikotīna ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu: sirdsdarbības ātruma palielināšanos, vazokonstrikciju un asinsspiediena paaugstināšanos. Parasimpātisko gangliju stimulēšana izraisa zarnu tonusa un motilitātes paaugstināšanos un eksokrīno dziedzeru sekrēcijas palielināšanos (lielas nikotīna devas uz šiem procesiem iedarbojas nomācoši). Parasimpātisko gangliju H-holīnerģisko receptoru stimulēšana ir arī bradikardijas cēlonis, ko var novērot nikotīna darbības sākumā.
Tā kā nikotīnam ir augsta lipofilitāte (terciārais amīns), tas ātri iekļūst smadzeņu audos caur BBB. Centrālajā nervu sistēmā nikotīns izraisa dopamīna, dažu citu biogēno amīnu un ierosinošo aminoskābju izdalīšanos, kas ir saistīta ar subjektīvu
nye patīkamas sajūtas, kas rodas smēķētājiem. Mazās devās nikotīns stimulē elpošanas centru, bet lielās devās izraisa tā inhibīciju līdz pat elpošanas apstāšanās (elpošanas centra paralīzei). Lielās devās nikotīns izraisa trīci un krampjus. Iedarbojoties uz vemšanas centra sprūda zonu, nikotīns var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu.
Nikotīns galvenokārt metabolizējas aknās un izdalās caur nierēm nemainītā veidā un metabolītu veidā. Tādējādi tas ātri tiek izvadīts no organisma (t 1/2 - 1,5-2 stundas). Ātri attīstās tolerance (atkarība) pret nikotīna iedarbību.
Akūta saindēšanās ar nikotīnu var rasties, ja nikotīna šķīdumi nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām. Tajā pašā laikā tiek novērota hipersalivācija, slikta dūša, vemšana, caureja, bradikardija un pēc tam tahikardija, paaugstināts asinsspiediens, vispirms elpas trūkums un pēc tam elpošanas nomākums, krampji. Nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes. Galvenais palīdzības pasākums ir mākslīgā elpināšana.
Smēķējot tabaku, iespējama hroniska saindēšanās ar nikotīnu, kā arī citām toksiskām vielām, kuras atrodas tabakas dūmos un var būt kairinoši un kancerogēni. Lielākajai daļai smēķētāju ir raksturīgas elpceļu iekaisuma slimības, piemēram, hronisks bronhīts; biežāk sastopams plaušu vēzis. Paaugstināts sirds un asinsvadu slimību risks.
No nikotīna veidojas garīgā atkarība, smēķētājiem pārtraucot smēķēšanu, rodas abstinences sindroms, kas saistīts ar sāpīgu sajūtu rašanos, darbspēju samazināšanos. Lai mazinātu abstinences sindromu, smēķēšanas atmešanas periodā ieteicams lietot košļājamo gumiju, kas satur nikotīnu (2 vai 4 mg) vai transdermālu terapeitisko sistēmu (īpašu ādas plāksteri, kas 24 stundu laikā vienmērīgi izdala nelielu daudzumu nikotīna).
Medicīnas praksē dažreiz tiek izmantoti N-holinomimētikas līdzekļi - lobelīns un citizīns.
Lobelīns - augu alkaloīds lobelia inflata, terciārais amīns. Stimulējot karotīdu glomerulu H-holīnerģiskos receptorus, lobelīns refleksīvi uzbudina elpošanas un vazomotoros centrus.
Cytizīns ir alkaloīds, kas atrodams slotas augā. (Cytisus laburnum) un termopsis (Thermopsis lanceolata), sekundārais amīns. Darbībā tas ir līdzīgs lobelīnam, bet nedaudz spēcīgāk uzbudina elpošanas centru.
Cytizīns un lobelīns ir daļa no Tabex * un Lobesil * tabletēm, kuras izmanto, lai atvieglotu smēķēšanas atmešanu. Cytiton* (0,15% citizīna šķīdums) un lobelīna šķīdumu dažreiz ievada intravenozi, lai stimulētu elpošanu. Tomēr šīs zāles ir efektīvas tikai tad, ja tiek saglabāta elpošanas centra refleksā uzbudināmība. Tāpēc tos neizmanto saindēšanā ar vielām, kas samazina elpošanas centra uzbudināmību (miega līdzekļi, narkotiskie pretsāpju līdzekļi).
M-, N-holinomimētika
Acetilholīns ir starpnieks, kas pārraida ierosmi visās holīnerģiskajās sinapsēs, stimulē gan M-, gan H-holīnerģiskos receptorus. Acetilholīnu ražo kā liofilizētu acetilholīna hlorīda* preparātu. Ievadot acetilholīnu organismā, dominē tā ietekme, kas saistīta ar M-holīnerģisko receptoru stimulāciju: bradikardija, vazodilatācija un asinsspiediena pazemināšanās, paaugstināts tonuss un palielināta kuņģa-zarnu trakta peristaltika, palielināts bronhu gludo muskuļu tonuss. , žultspūslis un urīnpūslis, dzemde, pastiprināta bronhu un gremošanas dziedzeru sekrēcija. Acetilholīna stimulējošā iedarbība uz perifērajiem H-holīnerģiskajiem receptoriem (nikotīnam līdzīga darbība) izpaužas kā M-holīnerģisko receptoru bloķēšana (piemēram, ar atropīnu). Rezultātā uz atropīna fona acetilholīns izraisa tahikardiju, vazokonstrikciju un līdz ar to arī asinsspiediena paaugstināšanos. Tas notiek simpātisko gangliju uzbudinājuma, paaugstinātas adrenalīna sekrēcijas dēļ, ko veic virsnieru medulla hromafīna šūnas, un miega glomerulu stimulāciju.
Ļoti lielās devās acetilholīns var izraisīt pastāvīgu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju un ierosmes pārnešanas bloķēšanu holīnerģiskajās sinapsēs.
Pēc ķīmiskās struktūras acetilholīns ir ceturtdaļveida amonija savienojums, tāpēc tas slikti iekļūst BBB un būtiski neietekmē centrālo nervu sistēmu. Organismā acetilholīnu ātri iznīcina plazmas holīnesterāze un acetilholīnesterāze, un tāpēc tam ir īslaicīga iedarbība, kas ilgst tikai dažas minūtes.
Acetilholīnu lieto tikai lokāli, lai sašaurinātu zīlīti acu operācijas laikā. Šiem nolūkiem tiek izmantots iekšzemes zāles acetilholīna hlorīds *.
Karbahols (karbaholīns *) ir acetilholīna analogs, taču atšķirībā no tā acetilholīnesterāze to praktiski neiznīcina un tāpēc iedarbojas ilgāk (1-1,5 stundu laikā). Izraisa tādu pašu farmakoloģisko iedarbību. Glaukomas gadījumā var lietot karbahola šķīdumu acu pilienu veidā.
8.1.2. Antiholīnesterāzes līdzekļi
Antiholīnesterāzes līdzekļi inhibē acetilholīnesterāzi, enzīmu, kas hidrolizē acetilholīnu sinaptiskajā spraugā, un plazmas holīnesterāzi (butirilholīnesterāzi, pseidoholīnesterāzi, viltus holīnesterāzi). Acetilholīnesterāzes inhibīcija holīnerģiskajās sinapsēs izraisa acetilholīna koncentrācijas palielināšanos sinaptiskajā spraugā, kā rezultātā acetilholīna darbība tiek ievērojami pastiprināta un paildzināta. Tādējādi visu antiholīnesterāzes līdzekļu iedarbību izraisa endogēns acetilholīns.
Ieviešot antiholīnesterāzes zāles, acetilholīna stimulējošā iedarbība uz M-holīnerģiskiem receptoriem izraisa skolēnu sašaurināšanos, akomodācijas spazmas, bradikardiju (un sirds izsviedes samazināšanos), bronhu gludo muskuļu tonusa, bronhu tonusa un kustīguma palielināšanos. kuņģa-zarnu trakta, urīnpūšļa un eksokrīno dziedzeru sekrēcijas palielināšanās. Antiholīnesterāzes līdzekļi praktiski neietekmē asinsvadu tonusu. Tas ir saistīts ar faktu, ka traukos galvenokārt atrodas neinervētie (ekstrasinaptiskie) M-holīnerģiskie receptori. Arteriālais spiediens samazinās daudz mazākā mērā nekā ieviešot M-holinomimētiku (galvenokārt sirds izsviedes samazināšanās dēļ).
Ieviešot antiholīnesterāzes līdzekļus no acetilholīna N-holinomimētiskās iedarbības, visskaidrāk izpaužas tā stimulējošā iedarbība uz neiromuskulāro transmisiju, kā rezultātā palielinās skeleta muskuļu tonuss.
Acetilholīna stimulējošā iedarbība uz autonomajiem ganglijiem izpaužas mazākā mērā. Tomēr, ieviešot lielas antiholīnesterāzes līdzekļu devas, simpātisko gangliju H-holīnerģisko receptoru, virsnieru medulla hromafīna šūnu un miega glomerulu stimulēšana var izraisīt tahikardiju un asinsspiediena paaugstināšanos.
Antiholīnesterāzes līdzekļiem, kas iekļūst BBB, ir stimulējoša iedarbība uz centrālo nervu sistēmu.
Saskaņā ar mijiedarbības raksturu ar acetilholīnesterāzi izšķir atgriezeniskas un neatgriezeniskas darbības antiholīnesterāzes vielas.
Atgriezeniski antiholīnesterāzes līdzekļi
Fizostigmīns (ezerīns**), neostigmīna metilsulfāts (prozerīns*), piridostigmīna bromīds (kalimīns*), rivastigmīna hidrotartrāts (ekselons*), galantamīna hidrobromīds* (reminils*, nivalīns*), donepezils (aricepts*), edrofonijs** ( spriegojums**).
Acetilholīnesterāzei ir divas aktīvās vietas: anjonu un esterāze. Pozitīvi lādētais ceturtdaļas slāpekļa atoms acetilholīna molekulā saistās ar anjonu centru, bet karbonilgrupas ogleklis - ar esterāzes centru. Rezultātā acetilholīns tiek hidrolizēts, veidojot holīnu un acetilētu enzīmu (kovalenti saistīts ar acetilgrupu). Acetilgrupas šķelšanās un rezultātā acetilholīnesterāzes aktivitātes atjaunošana notiek ļoti ātri. Viss acetilholīna hidrolīzes process aizņem apmēram 100-150 mikrosekundes.
Daudzas antiholīnesterāzes vielas (fizostigmīns, neostigmīns, piridostigmīns, rivastigmīns un dažas citas) ir karbamīnskābes esteri (karbamāti). Šīs vielas, piemēram, acetilholīns, saistās gan ar acetilholīnesterāzes anjonu, gan esterāzes centriem un tiek pakļautas hidrolīzēm, savukārt acetilholīnesterāze ir kovalenti saistīta ar karbamoilgrupu. Šīs stiprākās saites hidrolīze notiek lēnāk - no 30 minūtēm līdz vairākām stundām. Pamatā šīs grupas zāles inhibē acetilholīnesterāzi 3-6 stundas.Citi atgriezeniski acetilholīnesterāzes inhibitori (edrofonijs **, galantamīns, donepezils) saistās caur nekovalentām saitēm tikai ar vienu fermenta vietu un novērš tā mijiedarbību ar acetilholīnu. Edrofonijs ** saistās ar acetilholīnesterāzes anjonu centru, piedaloties vājām elektrostatiskajām un ūdeņraža saitēm. Šis komplekss pastāv 5-10 minūtes, tāpēc edrofonijam ** ir īslaicīga antiholīnesterāzes iedarbība. Turklāt edrofonijs ** – polārs hidrofils savienojums (ceturtdaļējais amīns) ātri izdalās no organisma. Donepezilam un galantamīnam ir lielāka afinitāte pret fermentu, un tie darbojas daudz ilgāk. Šīs vielas, atšķirībā no
edrofonijs** ir terciārie amīni un iekļūst smadzeņu audos caur hematoencefālisko barjeru.
Neostigmīns, sintētisks savienojums, kas satur ceturtdaļu slāpekļa atomu, slikti iekļūst asins-smadzeņu barjerā. Tam ir izteikta antiholīnesterāzes aktivitāte, pastiprinot un pagarinot acetilholīna darbību, galvenokārt perifērajās holīnerģiskajās sinapsēs. Lietojot neostigmīnu, ietekme, kas saistīta ar parasimpātisku ierosmi
Čehijas inervācija. Neostigmīns izraisa acu zīlīšu sašaurināšanos (varavīksnenes apļveida muskuļa saraušanās dēļ), kā rezultātā samazinās acs iekšējais spiediens (atveras acs priekšējās kameras leņķis un intraokulārais šķidrums izplūst caur strūklakas telpām Šlemma kanāls ir atvieglots). Tajā pašā laikā attīstās spazmas
akomodācija (sakarā ar ciliārā muskuļa kontrakciju, zinna saite atslābinās - lēca kļūst izliektāka un acs ir iestatīta uz tuvāko skatu punktu). Neostigmīns izraisa bradikardiju un atrioventrikulārās vadīšanas palēnināšanos, palielina bronhu tonusu, kuņģa-zarnu trakta tonusu un kustīgumu, urīnpūšļa, dzemdes tonusu un saraušanās aktivitāti, eksokrīno dziedzeru sekrēciju. No efektiem, kas saistīti ar H-holīnerģisko receptoru stimulāciju, tiek atzīmēta neiromuskulārās transmisijas atvieglošana.
