Rectocolite hémorragique. Propriétés pharmacologiques et activité antitumorale. Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Mercaptopurine : mode d'emploi et avis

Nom latin : Mercaptopurine

Code ATX : L01BB02

Substance active: mercaptopurine (mercaptopurine)

Producteur : RUE "Belmedpreparaty" (République de Biélorussie), Cadila Healthcare Limited (Inde), SC Balkan Pharmaceuticals SRL (République de Moldavie)

Description et mise à jour des photos : 21.11.2018

La mercaptopurine est un médicament anticancéreux immunosuppresseur.

Forme et composition de la version

Forme posologique de Mercaptopurine - comprimés : selon le fabricant, ils sont plats, carrés, avec des bords arrondis, un risque de séparation et une surimpression "BP" sur un côté ou plats-cylindriques, avec un chanfrein ; du blanc au blanc jaunâtre [dans une plaquette alvéolée 10 pièces, dans un emballage carton 1, 5 ou 10 emballages ; dans un blister 20 pcs., dans un carton 1, 2 ou 3 blisters ; en flacon de 25 ou 50 pièces, en carton de 