Klīniskajā praksē galvenokārt tiek izmantota neostigmīna stimulējošā iedarbība uz skeleta muskuļu tonusu un kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa gludo muskuļu tonusu.
Galvenās indikācijas neostigmīna lietošanai:
Myasthenia gravis (autoimūna slimība, kurā veidojas antivielas pret skeleta muskuļu H-holīnerģiskiem receptoriem, kā rezultātā to skaits samazinās; izpaužas muskuļu vājumā un skeleta muskuļu pastiprinātā nogurumā, smagos gadījumos iespējama elpošanas mazspēja elpošanas muskuļu kontraktilitātes pavājināšanās dēļ), zāles ievada iekšķīgi, zem ādas un intramuskulāri, ar miastēnisku krīzi - intravenozi;
Pēcoperācijas zarnu un urīnpūšļa atonija, zāles ievada iekšķīgi, zem ādas vai intramuskulāri;
Kā antidepolarizējošas konkurējošas iedarbības kurare līdzīgu zāļu antagonists, lai noņemtu atlikušo neiromuskulāro blokādi, to ievada intravenozi.
Neostigmīns, būdams polārs hidrofils savienojums, pēc norīšanas slikti uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta (devas iekšķīgai lietošanai ir 30 reizes lielākas nekā parenterālai ievadīšanai paredzētās devas), iedarbība ir īslaicīga (2-3 stundas). Neostigmīna blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar M-holīnerģisko receptoru stimulāciju: slikta dūša, vemšana, caureja, pastiprināta siekalošanās, bradikardija, pazemināts asinsspiediens, paaugstināts bronhu tonuss. H-holīnerģisko receptoru stimulēšana izraisa skeleta muskuļu raustīšanās. Ar zāļu pārdozēšanu kopā ar simptomu palielināšanos, kas saistīti ar parasimpātiskās sistēmas stimulāciju, ir iespējams palielināt myasthenia gravis simptomus traucētas neiromuskulārās transmisijas (holīnerģiskās krīzes) dēļ. Zāles ir kontrindicētas epilepsijas, Parkinsona slimības, stenokardijas, sirds vadīšanas sistēmas traucējumu, bronhiālās astmas, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiskās čūlas un citu slimību gadījumā, kuru gadījumā nav vēlama parasimpātiskās ietekmes palielināšanās uz orgāniem un audiem.
Piridostigmīns ir arī kvartāra amonija savienojums, neiekļūst BBB, darbojas kā neostigmīns, bet ir ilgāks (apmēram 6 stundas). To galvenokārt lieto perorāli un parenterāli, lai ārstētu myasthenia gravis, kā arī zarnu un urīnpūšļa atoniju. Salīdzinot ar neostigmīnu, tam ir mazāk izteikta muskarīnam līdzīga iedarbība. Blakusparādības un kontrindikācijas ir līdzīgas neostigmīna blakusparādībām. Ar piridostigmīna pārdozēšanu ir iespējama holīnerģiskā krīze.
Citas ilgstošas darbības zāles, ko lieto pret myasthenia gravis, ambenonija hlorīds (oksazils *), iekšķīgi lieto, un tās iedarbība ilgst līdz 10 stundām. Ambenonijs ir kvartāra amonija savienojums, kas neiekļūst BBB.
Edrophonium ** ir īslaicīgas darbības zāles (darbības ilgums 5-15 minūtes), būdams ceturtdaļīgs amīns, tam galvenokārt ir perifēra iedarbība. Lieto myasthenia gravis diagnostikai, ievada intravenozi (efekts iestājas 30-60 sekundēs). Skeleta muskuļu tonusa palielināšanās pēc zāļu ievadīšanas ir slimības pazīme.
Diagnozei izmanto arī edrofoniju** holīnerģiskā krīze, ko izraisa antiholīnesterāzes zāļu pārdozēšana myasthenia gravis ārstēšanā. Ar antiholīnesterāzes līdzekļu (neostigmīna, piridostigmīna) pārdozēšanu paredzamā stāvokļa uzlabošanās vietā tiek novērots muskuļu vājums, kas saistīts ar pārmērīgu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju, kas novērš ierosmes pārnešanu neiromuskulārās sinapsēs (depolarizācijas blokāde). Šādā situācijā edrofonija ** ievadīšana neizraisa skeleta muskuļu tonusa paaugstināšanos un var pat palielināt muskuļu vājumu (zāles īsā lietošanas ilguma dēļ šis efekts ātri izzūd).
Edrofonijs** tiek izmantots arī kā kurare līdzīgu antidepolarizējošu līdzekļu antagonists.
Fizostigmīns, alkaloīds no Calabar pupiņām, kuru dzimtene ir Rietumāfrika, bija pirmais antiholīnesterāzes līdzeklis, kas tika izmantots medicīnas praksē. Tā kā fizostigmīns pēc struktūras ir terciārs amīns un tāpēc labi iekļūst BBB, to var izmantot kā pretlīdzekli saindēšanās gadījumā ar antiholīnerģiskiem līdzekļiem, kas iekļūst centrālajā nervu sistēmā (piemēram, atropīns). Fizostigmīna šķīdumus dažkārt izmanto acu praksē glaukomas ārstēšanai kā miotisku līdzekli, kas atvieglo intraokulārā šķidruma aizplūšanu.
Turklāt fizostigmīns kalpoja par prototipu Alcheimera slimības ārstēšanā izmantoto zāļu radīšanai. Šai slimībai raksturīgs progresējošs atmiņas zudums un demences attīstība, kas saistīta ar smadzeņu garozas un subkortikālo struktūru neironu atrofiju, tai skaitā subkortikālo holīnerģisko neironu. Tajā pašā laikā tiek atzīmēta acetilholīna koncentrācijas samazināšanās smadzeņu audos, kas bija pamats antiholīnesterāzes līdzekļu lietošanai.
Pats fizostigmīns pašlaik netiek lietots Alcheimera slimības gadījumā, jo ir īss darbības ilgums un izteiktas blakusparādības, kas saistītas ar perifēro holīnerģisko receptoru stimulāciju. Preparāts takrin** (Cognex**), kas iepriekš tika ieteikts lietošanai Alcheimera slimības gadījumā, pašlaik ir ierobežots, jo tam ir daudz blakusparādību, no kurām nopietnākā ir aknu darbības traucējumi.
Galantamīnam (Reminyl*), rivastigmīnam un donepez&l, ko lieto Alcheimera slimībā, ir noteiktas priekšrocības. Šīs vielas, īpaši rivastigmīns, inhibē perifēro audu (skeleta muskuļu, iekšējo orgānu) acetilholīnesterāzi mazākā mērā nekā smadzeņu acetilholīnesterāze, un tāpēc tās izraisa mazāk izteiktas blakusparādības, kas saistītas ar perifēro holīnerģisko receptoru stimulāciju. Turklāt tiem nepiemīt takrīnam* raksturīga hepatotoksicitāte. Zālēm ir ilgstoša antiholīnesterāzes iedarbība (donepezils tiek parakstīts 1 reizi, bet galantamīns un rivastigmīns - 2 reizes dienā). Šo zāļu lietošanas kurss uzlabo atmiņu (kognitīvās funkcijas) un daļēji samazina citas Alcheimera slimības izpausmes. Blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, caureja un bezmiegs.
Turklāt galantamīns (nivalīns *) ir paredzēts skeleta muskuļu paralīzei, kas saistīta ar centrālās nervu sistēmas traucējumiem, piemēram, ar atlikušajām sekām pēc poliomielīta, ar spastiskām cerebrālās triekas formām. Turklāt zāles lieto zarnu un urīnpūšļa atonijai, ar myasthenia gravis, tās ievada subkutāni. Zāles lieto arī kā antidepolarizējošas konkurētspējīgas iedarbības kurare līdzīgu zāļu antagonistu, ko ievada intravenozi.
Atgriezenisku antiholīnesterāzes līdzekļu pārdozēšanas gadījumā tiek izmantoti M-antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns).
Neatgriezeniski antiholīnesterāzes līdzekļi
Šajā grupā ietilpst fosfororganiskie savienojumi (OP), kas inhibē acetilholīnesterāzi, jo veidojas kovalentās saites ar fermenta esterāzes centru. Šīs saites ir ļoti spēcīgas un ļoti lēni hidrolizējas (vairākiem simtiem stundu). Tāpēc FOS gandrīz neatgriezeniski inhibē acetilholīnesterāzi.
Medicīnas praksē FOS lieto tikai lokāli to augstās toksicitātes dēļ. Preparātus armin* un ekotiopāts** var lietot kā miotiskus līdzekļus acs iekšējā spiediena samazināšanai glaukomas gadījumā. Ekotiopātija** ir hidrofils polārs savienojums, tas slikti iekļūst caur konjunktīvu, tāpēc, to lietojot, sistēmisku blakusparādību risks ir mazāks. Darbības ilgums ir aptuveni 4 dienas. Atšķirībā no citiem FOS, tas ir stabils ūdens šķīdumā.
Pamatā FOS izmanto nemedicīniskiem nolūkiem: insektu iznīcināšanai kā insekticīdus (karbofoss, tiofoss) un lauksaimniecībā kā fungicīdus, herbicīdus, defoliantus. Daži FOS tiek izmantoti kā ķīmiskās kaujas aģenti (somana). Tā kā FOS ir ļoti lipofīli, tie viegli uzsūcas caur veselu ādu un gļotādām no plaušu virsmas, un tāpēc bieži izraisa saindēšanos.
Akūtas OP saindēšanās gadījumā tiek novērota mioze (zīlīšu sašaurināšanās), svīšana, pastiprināta siekalošanās, bronhu spazmas un pastiprināta bronhu dziedzeru sekrēcija, kas izpaužas ar nosmakšanas sajūtu, bradikardiju, kam seko tahikardija, asinsspiediena pazemināšanās (pēc tam var palielināties), vemšana, spastiskas sāpes vēderā, caureja, psihomotorisks uzbudinājums. Smagākos gadījumos - muskuļu raustīšanās un krampji, straujš asinsspiediena pazemināšanās, koma. Nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes.
Ja FOS nokļūst uz ādas un gļotādām, āda ātri jānoslauka ar sausu vates tamponu un pēc tam jānomazgā ar 5-6% nātrija bikarbonāta šķīdumu un siltu ūdeni un ziepēm, un, lietojot iekšķīgi, izskalojiet kuņģi. un dod adsorbentus un caurejas līdzekļus. Ja viela uzsūcas asinīs, tiek izmantota piespiedu diurēze, lai paātrinātu tās izdalīšanos. Tiek izmantota arī hemodialīze, hemosorbcija, peritoneālā dialīze.
Tā kā akūtās saindēšanās ar FOS galvenos simptomus izraisa M-holīnerģisko receptoru stimulēšana, to likvidēšanai izmanto M-holīnerģiskos blokatorus, visbiežāk atropīnu, ko ievada intravenozi lielās devās (2-4 ml 0,1% šķīduma). . Tiek izmantoti arī holīnesterāzes reaktivatori - vielas, kas atjauno fermenta aktivitāti.
Holīnesterāzes reaktivatori satur oksīma grupu (-NOH) molekulā, kurai ir augsta afinitāte pret fosfora atomu. Tie mijiedarbojas ar FOS atliekām, kas saistītas ar acetilholīnesterāzi, defosforilē fermentu un tādējādi atjauno tā aktivitāti. Holīnesterāzes reaktivatori ir efektīvi tikai dažas stundas pēc saindēšanās. Tas ir saistīts ar ķīmisko saišu izmaiņām starp acetilholīnesterāzi un FOS atlikumiem (kompleksa “novecošanos”, kā rezultātā šis komplekss kļūst izturīgāks pret reaktivatoru iedarbību.
Kā holīnesterāzes reaktivatori tiek izmantoti trīs un es - doksima bromīds (dipiroksīms *), alloksīms * un o - nitrozīns *. Trimedoksīms un alloksīms* ir kvartāra amonija savienojumi, kas slikti iekļūst BBB. Isonitrosin * - terciārais amīns, labi iekļūst centrālajā nervu sistēmā un novērš ne tikai perifēro, bet arī centrālo FOS iedarbību. Zāles lieto neatliekamās palīdzības sniegšanai slimnīcā, ievadot parenterāli. Holīnesterāzes reaktivatorus neizmanto saindēšanās gadījumos ar atgriezeniskiem antiholīnesterāzes līdzekļiem.
8.2. NARKOTIKAS, KAS BLOĶĒ HOLĪNERĢISKO SINAPSI
Šīs grupas zāles ietver vielas, kas bloķē M-holīnerģiskos receptorus (M-holīnerģiskos blokatorus), autonomo gangliju N-holīnerģiskos receptorus (ganglioblokatorus) un vielas, kas bloķē skeleta muskuļu H-holīnerģiskos receptorus (kurarē līdzīgas zāles).
8.2.1. M-antiholīnerģiskie līdzekļi
M-holīnerģiskie blokatori bloķē M-holīnerģiskos receptorus, kas atrodas uz efektororgānu šūnu membrānas, un tādējādi novērš to mijiedarbību ar acetilholīnu. Tā kā M-holīnerģiskie receptori atrodas galvenokārt orgānos un audos, kas saņem parasimpātisko inervāciju, M-holinobloka-
tori, novēršot tā ietekmi, izraisa parasimpātiskās nervu sistēmas ierosmes iedarbībai pretējus efektus. M-antiholīnerģiskie līdzekļi izraisa:
Paplašinātas acu zīlītes (midriāze);
Izmitināšanas paralīze (acs ir novietota tālu redzes punktā);
Paaugstināta sirdsdarbība (tahikardija);
Paaugstināta atrioventrikulārā vadītspēja;
Bronhu gludo muskuļu tonusa samazināšanās;
Samazināts kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa tonuss un kustīgums;
Bronhu un gremošanas dziedzeru sekrēcijas samazināšanās. Turklāt M-antiholīnerģiskie līdzekļi novērš simpātisku ietekmi
sviedru dziedzeru sekrēcijas sistēmas, kas saņem simpātisku holīnerģisku inervāciju, un tādējādi samazina to sekrēciju.
Starp M-holīnerģiskiem blokatoriem izšķir augu izcelsmes vielas un sintētiskus savienojumus.
Pie augu izcelsmes vielām pieder tropāna alkaloīdi, kas iegūti no nakteņu dzimtas augiem. (Solanaceae): belladonnas (Atropa belladonna), henbane (Hyosciamus niger) dopings (Daturastramonium) un skopolija (Scopolia carniolica).Šo augu galvenais alkaloīds ir L-hiosciamīns, kas, izolēts, pārvēršas L- un D-hiosciamīna racēmiskā maisījumā – atropīnā. Atropīns pēc ķīmiskās struktūras ir tropīna un D-, L-tropskābes esteris, pieder pie terciārajiem amīniem (lipofīliem nepolāriem savienojumiem), iegūti sintētiski. Tie paši augi satur vēl vienu alkaloīdu ar M-antiholīnerģisku aktivitāti - skopīna un tropskābes skopolamīna esteri (l-hioscīnu). No platlapju lupatas (Senecio platyphyllus) izolēts alkaloīds p un t un f un l l un n (metilpirolizidīna atvasinājums).
Atropīns ir vispazīstamākais M-antiholīnerģiskais līdzeklis, tāpēc citas šīs grupas zāles bieži sauc par atropīnam līdzīgām zālēm.
Atropīns bloķē holīnerģisko receptoru M 1 -, M 2 - un M 3 apakštipus un novērš parasimpātiskās inervācijas ietekmi uz daudziem orgāniem un audiem. Tāpēc tam ir plašs farmakoloģiskās iedarbības spektrs.
Bloķējot varavīksnenes apļveida muskuļa M 3 -holīnerģiskos receptorus, atropīns izraisa tā relaksāciju, kā rezultātā zīlītes paplašinās (midriāze). Tas arī izraisa ciliāru (ciliāru) muskuļu relaksāciju. Tas noved pie zinna saites sasprindzinājuma, kā rezultātā samazinās lēcas izliekums (samazinās tā refrakcijas spēja) - acs tiek iestatīta uz tālu skatu. Šo stāvokli sauc par izmitināšanas paralīzi. Paplašinoties zīlītēm un atslābinoties ciliārajam muskulim, tiek traucēta intraokulārā šķidruma aizplūšana, un pacientiem ar glaukomu var palielināties acs iekšējais spiediens. Tādēļ atropīns un citi M-antiholīnerģiskie līdzekļi ir kontrindicēti. ar glaukomu.
Atropīns bloķē sirds M 2 -holīnerģiskos receptorus un, novēršot vagusa nerva (vagusa) inhibējošo iedarbību uz sinoatriālo mezglu, palielina tā automātismu - rodas tahikardija. Tā kā atropīns stimulē klejotājnervu centrus CNS, pirms tahikardijas var būt pārejoša bradikardija (bradikardija rodas galvenokārt, lietojot mazas atropīna devas). Vagusa inhibējošās iedarbības samazināšanās uz atrioventrikulāro mezglu izraisa atrioventrikulārās vadīšanas palielināšanos.
Bloķējot gludo muskuļu šūnu M 3 -holīnerģiskos receptorus, atropīns novērš parasimpātiskās inervācijas stimulējošo iedarbību uz bronhu, kuņģa, zarnu, urīnpūšļa, žultsvadu gludajiem muskuļiem un samazina to tonusu un kuņģa-zarnu trakta kustīgumu. Atropīns bloķē eksokrīno dziedzeru (eksokrīno dziedzeru) M 3 -holīnerģiskos receptorus un samazina bronhu, siekalu dziedzeru, kuņģa un aizkuņģa dziedzera dziedzeru, asaru, nazofaringijas un sviedru dziedzeru sekrēciju.
Atropīns bloķē enterohromafīnam līdzīgo kuņģa šūnu M 1 -holīnerģiskos receptorus un tādējādi samazina histamīna izdalīšanos, kas stimulē sālsskābes sekrēciju kuņģa parietālajās šūnās. Tā rezultātā tiek samazināta sālsskābes sekrēcija.
Atropīns bloķē asinsvadu endotēlija neinervētos M 3 -holīnerģiskos receptorus, bet neizraisa asinsvadu tonusa izmaiņas.
Tomēr tas novērš receptoru mijiedarbību ar M-holinomimētiskām vielām un novērš to vazodilatējošo efektu.
Daudzas no šīm atropīna (un citu M-antiholīnerģisko līdzekļu) sekām tiek izmantotas medicīnas praksē.
Atropīna spēja izraisīt acu zīlītes paplašināšanos tiek izmantota oftalmoloģijā, lai pētītu acu dibenu, kā arī ārstētu iekaisuma slimības (irīts, iridociklīts) un acu traumas, jo līdz ar zīlītes paplašināšanos samazinās varavīksnenes un lēcas kapsulas saauguma risks. Izraisa atropīna izmitināšanas paralīze (cikloplēģija) ļauj to izmantot, lai noteiktu patieso acs refrakciju (lēcas refrakcijas spējas noteikšana). Pēc 0,5-1% atropīna šķīduma ievadīšanas acī maksimālā zīlītes izplešanās novērojama pēc 30-40 minūtēm, akomodācijas paralīze - pēc 1-3 stundām.Atropīna ietekme uz zīlītes izmēru un akomodāciju saglabājas 10- 14 dienas. Ilgstoša acu zīlīšu paplašināšanās ir atropīna priekšrocība acu iekaisuma slimību ārstēšanā. Ilgstoši lietojot, ir iespējams lokāls kairinājums, hiperēmija un konjunktivīta attīstība. Sistēmiskas reakcijas, ja atropīns tiek iepilināts acī (hipertermija, sausa mute), biežāk rodas maziem bērniem un gados vecākiem cilvēkiem.
Saistībā ar spēju palielināt atrioventrikulāro vadītspēju, atropīnu lieto vagālas izcelsmes atrioventrikulārajai blokādei. To lieto arī sinusa bradikardijas gadījumā.
Tā kā atropīns pazemina bronhu tonusu un samazina bronhu dziedzeru sekrēciju, to var izmantot kā bronhodilatatoru bronhu spazmas atvieglošanai un profilaksei. Tomēr pašlaik šim nolūkam galvenokārt tiek izmantoti citi M-antiholīnerģiskie līdzekļi: ipratropijs, tiotropijs un troventols, ko ievada inhalācijas veidā. Šīs vielas ir kvaternāri amonija savienojumi. Atšķirībā no atropīna, tie slikti uzsūcas asinīs no plaušu virsmas (kā arī norijot no zarnām), kā rezultātā praktiski neizraisa sistēmiskas blakusparādības.
Kuņģa parietālo šūnu sālsskābes sekrēcijas samazināšanas efekts ļauj lietot atropīnu un dažus citus M-antiholīnerģiskos līdzekļus kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā. Šī atropīna darbība ir saistīta ar vairāku M-holīnerģisko receptoru apakštipu bloķēšanu, tostarp parietālo šūnu M 3 -holīnerģisko receptoru, kas izdala sālsskābi, un M 1 -holīnerģisko receptoru bloķēšanu.
enterohromafīnam līdzīgas kuņģa šūnas, kas izdala histamīnu (histamīns stimulē parietālo šūnu sālsskābes sekrēciju). Pašlaik no šīs grupas zālēm kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiskās čūlas ārstēšanai galvenokārt izmanto selektīvo M 1 -holīnerģisko receptoru blokatoru pirenzepīnu. Pirenzepīns samazina sālsskābes sekrēciju mazākā mērā nekā atropīns, taču atšķirībā no atropīna tas praktiski neizraisa blakusparādības, kas saistītas ar M 2 - un M 3 -holīnerģisko receptoru blokādi.
Atropīns samazina gludo muskuļu tonusu un tam ir spēcīga spazmolītiska iedarbība, tāpēc to lieto gludo muskuļu orgānu sāpīgām spazmām (kolikas): zarnu (zarnu kolikas), žultsvadu (aknu kolikas) spazmām; mazākā mērā atropīns ir efektīvs nieru kolikas gadījumā.
Atropīnu lieto anestezioloģijā premedikācijai pirms ķirurģiskām operācijām, savukārt atropīns, bloķējot sirds M 2 -holīnerģiskos receptorus, novērš refleksu bradikardiju un refleksu sirdsdarbības apstāšanās iespēju. Noderīga ir arī atropīna spēja samazināt siekalu un bronhu dziedzeru sekrēciju.
Atropīnu lieto kā specifisku antidotu saindēšanās gadījumā ar M-holinomimētiskiem līdzekļiem un antiholīnesterāzes līdzekļiem.
Turklāt atropīns, iekļūstot BBB, bloķē ekstrapiramidālās sistēmas M-holīnerģiskos receptorus un var samazināt Parkinsona slimības izpausmes: trīci, stīvumu, hipokinēziju. Pašlaik kā pretparkinsonisma zāles tiek izmantoti centrālie M-holīnerģiskie blokatori: triheksifenidils (ciklodols *), biperidēns (akinetons *), kas pārsvarā bloķē CNS M-holīnerģiskos receptorus un, atšķirībā no atropīna, tiem ir mazāk izteiktas perifērās blakusparādības.
Uzklājiet atropīnu atropīna un sulfāta veidā un * iekšā, parenterāli un lokāli oftalmoloģisko zāļu formu veidā. Iekšpusē iecelt 30-40 minūtes pirms ēšanas. Atropīns labi uzsūcas no zarnām un ātri iekļūst centrālajā nervu sistēmā (30-60 minūšu laikā). Metabolizējas aknās hidrolīzes ceļā, veidojot tropīnu un tropskābi.
ir 2 stundas.Izdalās caur nierēm (apmēram 30-50% neizmainītā veidā). Perorālās lietošanas ilgums ir 4-6 stundas Lietojot atropīnu, rodas šādas blakusparādības, kas saistītas ar M-holīnerģisko receptoru bloķēšanu dažādos orgānos un audos:
Sausa mute sakarā ar samazinātu siekalu dziedzeru sekrēciju;
Tuvās redzes pārkāpums izmitināšanas paralīzes dēļ;
paātrināta sirdsdarbība (tahikardija);
Aizcietējums, ko izraisa kuņģa-zarnu trakta tonusa un peristaltikas samazināšanās un sfinkteru tonusa palielināšanās;
Urinēšanas pārkāpums urīnpūšļa sienas tonusa un kustīguma samazināšanās un sfinktera tonusa palielināšanās dēļ.
Pacientiem ar glaukomu atropīns izraisa acs iekšējā spiediena paaugstināšanos, tāpēc tas ir kontrindicēts glaukomas gadījumā. Urīna aiztures dēļ atropīns ir kontrindicēts labdabīgas prostatas hiperplāzijas gadījumā.
Lielās devās atropīns izraisa ietekmi, kas saistīta ar stimulējošu iedarbību uz centrālo nervu sistēmu: motoru un garīgu uzbudinājumu, smagu trauksmi, atmiņas traucējumus, koordināciju. Šīs sekas galvenokārt rodas saindēšanās gadījumā ar atropīnu. Turklāt saindēšanos ar atropīnu raksturo: paplašinātas zīlītes un neskaidra redze, fotofobija (fotofobija), mutes dobuma, nazofarneksa gļotādu sausums, kas var izraisīt rīšanas un runas traucējumus, ādas sausums un apsārtums un drudzis ( traucētas svīšanas un siltuma pārneses dēļ, galvenokārt rodas bērniem), tahikardija, galvassāpes, reibonis, urīna aizture. Smagos gadījumos rodas redzes un dzirdes halucinācijas, delīrijs, ir iespējami krampji, kurus aizstāj depresijas un komas stāvoklis. Nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes. Biežs saindēšanās cēlonis, īpaši bērniem, ir atropīnu saturošu augu lietošana (belladonna, dope, henbane). Lai novērstu atropīna iedarbību, parenterāli ievada antiholīnesterāzes līdzekļus, kas iekļūst centrālajā nervu sistēmā (fizostigmīns). Citi pasākumi saindēšanās ar atropīnu gadījumā ir kuņģa skalošana un sāļu caurejas līdzekļu, enterosorbentu (aktivētās ogles), tanīna * (iespējama stipra tēja) iecelšana; vielas izvadīšanai no asinīm tiek izmantota hemosorbcija, piespiedu diurēze. Ar spēcīgu uzbudinājumu tiek lietots diazepāms vai īslaicīgas darbības barbiturāti. Ja nepieciešams - mākslīgā elpināšana.
Belladonna preparāti satur atropīnu. To lieto tinktūru un ekstraktu veidā (sausu un biezu), galvenokārt kā spazmolītiskus līdzekļus kuņģa-zarnu trakta gludo muskuļu, žults ceļu un citu gludo muskuļu orgānu sāpīgām spazmām.
Belladonna preparāti ir iekļauti tabletēs "Becarbon" *, "Besalol" *, "Bepasal" *, "Bellalgin" *; sveces "Betiol" *, "Anuzol" *; "Zeleņina pilieni" * un citi.
Skopolamīns (l-hioscīns) – alkaloīds, kas atrodams tajos pašos augos kā atropīns, pēc ķīmiskās struktūras ir līdzīgs atropīnam (skopīna un tropskābes esteris). Skopolamīns izraisa ietekmi, kas saistīta ar M-holīnerģisko receptoru bloķēšanu gan perifēros orgānos un audos, gan centrālajā nervu sistēmā (iekļūst caur BBB). Skopolamīna perifērā iedarbība ir līdzīga atropīna iedarbībai. Tajā pašā laikā centrālie efekti būtiski atšķiras. Skopolamīnam, atšķirībā no atropīna terapeitiskās devās, ir izteikta inhibējoša iedarbība uz centrālo nervu sistēmu. Tas parasti izpaužas kā vispārēja sedācija, miegainība, iespējama amnēzija (atmiņas traucējumi). Toksiskās devās skopolamīns, tāpat kā atropīns, var izraisīt CNS uzbudinājumu un komu.
Skopolamīna izmantošana klīniskajā praksē lielā mērā ir saistīta ar tā iedarbības uz centrālo nervu sistēmu īpatnībām. Izmantojiet tās spēju inhibēt vestibulāros centrus vestibulāro traucējumu gadījumā, kas izpaužas kā reibonis, slikta dūša, vemšana, nelīdzsvarotība, kā arī jūras un gaisa slimību profilaksei. Skopolamīns ir daļa no Aeron tabletēm*, kuras tiek lietotas pirms lidojuma vai jūras brauciena, to iedarbība ilgst 6 stundas.Lai nodrošinātu ilgāku skopolamīna darbību, tiek izmantotas speciālas transdermālās terapeitiskās ievadīšanas sistēmas, kas ir ādas plāksteri (līmēti uz veselīgas ādas). aiz auss), kas izdala skopolamīnu 48–72 stundu laikā.
Skopolamīnu (kā arī atropīnu) lieto premedikācijai pirms operācijas, lai novērstu refleksās bradikardijas rašanos un samazinātu siekalu un bronhu dziedzeru sekrēciju. Tajā pašā laikā noderīga ir arī skopolamīna nomierinošā iedarbība. Skopolamīnu, tāpat kā atropīnu, var lietot kā spazmolītisku līdzekli sāpīgu gludo muskuļu orgānu spazmu (koliku) gadījumos. Pieejams kā skopolamīna hidrobromīds. Kā spazmolītisks līdzeklis kuņģa, zarnu, žults un urīnceļu spazmām, kā arī kairinātu zarnu sindroma kompleksajā terapijā tiek izmantots g un o c c un - uz butilbromīds (buskopāns *). Turklāt zāles lieto
kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas kompleksajā terapijā. Atšķirībā no atropīna un skopolamīna, hioscīna butilbromīds ir kvaternāra amonija atvasinājums, un tāpēc tas slikti iekļūst BBB.
Plat un f i l l un n - platlapju ambrozijas alkaloīds (Senecio platyphyllus), terciārā amonija bāze, labi uzsūcas zarnās un iekļūst caur BBB. Saskaņā ar M-antiholīnerģisko darbību tas ir mazāk aktīvs nekā atropīns. Tam ir tieša miotropiska spazmolītiska iedarbība (tai ir relaksējoša iedarbība tieši uz iekšējo orgānu un asinsvadu gludajiem muskuļiem), kā rezultātā tas paplašina asinsvadus un nedaudz pazemina asinsspiedienu. Platifilīnu lieto platifilīna hidrotartrāta * formā gludo muskuļu orgānu spazmām (īpaši ar nieru kolikām), kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptisku čūlu, smadzeņu un perifēro asinsvadu spazmām.
Pirenzepīns (gastrocepīns) bloķē galvenokārt M 1 -holīnerģiskos receptorus un tādējādi kavē histamīna izdalīšanos no enterohromafīnam līdzīgām kuņģa šūnām. Tas samazina parietālo šūnu histamīna izraisīto sālsskābes sekrēciju. Zāles lieto kā antisekretāru līdzekli kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas ārstēšanā (skatīt nodaļu "Gremošanas sistēmas funkcijas ietekmējošie līdzekļi"). Tā kā pirenzepīns vidējās terapeitiskās devās nebloķē M 2 - un M 3 -holīnerģiskos receptorus, tas praktiski neietekmē sirdsdarbības ātrumu, zīlītes izmēru un akomodāciju, gludo muskuļu tonusu un zarnu kustīgumu. Lietojot pirenzepīnu, siekalu dziedzeru sekrēcija nedaudz samazinās, un tāpēc rodas sausa mute.
Tolterodīns (detrusitols) bloķē M 3 -holīnerģiskos receptorus, un tam ir dominējoša spazmolītiska iedarbība uz urīnpūšļa gludajiem muskuļiem, atslābina detrusoru un samazina tā spontānās kontrakcijas. Oksibutinīnam (driptānam) ir arī dominējoša ietekme uz urīnpūsli (M-antiholīnerģiska un tieša miotropiska iedarbība). Abas zāles lieto biežai urinēšanai, kas saistīta ar hiperaktīvu urīnpūsli.
Un p a tro p un I bromīds (atrovents) bez izšķirības bloķē dažādus M-holīnerģisko receptoru apakštipus (M 1, M 2, M 3). Bloķējot bronhu un bronhu dziedzeru gludo muskuļu M 3 -holīnerģiskos receptorus, zālēm ir izteikta bronhodilatējoša iedarbība un samazina sekrēciju.
dziedzeri. Pēdējais efekts ir nevēlams, jo tas izraisa krēpu tilpuma samazināšanos un viskozitātes palielināšanos, kas apgrūtina to atdalīšanu. Saistībā ar M 2 -holīnerģisko receptoru blokādi, kas atrodas uz holīnerģisko nervu galu presinaptiskās membrānas, palielinās acetilholīna izdalīšanās, kas konkurētspējīgi izspiež ipratropiju no savienojuma ar bronhu M 3 -holīnerģisko receptoru. Tas samazina gan zāļu darbības ilgumu, gan tā iedarbības smagumu.
Ipratropija bromīdu inhalācijas veidā lieto obstruktīvu elpceļu slimību (tostarp bronhiālās astmas) gadījumā. Maksimālais efekts attīstās 30 minūtes pēc zāļu ievadīšanas inhalācijas un saglabājas 5-6 stundas.Ipratropijs pieder pie ceturtdaļajiem amonija savienojumiem un, būdams hidrofila viela, slikti uzsūcas no elpceļu gļotādas asinīs, ja to ievada inhalācijas veidā. , kā arī no zarnām zāļu norīšanas gadījumā, tāpēc tai praktiski nav sistēmisku blakusparādību (atropīnam līdzīgas)
ietekmi. Saistībā ar siekalu un bronhu dziedzeru sekrēcijas samazināšanos tiek atzīmēta sausa mute un palielināta krēpu viskozitāte.
Tiotropija bromīds (Spiriva) pārsvarā bloķē elpceļu M 3 -holīnerģiskos receptorus, kā arī M 1 -holīnerģiskos receptorus. Tā kā zāles nebloķē M 2 -holīnerģiskos receptorus, kas lokalizēti nervu galu presinaptiskajā membrānā, tas nepalielina acetilholīna izdalīšanos sinaptiskajā plaisā. Tas labvēlīgi ietekmē zāļu aktivitāti un darbības ilgumu (tas ilgst apmēram 12 stundas). Tiotropija bromīdu inhalācijas veidā ordinē vienu reizi dienā hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā, lai novērstu slimības saasināšanos. Efekts attīstās lēnāk nekā lietojot ipratropija bromīdu. Tiotropija bromīds ir polārs hidrofils savienojums, kas slikti iesūcas caur šūnu membrānām, tādēļ, to lietojot, sistēmiskās blakusparādības (atropīnam līdzīgas) nav izteiktas.
Oftalmoloģiskajā praksē izmanto homatropīnu, ciklopentolātu un tropikamīdu, kuriem ir īsāka iedarbība uz aci nekā atropīnam.
Tropikamīds (midriacils), bloķējot varavīksnenes un ciliārā muskuļa apļveida muskuļa M-holīnerģiskos receptorus, izraisa midriāzi un akomodācijas paralīzi (cikloplēģiju). Acu zīlītes paplašināšanās notiek ātri: pēc 5-10 minūtēm un ilgst līdz 6 stundām Izmitināšanas paralīze tiek atzīmēta pēc 20-40 minūtēm un ilgst 1-2 stundas To izmanto fundusa pētīšanai. Īsa cikloplēģija šajā gadījumā ir zāļu priekšrocība. Tropikamīds labi uzsūcas no asaru kanāla gļotādas, nonākot asinīs, un tam var būt nevēlama sistēmiska iedarbība: galvassāpes, tahikardija, fotofobija, sausa mute, hipertermija (īpaši bērniem).
Ciklopentolāts (ciklomīds) izraisa midriāzi un akomodācijas paralīzi, kas ilgst 20-24 stundas.To lieto refrakcijas pētīšanai maziem bērniem un īsiem diagnostikas pētījumiem.
Homatropīns ir sintētiska atropīnam līdzīga viela, tropīna un mandeļskābes esteris, kas pieder pie terciārajiem amīniem. Farmakoloģisko īpašību ziņā tas ir līdzīgs atropīnam, bet ir mazāk aktīvs, un tam ir īsāks darbības ilgums (15-20 stundas). To lieto oftalmoloģiskajā praksē, lai paplašinātu zīlītes homatropīna metilbromīda veidā.
Visi M-antiholīnerģiskie līdzekļi ir kontrindicēti glaukomas gadījumā.
8.2.2. Ganglioblokatori
Gangliju blokatori bloķē simpātisko un parasimpātisko gangliju neironu H-holīnerģiskos receptorus un tādējādi traucē ierosmes pārnešanu no preganglionālajām uz postganglionālajām šķiedrām. Rezultātā tiek samazināta vai novērsta gan simpātiskās, gan parasimpātiskās inervācijas ietekme uz efektoru orgāniem un audiem. Turklāt ganglioniskie blokatori bloķē virsnieru medulla hromafīna šūnu H-holīnerģiskos receptorus, samazinot adrenalīna un norepinefrīna izdalīšanos, kā arī karotīdu glomerulu H-holīnerģiskos receptorus, kas novērš elpošanas un vazomotoru refleksu ierosmi. centriem.
Simpātiskās sistēmas gangliju blokāde izraisa simpātiskās sistēmas stimulējošās ietekmes samazināšanos uz sirds un asinsvadu tonusu (artērijām un vēnām), savukārt insulta tilpums samazinās, artērijas un vēnas paplašinās - kā rezultātā arteriālās. un venozais spiediens samazinās. Samazināts adrenalīna un norepinefrīna izdalīšanās no virsnieru dziedzeriem ganglionu blokatoru ietekmē arī palīdz samazināt arteriālo un venozo spiedienu.
Parasimpātiskās sistēmas gangliju bloķēšana izraisa izmitināšanas traucējumus (akomodācijas paralīze), sirdsdarbības ātruma palielināšanos (tahikardiju), kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa gludo muskuļu tonusa samazināšanos, siekalu, bronhu dziedzeru, dziedzeru sekrēcijas kavēšanu. kuņģī un zarnās. Atšķirībā no M-antiholīnerģiskajiem līdzekļiem ganglioblokatori mazākā mērā paplašina acu zīlītes un būtiski neietekmē bronhu tonusu.
Pašlaik medicīnas praksē galvenokārt tiek izmantota ganglionu blokatoru hipotensīvā iedarbība. Šīs grupas zāles lieto, lai apturētu hipertensīvas krīzes (strauju asinsspiediena pazemināšanos), ar plaušu tūsku uz augsta asinsspiediena fona, ar perifēro artēriju spazmu. Īsas darbības ganglioblokatorus var izmantot kontrolētai hipotensijai operācijas laikā. Vielas tiek ievadītas intravenozi ar pilienu palīdzību, savukārt asinsspiediena pazemināšana palīdz samazināt asiņošanu no ķirurģiskā lauka traukiem, un neiroķirurģisko operāciju laikā novērš smadzeņu tūskas veidošanos. Turklāt šādā veidā ir iespējams samazināt nevēlamās refleksu reakcijas uz sirdi un asinsvadiem, kas rodas operācijas laikā.
Gangliju blokatoru blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar simpātisko un parasimpātisko gangliju blokādi. Tādējādi venozo asinsvadu paplašināšanās, kas saistīta ar simpātisko gangliju blokādi, var būt ortostatiskās hipotensijas cēlonis (asins asinsspiediena pazemināšanās, kad ķermeņa stāvoklis mainās no horizontāla uz vertikālu). Tā rezultātā var rasties ģībonis. Lai novērstu šo blakusparādību, pēc ganglionu blokatora ievadīšanas pacientiem ieteicams gulēt vismaz 1,5-2 stundas.Ganglionālo blokatoru blakusparādības, kas saistītas ar parasimpātisko gangliju blokādi, ir midriāze, akomodācijas paralīze, sausa mute, tahikardija. , samazināta zarnu kustīgums un urīnpūšļa tonuss . Samazināta zarnu kustīgums izraisa aizcietējumus un var būt pat paralītiskā ileusa (zarnu obstrukcijas) cēlonis, un samazināts urīnpūšļa tonuss izraisa urīna aizturi. Ar šādām komplikācijām tiek ievadīti M-holinomimētiskie (aceklidīns) vai antiholīnesterāzes (neostigmīna) līdzekļi. Smagu blakusparādību dēļ ganglioblokatori netiek lietoti ilgu laiku.
Pārdozējot ganglioblokatorus, attīstās hipotensija, kuras likvidēšanai tiek izmantoti α-agonisti, kas paaugstina asinsspiedienu. Tiek parādīta analeptisko līdzekļu lietošana, kas atjauno elpošanu.
Ganglioblokatori ir kontrindicēti smagas hipotensijas, hipovolēmijas un šoka, akūta miokarda infarkta, prostatas hiperplāzijas, nieru un aknu mazspējas gadījumā. Gangliju blokatorus nedrīkst lietot pacientiem ar slēgta kakta glaukomu, jo acu zīlīšu paplašināšanās dēļ pasliktinās šķidruma aizplūšana no acs priekšējās kameras, kas var izraisīt acs iekšējā spiediena palielināšanos. Asins plūsmas palēnināšanās dēļ ganglionu blokatori ir kontrindicēti pacientiem ar paaugstinātu trombozes tendenci.
Pēc ķīmiskās struktūras ganglioblokatori ir sadalīti:
Bis kvartāra amonija savienojumi: heksametonija benzosulfonāts (benzoheksonijs*), azametonija bromīds (pentamīns*), trepirija jodīds (higronijs*).
Sulfonija savienojums: trimetāna kamzilāts (arfonāds*).
Terciārie amīni: pempidīna tozilāts (pirilēns*), pašlaik netiek lietots.
Bis-kvartārā amonija savienojumi un sulfonija savienojumi ir hidrofilas polāras vielas, tāpēc tie slikti uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta un neizkļūst caur BBB. Tie atšķiras pēc darbības ilguma. Heksametonija benzosulfonāts un azametonija bromīds, ievadot intramuskulāri un subkutāni, darbojas 2-3 stundas un galvenokārt tiek izmantoti hipertensijas krīžu mazināšanai. Trimetapāns un gigronijs * izraisa īslaicīgu efektu, kas ilgst 10-20 minūtes. Tādēļ kontrolētas hipotensijas gadījumā šīs zāles tiek ievadītas intravenozi pilināmā veidā. Pašlaik, ņemot vērā efektīvāku un drošāku antihipertensīvo zāļu parādīšanos, ganglioblokatorus lieto reti.
Mekamilamīns** ir nepolārs lipofīls savienojums (sekundārais amīns), viegli iekļūst centrālajā nervu sistēmā. Zāles var izmantot, lai atvieglotu smēķēšanas atmešanu (mekamilamīns ** novērš nikotīna izraisīto eiforiju, izspiežot to no savienojuma ar smadzeņu H-holīnerģiskajiem receptoriem).
8.2.3. Zāles, kas bloķē neiromuskulārās sinapses
Narkotikas, kas bloķē neiromuskulārās sinapses, izraisa skeleta muskuļu relaksāciju (muskuļu relaksāciju), jo tiek bloķēta nervu impulsu pārnešana no motoriem nerviem uz muskuļiem. Šīs grupas preparātus sauc arī par perifērās iedarbības muskuļu relaksantiem, atšķirībā no vielām, kas atslābina skeleta muskuļus, iedarbojoties uz centrālo nervu sistēmu (centrāli iedarbīgi muskuļu relaksanti, sk. benzodiazepīni).
Atkarībā no neiromuskulārās blokādes mehānisma tiek izolēti muskuļu relaksanti ar antidepolarizējošu (nedepolarizējošu) darbību un muskuļu relaksanti ar depolarizējošu darbību.
Muskuļu relaksanti ar antidepolarizējošu darbību
Šīs grupas vielas bloķē H-holīnerģiskos receptorus, kas lokalizēti skeleta muskuļu gala plāksnē, un novērš to mijiedarbību ar acetilholīnu, kā rezultātā acetilholīns neizraisa muskuļu šķiedras membrānas depolarizāciju - muskuļi nesaraujas. Šo stāvokli sauc par neiromuskulāru blokādi. Tomēr, palielinoties acetilholīna koncentrācijai,
sinaptiskā plaisa (piemēram, lietojot antiholīnesterāzes līdzekļus), acetilholīns konkurētspējīgi izspiež muskuļu relaksantu no savienojuma ar H-holīnerģisko receptoru un izraisa postsinaptiskās membrānas depolarizāciju - tiek atjaunota neiromuskulārā transmisija. Vielas, kas darbojas šādi, sauc antidepolarizējošas konkurences muskuļu relaksanti.
Pirmais šīs grupas preparāts bija alkaloīds tubocurari n * - bultu indes curare galvenā aktīvā sastāvdaļa. Šīs indes sastāvā ietilpst sugas Dienvidamerikas augu ekstrakti Strychnos un Hondodendrs. Dienvidamerikas indiāņi kurāru izmantoja, medījot dzīvniekus, eļļojot ar to bultu uzgaļus. Kurare, nokļūstot dzīvnieka ķermenī, izraisīja skeleta muskuļu paralīzi, un dzīvnieks zaudēja spēju kustēties, bet tā gaļa bija piemērota pārtikai. Pēc tam tika konstatēts, ka tubokurarīna * ķīmiskā struktūra ir kvartāra amonija savienojums un netiek absorbēts no kuņģa-zarnu trakta.
Vielas, kas līdzīgas tubokurarīnam * darbībā, sāka saukt curariform nozīmē. Lielākā daļa kurarei līdzīgo zāļu, piemēram, tubokurarīns, tiek klasificētas kā ceturtdaļas amonija savienojumi. Lielākajā daļā vielu molekulā ir divi pozitīvi lādēti slāpekļa atomi (katjonu centri), kas mijiedarbojas ar skeleta muskuļu H-holīnerģisko receptoru anjonu struktūrām, izraisot neiromuskulāru blokādi.
Antidepolarizējošos muskuļu relaksantus galvenokārt iedala divās ķīmiskās grupās:
benzilizohinolīni (tubokurarīns*, atrakūrijs**, cisatrakūrijs**; mivakūrijs);
Aminosteroīdi (pankuronijs**, pipekuronijs, vekuronijs**, rokuronijs**).
Atkarībā no to izraisītās neiromuskulārās blokādes ilguma zāles tiek izolētas: ilgstošas darbības (30-60 minūtes vai ilgāk) - tubokurarīns *, pankuronijs **, pipekuronijs (iedarbojas apmēram 2 stundas); vidējais darbības ilgums (20-40 minūtes) - atrakūrijs **, vekuronijs **, rokuronijs **; īslaicīgas darbības (10-15 min) - mivakūrijs. Antidepolarizējošie muskuļu relaksanti darbojas lēnāk nekā depolarizējošie; izņēmums ir rokuronijs **, kas izraisa visātrāko mioparalītisko efektu (pēc 60-90 sekundēm).
Kurare līdzīgu zāļu darbības ilgumu galvenokārt nosaka to izvadīšanas raksturs. Vielas, kas galvenokārt izdalās caur nierēm (pipekuronijs), saglabājas visilgāk. Vielas ar vidēju darbības ilgumu lielākā mērā tiek izvadītas ar žulti nemainītā veidā un metabolītu veidā (vekuronijs**, rokuronijs **) vai tiek pakļautas spontānai neenzimātiskai hidrolīzei (Hofmana eliminācija) asins plazmā (atrakūrijs*). *). Mivakūrija īsā darbība ir saistīta ar to, ka to ātri iznīcina plazmas holīnesterāze (pseidoholīnesterāze). Pateicoties eliminācijas īpašajam raksturam, atrakūrija darbības ilgums nav atkarīgs no aknu un nieru funkcionālā stāvokļa (zāles var lietot pacientiem ar nieru un aknu mazspēju).
Kurare līdzīgus līdzekļus izmanto, lai atslābinātu skeleta muskuļus ķirurģisku operāciju laikā. Kurarei līdzīgu zāļu iedarbībā muskuļi atslābinās šādā secībā: vispirms sejas, balsenes, kakla muskuļi, pēc tam ekstremitāšu muskuļi,
stumbrs un, visbeidzot, elpošanas muskuļi – notiek elpošanas apstāšanās. Kad elpošana ir izslēgta, pacients tiek pārvietots uz mākslīgo plaušu ventilāciju.
Turklāt kurariformas zāles lieto, lai novērstu tonizējošus krampjus stingumkrampju un saindēšanās ar strihnīnu gadījumā. Tajā pašā laikā skeleta muskuļu relaksācija palīdz novērst krampjus.
Lielākajai daļai benzilizohinolīnu grupas kurare līdzīgu zāļu (tubokurarīns*, atrakūrijs**, mivakūrijs) blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar to spēju izdalīt histamīnu. Tas var izraisīt hipotensiju, bronhu spazmas, ādas apsārtumu un citas anafilaktoīdas reakcijas. Lielākā mērā histamīna izdalīšanos veicina tubokurarīns*. Cisatrakūram un aminosteroīdu grupas medikamentiem histamīna izdalīšanās spējas praktiski nav, bet dažiem no tiem (pankuronijs **, rokuronijs **) ir mērena M-antiholīnerģiska iedarbība un tādēļ tie var izraisīt tahikardiju.
Tā kā tubokurarīnam * ir izteikta histamīna iedarbība un turklāt tas zināmā mērā bloķē simpātisko gangliju H-holīnerģiskos receptorus (kā rezultātā, to lietojot, ir iespējama ievērojama asinsspiediena pazemināšanās un rodas anafilaktoīdu reakciju risks), pašlaik to lieto reti.
Antidepolarizējošas iedarbības muskuļu relaksantu antagonisti ir antiholīnesterāzes līdzekļi. Inhibējot acetilholīnesterāzes aktivitāti, tie novērš acetilholīna hidrolīzi un tādējādi palielina tā koncentrāciju sinaptiskajā plaisā. Acetilholīns izspiež zāles no tās saistību ar H-holīnerģiskiem receptoriem, kas noved pie neiromuskulārās transmisijas atjaunošanas. Antiholīnesterāzes līdzekļus (jo īpaši neostigmīnu) izmanto, lai pārtrauktu neiromuskulāro blokādi vai novērstu atlikušās sekas pēc antidepolarizējošu muskuļu relaksantu ievadīšanas. Lai novērstu neostigmīna ietekmi, ko izraisa M-holīnerģisko receptoru stimulēšana, atropīnu ievada 10 minūtes pirms neostigmīna.
Depolarizējoši muskuļu relaksanti
Suksametonija hlorīds (listenons*), suksametonija jodīds (ditilīns*), suksametonija bromīds.
Saskaņā ar ķīmisko struktūru suksametonijs ir dubultā acetilholīna molekula.
Suksametonijs mijiedarbojas ar H-holīnerģiskiem receptoriem, kas lokalizēti skeleta muskuļu gala plāksnē, un, tāpat kā acetilholīns, izraisa postsinaptiskās membrānas depolarizāciju. Tajā pašā laikā muskuļu šķiedras saraujas, kas izpaužas kā atsevišķu skeleta muskuļu raustīšanās - fascikulācijas. Tomēr atšķirībā no acetilholīna suksametonijs ir izturīgs pret acetilholīnesterāzi (to hidrolizē tikai asins plazmas holīnesterāze) un tāpēc praktiski netiek iznīcināts sinaptiskajā plaisā. Rezultātā suksametonijs izraisa noturīgu skeleta muskuļu gala plāksnes postsinaptiskās membrānas depolarizāciju (depolarizācijas bloku). Tas noved pie traucētas neiromuskulārās transmisijas un skeleta muskuļu relaksācijas. Tajā pašā laikā sinaptiskajā spraugā izdalītais acetilholīns tikai uzlabo membrānas depolarizāciju un padziļina neiromuskulāro blokādi.
Šī iemesla dēļ antiholīnesterāzes līdzekļi nenovērš suksametonija iedarbību. Turklāt, inhibējot acetilholīnesterāzes aktivitāti, antiholīnesterāzes līdzekļi palielina acetilholīna koncentrāciju sinaptiskajā spraugā, kas uztur stabilu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju. Turklāt, inhibējot plazmas holīnesterāzi, tie novērš suksametonija iznīcināšanu, kā rezultātā arī pastiprina un paildzina tā darbību.
Suksametoniju lieto trahejas intubācijai, endoskopiskām procedūrām (bronho-, ezofago-, cistoskopijai), īslaicīgām operācijām (vēdera sienas šūšana, izmežģījumu samazināšana, kaulu fragmentu pārvietošana), tonizējošu krampju likvidēšanai stingumkrampjiem.
Pēc suksametonija intravenozas ievadīšanas tā mioparalītiskā iedarbība sākas 30-60 sekundēs un ilgst līdz 10 minūtēm. Šāda īslaicīga zāļu iedarbība ir saistīta ar tās ātru iznīcināšanu ar asins plazmas pseidoholīnesterāzi (butirilholīnesterāzi) (veidojas holīns un dzintarskābe). Ar šī enzīma ģenētisku deficītu suksametonija darbība var ilgt līdz 2-6 stundām.Zāļu muskuļu relaksējošo iedarbību var apturēt, pārlejot svaigas citrātas asinis, kas satur aktīvo pseidoholīnesterāzi.
Ar biežām atkārtotām suksametonija injekcijām ir iespējama skeleta muskuļu gala plāksnes H-holīnerģisko receptoru desensibilizācija, kā rezultātā, reaģējot uz zāļu ievadīšanu, vairs nenotiek membrānas depolarizācija un tiek nomainīts depolarizācijas bloks. ar antidepolarizācijas līdzekli. Ar šo neiromuskulārās blokādes raksturu antiholīnesterāzes līdzekļi var vājināt suksametonija mioparalītisko efektu.
Blakusparādības: pēcoperācijas muskuļu sāpes (kas izskaidrojamas ar muskuļu mikrotraumu to fascikulāciju laikā), elpošanas nomākums (apnoja), hiperkaliēmija (kālija jonu izdalīšanās no skeleta muskuļiem ar pastāvīgu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju) un ar to saistītās sirds aritmijas, hipertensija (sakarā ar Simpātisko gangliju N-holīnerģisko receptoru stimulēšana ar atkārtotām zāļu injekcijām), bradikardija un palielināta siekalu dziedzeru sekrēcija (M-holinomimētiskais efekts), paaugstināts acs iekšējais spiediens (toniska kontrakcija suksametonija iedarbībā apgrūtina ekstraokulāro muskuļu darbību intraokulārā šķidruma aizplūšanai). Turklāt iespējamas smagas komplikācijas: rabdomiolīze un mioglobinēmija, kā arī ļaundabīga hipertermija, kas izpaužas kā strauja ķermeņa temperatūras paaugstināšanās (līdz 41-42 grādiem) un skeleta muskuļu tonizējoša kontrakcija, kas saistīta ar palielinātu atbrīvošanos. kalcija jonu no sarkoplazmatiskā tīkla (lai novērstu šo efektu, ievadiet dantrolēnu). Ļaundabīgas hipertermijas attīstību, ievadot suksametoniju, veicina vienlaicīga anestēzijas līdzekļu, piemēram, halotāna vai izoflurāna, lietošana.
8-2 tabulas beigas
8.2.4. Līdzekļi, kas samazina acetilholīna izdalīšanos
Botulīna toksīns BET novērš acetilholīna izdalīšanos no holīnerģisko nervu šķiedru galiem.
Botulīna toksīns sastāv no divām peptīdu ķēdēm (smagajām un vieglajām, atšķiras pēc molekulmasas), kuras vieno disulfīda tilts. Botulīna toksīna smagajai ķēdei ir spēja saistīties ar specifiskiem receptoriem uz nervu šūnu membrānām. Pēc saistīšanās ar nervu gala presinaptisko membrānu botulīna toksīns endocitozes ceļā iekļūst neironā. Saskaņā ar dažiem datiem toksīna vieglajai ķēdei ir proteāzes aktivitāte, izraisot presinaptisko membrānu proteīnu (SNAP-25, sintaksīna) un vezikulāro membrānu proteīnu (sinaptobrevīna) proteolīzi. Kad šie proteīni mijiedarbojas, notiek membrānas saplūšanas process. Olbaltumvielu fermentatīvās šķelšanās rezultātā tiek traucēta pūslīšu membrānas saplūšana ar presinaptisko membrānu un sinaptiskajā spraugā neizdalās acetilholīns (sk. 8-1. att.).
Sakarā ar acetilholīna izdalīšanās samazināšanos neiromuskulārajās sinapsēs attīstās skeleta muskuļu paralīze. Turklāt tiek traucēta nervu impulsu pārnešana citās holīnerģiskajās sinapsēs, tostarp no simpātiskām holīnerģiskām šķiedrām, kas inervē sviedru dziedzerus.
A tipa botulīna toksīnu ražo kompleksa veidā ar hemaglutinīnu liofilizēta pulvera veidā injekcijām (Botox*, Dysport* preparāti). Zāles lieto oftalmoloģijā blefarospazmu ārstēšanai, šķielēšanas ārstēšanai un citu spastisku stāvokļu, tostarp lokālu muskuļu spazmu, ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem, kas vecāki par 2 gadiem. Ievadiet intramuskulāri.
Darbība ilgst 4-6 mēnešus. Zāļu ilgtermiņa iedarbība ir izskaidrojama ar to, ka muskuļu kontrakcijas tiek atjaunotas tikai reinervācijas procesa rezultātā (nervu galu sānu procesu parādīšanās).
Sakarā ar to, ka botulīna toksīns * novērš acetilholīna izdalīšanos ar simpātisko holīnerģisko šķiedru galiem, kas inervē sviedru dziedzerus, zāles lieto hiperhidrozes gadījumā, lai samazinātu apokrīno sviedru dziedzeru sekrēciju (paduses, plaukstas, pēdas). Ievadiet intradermāli, efekts ilgst 6-8 mēnešus.
Botulīna toksīns kādu laiku koncentrējas injekcijas vietā un pēc tam nokļūst sistēmiskajā cirkulācijā, neiekļūst BBB un ātri metabolizējas.
Sāpes un mikrohematomas injekcijas vietā, neliels vispārējs vājums 1 nedēļu (lietojot lielas devas) tiek atzīmētas kā blakusparādības, atkarībā no injekcijas vietas, iespējama ptoze, asarošana vai disfāgija. Dažiem pacientiem, lietojot zāles, parādās antivielas pret hemaglutinīna-botulīna toksīna kompleksu. To veicina zāļu ieviešana lielās devās. Botulīna toksīna preparāti * ir kontrindicēti myasthenia gravis, grūtniecības, laktācijas laikā.
Holīnerģisko receptoru struktūra nav galīgi noteikta. Saskaņā ar pieejamajiem datiem neiromuskulāro sinapsu holīnerģiskais receptors ietver 5 olbaltumvielu apakšvienības (α, α, β, γ, δ), kas ieskauj jonu (nātrija) kanālu un iet cauri visam lipīdu membrānas biezumam. Acetilholīns mijiedarbojas ar α-subvienībām, kas noved pie jonu kanāla atvēršanas un postsinaptiskās membrānas depolarizācijas. Dažādas lokalizācijas holīnerģiskiem receptoriem ir nevienlīdzīga jutība pret farmakoloģiskajām vielām. Tas ir pamats tā saukto muskarīna un nikotīna jutīgo holīnerģisko receptoru (attiecīgi m-holīnerģisko receptoru un n-holīnerģisko receptoru) izolēšanai.
M-holīnerģiskie receptori, to apakštipi, uzbūve, funkcionēšana un lokalizācija
M-holīnerģiskie receptori tos sajūsmina mušmikas inde muskarīns un bloķē atropīns. Tie ir lokalizēti nervu sistēmā un iekšējos orgānos, kas saņem parasimpātisko inervāciju.
M-holīnerģiskie receptori ir saistīti ar G-proteīniem, un tiem ir 7 segmenti, kas šķērso šūnu membrānu kā serpentīns.
Molekulārā klonēšana ļāva izolēt piecu veidu M-holīnerģiskos receptorus:
1. Centrālās nervu sistēmas M1-holīnerģiskie receptori (limbiskā sistēma, bazālie gangliji, retikulārais veidojums) un veģetatīvie gangliji;
2. Sirds M2-holīnerģiskie receptori (samazina sirdsdarbības ātrumu, atrioventrikulāro vadītspēju un miokarda skābekļa patēriņu, vājina priekškambaru kontrakcijas);
3. M3-holīnerģiskie receptori:
gludie muskuļi (izraisa acu zīlīšu sašaurināšanos, izmitināšanas spazmas, bronhu spazmas, žults ceļu, urīnvadu spazmas, urīnpūšļa, dzemdes kontrakciju, palielina zarnu kustīgumu, atslābina sfinkterus);
dziedzeri (izraisa asarošanu, svīšanu, bagātīgu šķidruma atdalīšanos, siekalām ar olbaltumvielām, bronhoreju, skābas kuņģa sulas sekrēciju).
Ekstrasinaptiskie M3-holīnerģiskie receptori atrodas asinsvadu endotēlijā un regulē vazodilatatora faktora – slāpekļa oksīda (NO) veidošanos.
4. M4 un M5 holīnerģiskiem receptoriem ir mazāka funkcionāla nozīme.
M1-, M3- un M5-holīnerģiskie receptori, aktivizējot šūnu membrānas fosfolipāzi C caur Gq / 11 proteīnu, palielina sekundāro kurjeru - diacilglicerīna un inozitola trifosfāta - sintēzi. Diacilglicerīns aktivizē proteīnkināzi C, inozitola trifosfāts atbrīvo kalcija jonus no endoplazmatiskā tīkla,
M2- un M4-holīnerģiskie receptori, kuros piedalās Gi- un G0-proteīni, inhibē adenilāta ciklāzi (inhibē cAMP sintēzi), bloķē kalcija kanālus, kā arī palielina sinusa mezgla kālija kanālu vadītspēju.
Presinaptiskie M-holīnerģiskie receptori inhibē, presinaptiski
N-holīnerģiskie receptori, to apakštipi, uzbūve, funkcionēšana un lokalizācija
N-holīnerģiskie receptori iekšā Aizrauj tabakas alkaloīds nikotīns mazās devās, nikotīns lielās devās bloķē.
N-holīnerģiskie receptori atrodas jonu kanālos, milisekundēs tie palielina Na +, K + un Ca2 + kanālu caurlaidību.
N-holīnerģiskie receptori organismā ir plaši pārstāvēti. Tos iedala neironu (Hn) un muskuļu (Nm) tipa N-holīnerģiskajos receptoros.
Neironu Hn - holīnerģiski receptori un ir pentamēri un sastāv no apakšvienībām a2-a9 un β2-β4 (četras transmembrānas cilpas).
Neironu H-holīnerģisko receptoru lokalizācija ir šāda:
smadzeņu garoza, iegarenās smadzenes, muguras smadzeņu Renshaw šūnas, neirohipofīze (palielina vazopresīna sekrēciju);
autonomie gangliji (piedalās impulsu vadīšanā no preganglionālajām šķiedrām uz postganglioniskajām šķiedrām);
virsnieru medulla (palielina adrenalīna un norepinefrīna sekrēciju);
karotīdu glomerulos (piedalīties elpošanas centra refleksā tonizācijā).
Muskuļu Nm-holīnerģiskie receptori izraisīt skeleta muskuļu kontrakciju. Tie ir monomēra un dimēra maisījums. Monomērs sastāv no piecām apakšvienībām (a1 - a2, β, γ, ε, δ), kas ieskauj jonu kanālus. Lai atvērtu jonu kanālus, acetilholīnam jāsaistās ar divām a-apakšvienībām.
H-holīnerģiskie receptori stimulē acetilholīna izdalīšanos.
HOLĪNERĢISKĀS SINAPSES FUNKCIJAS
Holīnerģiskās sinapses ir lokalizētas centrālajā nervu sistēmā (acetilholīns regulē kustīgumu, pamošanos, atmiņu, mācīšanos), kā arī veģetatīvos ganglijos, virsnieru smadzenēs, miega glomerulos, skeleta muskuļos un iekšējos orgānos, kas saņem postganglioniskās parasimpātiskās šķiedras.
Skeleta muskuļos sinapses aizņem nelielu membrānas daļu un ir izolētas viena no otras. Augšējā kakla ganglijā aptuveni 100 000 neironu ir iesaiņoti 2–3 mm 3 tilpumā.
Acetilholīns tiek sintezēts holīnerģisko galu aksoplazmā no acetilkoenzīma BET(mitohondriju izcelsmes) un neaizvietojamais aminospirts holīns, kurā piedalās enzīms holīna acetiltransferāze (holīna acetilāze). Imunocitoķīmiskā metode šī enzīma noteikšanai ļauj noteikt holīnerģisko neironu lokalizāciju.
Acetilholīns tiek nogulsnēts sinaptiskās pūslīšos (vezikulās) saistībā ar ATP un neiropeptīdiem (vazoaktīvais zarnu peptīds, neiropeptīds Y). Tas izdalās kvantos presinaptiskās membrānas depolarizācijas laikā un ierosina holīnerģiskos receptorus. Motora nerva galā ir aptuveni 300 000 sinaptisko pūslīšu, no kurām katra satur no 1000 līdz 50 000 acetilholīna molekulu.
Visu acetilholīnu sinaptiskajā spraugā hidrolizē enzīms acetilholīnesterāze (īstā holīnesterāze), veidojot holīnu un etiķskābi. Viena mediatora molekula tiek inaktivēta 1 ms laikā. Acetilholīnesterāze ir lokalizēta aksonos, dendritos, perikarionos, presinaptiskajās un postsinaptiskajās membrānās.
Holīns ir 1000 - 10 000 reižu mazāk aktīvs nekā acetilholīns; 50% no tā molekulām tiek uzņemti neironos un atkal piedalās acetilholīna sintēzē. Etiķskābe tiek oksidēta trikarbonskābes ciklā.
Asins, aknu, neiroglijas pseidoholīnesterāze (butirilholīnesterāze) katalizē augu esteru un zāļu hidrolīzi.
Holīnerģiskie receptori ir glikoproteīni, kas sastāv no vairākām apakšvienībām. Lielākā daļa holīnerģisko receptoru ir rezerves. Uz postsinaptiskās membrānas neiromuskulārajā sinapsē atrodas līdz 100 miljoniem holīnerģisko receptoru, no kuriem 40-99% nefunkcionē. Gludā muskuļa holīnerģiskajā sinapsē ir aptuveni 1,8 miljoni holīnerģisko receptoru, no kuriem 90-99% ir rezerves.
1914. gadā Henrijs Deils atklāja, ka holīna esteriem var būt gan muskarīnam, gan nikotinonam līdzīga iedarbība. Saskaņā ar ķīmisko jutīgumu holīnerģiskos receptorus iedala muskarīna (M) un nikotīna jutīgajos (N) (20. tabula). Acetilholīns ir elastīga molekula, kas spēj stimulēt M- un H-holīnerģiskos receptorus dažādās stereokonformācijās.
M - holīnerģiskie receptori tos sajūsmina mušmikas inde muskarīns un bloķē atropīns. Tie ir lokalizēti nervu sistēmā un iekšējos orgānos, kas saņem parasimpātisko inervāciju (izraisa sirds nomākšanu, gludo muskuļu kontrakciju, palielina eksokrīno dziedzeru sekrēcijas funkciju) (9. lekcijā 15. tabula). M-holīnerģiskie receptori ir saistīti ar G-olbaltumvielas un tiem ir 7 segmenti, kas līdzīgi serpentīnam šķērso šūnu membrānu.
Molekulārā klonēšana ļāva izolēt piecu veidu M-holīnerģiskos receptorus:
1. M 1 -holīnerģiskie receptori CNS (limbiskā sistēma, bazālie gangliji, retikulārais veidojums) un autonomie gangliji;
2. M 2 -holīnerģiskie receptori sirdis (samazināt sirdsdarbības ātrumu, atrioventrikulāro vadītspēju un miokarda skābekļa patēriņu, vājināt priekškambaru kontrakcijas);
3. M3 -holīnerģiskie receptori:
gludie muskuļi (izraisa acu zīlīšu sašaurināšanos, izmitināšanas spazmas, bronhu spazmas, žults ceļu, urīnvadu spazmas, urīnpūšļa, dzemdes kontrakciju, palielina zarnu kustīgumu, atslābina sfinkterus);
dziedzeri (izraisa asarošanu, svīšanu, bagātīgu šķidruma atdalīšanos, siekalām ar olbaltumvielām, bronhoreju, skābas kuņģa sulas sekrēciju).
20. tabula Holīnerģiskie receptori
| Receptori | Agonisti | Antagonisti | Lokalizācija | Funkcijas | Efektora mehānisms |
| Muskarīna jutīgs | |||||
| m 1 | Oksotremorīns | Pirenzepīns | CNS | Garīgo un motorisko funkciju kontrole, pamošanās un mācīšanās reakcijas | Fosfolipāzes C aktivizēšana caur G q/11 -olbaltumvielas |
| Autonomie gangliji | Depolarizācija (vēlīnais postsinaptiskais potenciāls) | ||||
| M2 | Metoktramīns | Sirds: sinusa mezgls | Spontānas depolarizācijas palēnināšanās, hiperpolarizācija | Adenilāta ciklāzes inhibīcija caur G i-proteīns, K + kanālu aktivizēšana | |
| ātrijs | Darbības potenciāla saīsināšana, samazināta kontraktilitāte | ||||
| atrioventrikulārais mezgls | Vadītspējas samazināšanās | ||||
| kambari | Neliela kontraktilitātes samazināšanās | ||||
| M 3 | Heksahidrozila difenidols | Gludie muskuļi | Samazinājums | Līdzīgi kā M1 | |
| eksokrīnie dziedzeri | Paaugstināta sekrēcijas funkcija | ||||
| M 4 | Tropikamīds Himbacīns | Plaušu alveolas | - | Līdzīgi kā M2 | |
| M 5 | - | - | CNS (vidējo smadzeņu nigra, hipokamps) | - | Līdzīgi kā M1 |
| Nikotīna jutīgums | |||||
| n H | Dimetilfenilpiperazīns Cytizīns Epibatidīns | Arfonāde | CNS | Līdzīgi kā funkcijām M, | Atvēršanas kanāli Na + , K + , Ca 2+ |
| Autonomie gangliji | Postganglionisko neironu depolarizācija un ierosme | ||||
| virsnieru medulla | Edrenalīna un norepinefrīna sekrēcija | ||||
| Karotīdu glomerulos | Elpošanas centra reflekss tonēšana | ||||
| N m | Feniltrimetijalamonijs | Tubokurarīna hlorīds a-Bungarotoksīns | Skeleta muskuļi | Gala plāksnes depolarizācija, kontrakcija |
ekstrasinaptisks M 3 - holīnerģiskie receptori atrodas asinsvadu endotēlijā un regulē vazodilatatora faktora – slāpekļa oksīda (NO) veidošanos.
4. M 4 - un M 5 - holīnerģiskie receptori tiem ir mazāka funkcionāla nozīme.
M 1 -, M 3 - un M 5 -holīnerģiskos receptorus, aktivizējoties caur G q /11-šūnu membrānas proteīna fosfolipāze C, palielina sekundāro vēstnešu - diacilglicerīna un inozitola trifosfāta - sintēzi. Diacilglicerīns aktivizē proteīnkināzi C, inozitola trifosfāts atbrīvo kalcija jonus no endoplazmatiskā tīkla,
M 2 - un M 4 -holīnerģiskie receptori ar līdzdalību G i - un G 0-olbaltumvielas inhibē adenilāta ciklāzi (inhibē cAMP sintēzi), bloķē kalcija kanālus, kā arī palielina sinusa mezgla kālija kanālu vadītspēju.
M-holīnerģisko receptoru papildu ietekme ir arahidonskābes mobilizācija un guanilāta ciklāzes aktivācija.
N-holīnerģiskie receptori ir satraukti ar tabakas alkaloīdu nikotīnu mazās devās, ko bloķē nikotīns lielās devās.
H-holīnerģisko receptoru bioķīmiskā identificēšana un izolēšana kļuva iespējama, jo tika atklāts to selektīvs augstas molekulmasas ligands a-bungarotoksīns, Taivānas odzes inde. Bungarus multicintus un kobras Naja naja. H-holīnerģiskie receptori atrodas jonu kanālos, milisekundēs tie palielina kanālu caurlaidību Na +, K + un Ca 2+ (caur vienu skeleta muskuļu membrānas kanālu 1 sekundē iziet 5 - 10 7 nātrija joni).
21. tabula To zāļu klasifikācija, kas ietekmē holīnerģiskās sinapses (norādītas galvenās zāles)
| Holinomimētiskie līdzekļi | |
| M, N-holinomimētika | acetilholīna hlorīds, karbahols |
| M-holinomimētika | pilokarpīns, aceklidīns |
| N-holinomimētiskie līdzekļi (gangliostimulatori) | citizīns, lobelīns |
| Līdzekļi, kas palielina acetilholīna izdalīšanos | |
| cisaprīds | |
| Antiholīnesterāzes līdzekļi | |
| Atgriezeniski blokatori | fizostigmīns, galantamīns, amiridīns, prozerīns |
| Neatgriezeniski bloķētāji | armin |
| Antiholīnerģiskie līdzekļi | |
| M-antiholīnerģiskie līdzekļi | atropīns, skopolamīns, platifilīns, metacīns, pirenzepīns, ipratropija bromīds |
| N-holinoblokatorija (ganglioblokatorija) | benzoheksonijs, pentamīns, higronijs, arfonāds, pahikarpīns, pirilēns |
| Muskuļu relaksanti | |
| Antidepolarizējoša | tubokurarīna hlorīds, pipekuronija bromīds, atrakūrija bezilāts, meliktīns |
| Depolarizēšana | ditilīns |
N-holīnerģiskie receptori organismā ir plaši pārstāvēti. Tos iedala neironu (N n) un muskuļu (N m) tipa N-holīnerģiskajos receptoros.
Neironāls N n - holīnerģiskie receptori ir pentamēri un sastāv no apakšvienībām a 2 - a 9 un β 2 - β 4 (četras transmembrānas cilpas). Neironu H-holīnerģisko receptoru lokalizācija ir šāda:
· smadzeņu garoza, iegarenās smadzenes, muguras smadzeņu Renšova šūnas, neirohipofīze (palielina vazopresīna sekrēciju);
Autonomie gangliji (piedalās impulsu vadīšanā no preganglionālajām šķiedrām uz postganglioniskajām šķiedrām);
virsnieru medulla (palielina adrenalīna un norepinefrīna sekrēciju);
Karotīdo glomeruli (piedalās elpošanas centra refleksā tonizācijā).
Muskuļots N m - holīnerģiskie receptori izraisīt skeleta muskuļu kontrakciju. Tie ir monomēra un dimēra maisījums. Monomērs sastāv no piecām apakšvienībām (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ), kas ieskauj jonu kanālus. Lai atvērtu jonu kanālus, acetilholīnam jāsaistās ar divām a-apakšvienībām.
Presinaptiskie M-holīnerģiskie receptori inhibē, presinaptiskie H-holīnerģiskie receptori stimulē acetilholīna izdalīšanos.
Ir M-holīnerģisko receptoru apakštipi - M 1 -, M 2 - un M 3 -holīnerģiski receptori.
CNS, enterohromafīnam līdzīgās kuņģa šūnās, M 1 -holīnerģiskie receptori ir lokalizēti; sirdī - M 2 -holīnerģiskos receptorus, iekšējo orgānu gludajos muskuļos, dziedzeros un asinsvadu endotēlijā - M 3 -holīnerģiskos receptorus (1. tabula).
Uzbudinot M,-holīnerģiskos receptorus un M 3 -holīnerģiskos receptorus caur G-olbaltumvielām, tiek aktivizēta fosfolipāze C; veidojas inozitola-1,4,5-trifosfāts, kas veicina Ca 2+ izdalīšanos
1. tabula. M-holīnerģisko receptoru apakštipu lokalizācija
1 Stimulējot M 3 -holīnerģiskos receptorus asinsvadu endotēlijā, tiek atbrīvots endotēlija relaksējošais faktors - N0, kas paplašina asinsvadus.
no sarkoplazmas (endoplazmas) retikuluma. Paaugstinās intracelulārā Ca 2+ līmenis, attīstās ierosinošie efekti.
Stimulējot ar sirds M 2 -holīnerģiskiem receptoriem caur G. proteīniem, tiek inhibēta adenilāta ciklaze, samazinās cAMP līmenis, proteīnkināzes aktivitāte un intracelulārais Ca 2+ līmenis. Turklāt, M 2 -holīnerģiskos receptorus ierosinot caur G o -proteīniem, tiek aktivizēti K + kanāli, attīstās šūnu membrānas hiperpolarizācija. Tas viss noved pie inhibējošas iedarbības attīstības.
M 2 -holīnerģiskie receptori atrodas postganglionālo parasimpātisko šķiedru galos (uz presinaptiskās membrānas); kad tie ir satraukti, acetilholīna izdalīšanās samazinās.
Muskarīns stimulē visus M-holīnerģisko receptoru apakštipus.
Muskarīns neiekļūst asins-smadzeņu barjerā, tāpēc tam nav būtiskas ietekmes uz centrālo nervu sistēmu.
Saistībā ar kuņģa enterohromafīna līdzīgo šūnu M 1 -holīnerģisko receptoru stimulāciju muskarīns palielina histamīna izdalīšanos, kas stimulē sālsskābes sekrēciju parietālajās šūnās.
Saistībā ar M 2 -holīnerģisko receptoru stimulāciju muskarīns palēnina sirds kontrakcijas (izraisa bradikardiju) un kavē atrioventrikulāro vadīšanu.
Saistībā ar M 3 holīnerģisko receptoru stimulāciju muskarīns:
1) sašaurina acu zīlītes (izraisa varavīksnenes apļveida muskuļa kontrakciju);
2) izraisa akomodācijas spazmu (ciliārā muskuļa kontrakcija noved pie zinna saites relaksācijas; lēca kļūst izliektāka, acs ir iestatīta uz tuvāko skatu);
3) paaugstina iekšējo orgānu (bronhu, kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa) gludo muskuļu tonusu, izņemot sfinkterus;
4) palielina bronhu, gremošanas un sviedru dziedzeru sekrēciju;
5) samazina asinsvadu tonusu (lielākā daļa asinsvadu nesaņem parasimpātisko inervāciju, bet satur neinervētus M 3 holīnerģiskos receptorus; M 3 holīnerģisko receptoru stimulēšana asinsvadu endotēlijā izraisa NO izdalīšanos, kas atslābina asinsvadu gludos muskuļus) .
Medicīnas praksē muskarīnu neizmanto. Muskarīna farmakoloģiskā darbība var izpausties saindēšanā ar mušmirei. Ir acu zīlīšu sašaurināšanās, stipra siekalošanās un svīšana, nosmakšanas sajūta (palielināta bronhu dziedzeru sekrēcija un paaugstināts bronhu tonuss), bradikardija, pazemināts asinsspiediens, spastiskas sāpes vēderā, vemšana, caureja.
Saistībā ar citu mušmires alkaloīdu darbību, kuriem piemīt M-antiholīnerģiskas īpašības, ir iespējama centrālās nervu sistēmas uzbudinājums: trauksme, delīrijs, halucinācijas, krampji.
Saindēšanās ar mušmires ārstēšanā tiek veikta kuņģa skalošana, tiek ievadīts sāļu caurejas līdzeklis. Lai vājinātu muskarīna darbību, tiek ievadīts M-holīnerģiskais blokators atropīns. Ja dominē CNS ierosmes simptomi, atropīnu neizmanto. Centrālās nervu sistēmas uzbudinājuma mazināšanai lieto benzodiazepīna preparātus (diazepāmu u.c.).
No M-holinomimētiskiem līdzekļiem praktiskajā medicīnā izmanto pilokarpīnu, aceklidīnu un betanekolu.
Pilokarpīns- Dienvidamerikā augoša auga alkaloīds. Oftalmoloģiskajā praksē zāles galvenokārt lieto lokāli. Pilokarpīns sašaurina acu zīlītes un izraisa akomodācijas spazmu (palielina lēcas izliekumu).
Acu zīlīšu sašaurināšanās (mioze) rodas tāpēc, ka pilokarpīns izraisa varavīksnenes apļveida muskuļa kontrakciju (inervē parasimpātiskās šķiedras).
Pilokarpīns palielina lēcas izliekumu. Tas ir saistīts ar faktu, ka pilokarpīns izraisa ciliārā muskuļa kontrakciju, pie kura ir piestiprināta cinna saite, kas izstiepj lēcu. Kad ciliārais muskulis saraujas, zinna saite atslābinās un lēca iegūst izliektāku formu. Saistībā ar lēcas izliekuma palielināšanos palielinās tā refrakcijas spēja, acs tiek iestatīta uz tuvējo skatu punktu (cilvēks labi redz tuvus objektus un slikti - tālus). Šo parādību sauc par izmitināšanas spazmu. Šajā gadījumā rodas makropsija (objektu redzēšana palielinātā izmērā).
Oftalmoloģijā pilokarpīnu acu pilienu, acu ziedes, acu plēvju veidā lieto pret glaukomu - slimību, kas izpaužas ar acs iekšējā spiediena paaugstināšanos un var izraisīt redzes traucējumus.
Plkst slēgta leņķa forma glaukoma, pilokarpīns samazina acs iekšējo spiedienu, sašaurinot acu zīlītes un uzlabojot intraokulārā šķidruma piekļuvi acs priekšējās kameras (starp varavīksnenes un radzenes) leņķim, kurā atrodas pektīna saite (12. att.). Caur kriptām starp ķemmētās saites trabekulām (strūklakas telpām) notiek intraokulārā šķidruma aizplūšana, kas pēc tam nonāk sklēras venozajā sinusā - Šlemma kanālā (trabekulo-kanālikulārā aizplūšana); pazeminās paaugstināts acs iekšējais spiediens. Pilokarpīna izraisīta mioze saglabājas 4-8 stundas Pilokarpīnu acu pilienu veidā lieto 1-3 reizes dienā.
Plkst atvērts leņķis glaukoma, pilokarpīns var arī uzlabot intraokulārā šķidruma aizplūšanu, jo, ciliārajam muskulim saraujoties, sasprindzinājums tiek pārnests uz pektīna saites trabekulām; tajā pašā laikā tiek izstiepts trabekulārais tīkls, palielinās strūklaku telpas un uzlabojas intraokulārā šķidruma aizplūšana.
Dažkārt iekšķīgi ievada nelielas pilokarpīna devas (5–10 mg), lai stimulētu siekalu dziedzeru sekrēciju kserostomijas (sausuma mute) gadījumā, ko izraisa staru terapija galvas vai kakla audzējiem.
Aceklidīns- sintētisks savienojums, mazāk toksisks nekā pilokarpīns. Aceklidīnu ievada zem ādas ar pēcoperācijas zarnu vai urīnpūšļa atoniju.
Betanehols- sintētiskais M-holinomimētiskais līdzeklis, ko lieto pēcoperācijas zarnu vai urīnpūšļa atonijai.
Rīsi. 12. Acs uzbūve.
Vai ir kaut kas kopīgs starp krēmu, kas Margaritu pārvērta par raganu (M. Bulgakovs, Meistars un Margarita) un Pilzenes alu? Jā. Raganu ziedes un dzērieni no neatminamiem laikiem ietvēra belladonna (Belladonna, wolfberry, crazy cherry) un henbane, kas tika uzskatīti par maģiskiem augiem. alkaloīdi (īpaši atropīns belladonna), ko satur šie augi, uzbudina centrālo nervu sistēmu, izraisa redzes, dzirdes un citas halucinācijas, lidošanas sajūtu kosmosā, trauksmi, nepamatotus smieklus. Tieši tā izskatās cilvēks, par kuru var teikt “henbane ēda pārāk daudz”. Kas attiecas uz alu, tad, piemēram, Vācijā, alus reibinošās iedarbības pastiprināšanai izmantoja henbane sēklas. Nosaukums "Pilsene" cēlies no vārda "belzen" - henbane. Pēc tam, ņemot vērā lielo saindēšanās gadījumu skaitu, henbane bija aizliegts pievienot alum.
Tā pirms daudziem gadiem cilvēki iepazinās ar atropīna – pirmā šobrīd plaši pazīstamās farmakoloģisko vielu klases pārstāvja – darbību. antiholīnerģisks (citi nosaukumi ir antiholīnerģiskie līdzekļi, antiholīnerģiskie līdzekļi).
Kā šīs vielas darbojas? Atropīns un radniecīgie savienojumi novērš acetilholīna saistīšanos ar postsinaptisko šūnu membrānu, kurai ir m-holīnerģiski receptori.
Atkarībā no orgāniem un audiem, kuros atrodas m-holīnerģiskie receptori, tie var būt trīs veidu:
m 1 - receptori atrodas nervu šūnās (smadzenēs, perifēro nervu pinumos),
m 2 - receptori - sirdī,
m 3 - receptori - acs gludajos muskuļos, bronhos, žults un urīnceļos, zarnās, kā arī dziedzeru šūnās: sviedros, siekalās, bronhos, kuņģī.
Vairāku m-holīnerģisko receptoru modifikāciju klātbūtne ļauj selektīvi ietekmēt vienu no tiem un izvairīties no nevajadzīgu efektu rašanās. Piemēram, lai samazinātu gludo muskuļu tonusu, nemainot sirds darbību, vai paplašinātu zīlītes, lai pārbaudītu acs dibenu, neizraisot zarnu relaksāciju.
Kādas zāles spēj novērst acetilholīna iedarbību uz m-holīnerģiskiem receptoriem?
Skopolamīnu kombinētās tabletēs lieto ceļojumu laikā profilaksei jūras slimība un tā seku ārstēšanu. Tās ir arī anesteziologa izvēles zāles, sagatavojot pacientu operācijai (pastiprina anestēzijas līdzekļu iedarbību, novērš siekalošanos un vemšanu).
Bet ne velti m-antiholīnerģiskās grupas dibinātājs savu vārdu ieguvis no vienas no likteņa dievietēm. Moira Atroposa ir visbriesmīgākā no dievietēm - tieši viņa pārgriež cilvēka dzīves pavedienu. Un saindēšanās ar m-antiholīnerģiskiem līdzekļiem ir ļoti bīstama. Tiem īpaši raksturīga pastāvīga acu zīlīšu paplašināšanās un ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, centrālās nervu sistēmas nomākums (samaņas zudums, refleksu trūkums, elpošanas centra nomākums). Saindēšanās ar atropīnu gadījumā pirms centrālās nervu sistēmas depresijas ir uzbudinājuma stadija (halucinācijas, delīrijs, krampji, elpas trūkums). Visas parādības attīstās uz sejas, kakla un krūškurvja ādas hiperēmijas (paaugstinātas asinsrites), ādas un gļotādu, tostarp mutes, sausuma, ar afonijas (balss trūkuma), tahikardijas, aritmijas attīstību. ("lecošs" pulss), aizkavēta urinēšana un defekācija.
Saindēšanās ar atropīnu ir ļoti līdzīga psihozes paasinājumam un virknei drudža. Jūs varat palīdzēt pacientam tikai slimnīcas apstākļos.
Saindēšanās ar dopu attēlu (un dopa, kā mēs atceramies, satur atropīnu) krāsaini un farmakoloģiski ļoti precīzi aprakstīja Ivans Aleksejevičs Bunins dzejolī “Datura”:
Daži n-antiholīnerģiskie līdzekļi, ko sauc arī par gangliju blokatori , bloķē nikotīnam jutīgos holīnerģiskos receptorus veģetatīvās nervu sistēmas nervu mezglos (ganglios, līdz ar to nosaukums – gangliju blokatori). Kas ir šie mezgli? Vairāki neironi parasti ir iesaistīti nervu impulsa pārraidē. Ganglijos tiek pārtrauktas vadošās veģetatīvās šķiedras (uzbudinājums tiek pārraidīts ar acetilholīnu, jo tiek aktivizēti postsinaptiskās membrānas n-holīnerģiski receptori). Šeit beidzas preganglioniskās šķiedras, kas nāk no smadzenēm un muguras smadzenēm, un rodas autonomie pinumi (postganglioniskie), kas beidzas dažādos orgānos.
Ganglioblokatoriem nav selektīvas iedarbības, un tiem ir raksturīgs plašs iedarbības klāsts. Tādēļ tos izmanto tikai ierobežoti medicīnas praksē, kad nepieciešama īslaicīga asinsspiediena pazemināšana, jo īpaši neiroķirurģijā.
Bet ir vēl viena n-holīnerģisko blokatoru grupa, kas iedarbojas uz n-holīnerģiskiem receptoriem nevis nervu mezglos, bet gan nervu galu saskares vietās ar muskuļu un skeleta muskuļiem. Iedomājieties, ka kaut kas neļauj acetilholīnam savienoties ar tā receptoru nervu un muskuļu šūnu saskares punktā. Kas notiks? Muskulis pārtrauks kontrakciju, tas atslābinās. Nav pasūtījuma, nav darba. Tā darbojas viena no spēcīgākajām indēm – kurare, kas, nonākot organismā, izraisa pilnīgu muskuļu, arī elpceļu, paralīzi un nāvi. Nāve ir klusa, bez krampjiem un vaidiem. Pirmkārt, kakla un ekstremitāšu muskuļi atslābinās, pēc tam paralīze izplatās visā ķermenī un aptver krūtis un diafragmu - elpošana apstājas. Šīs indes aktīvās vielas īpašību izolēšana un izpēte - tubokurarīns- ļāva zinātniekiem uz tā pamata radīt zāles, kas samazina skeleta muskuļu tonusu (tā saukto muskuļu relaksanti ), izmanto, lai pilnībā atslābinātu muskuļus operāciju laikā. Atšķiroties pēc darbības mehānisma un iedarbības ilguma, tos izmanto ne tikai ķirurģiskajā praksē, bet arī tādu slimību ārstēšanai, kurās paaugstinās skeleta muskuļu tonuss.
Visbiežāk lietotie holīnerģiskie un gangliju blokatori ir uzskaitīti zemāk, tie ir sīkāk apspriesti vietnē.
[Tirdzniecības nosaukums(sastāvs vai īpašība) farmakoloģiskā iedarbība zāļu formas stingrs]
Arduāns(pipekuronija bromīds) muskuļu relaksants pore.lyof.d/in. Gedeons Rihters(Ungārija)
Atrovents(ipratropija bromīds) bronhodilatators aeroz.ingal.doses; rr d / ieelpot. Boehringer Ingelheim Pharma(Austrija)
Atrovents N(ipratropija bromīds) bronhodilatators aeroz.ingal.dose. Boehringer Ingelheim Pharma(Austrija)
Berodual(ipratropija bromīds + fenoterols) bronhodilatators rr d / ieelpot. Boehringer Ingelheim Pharma(Austrija)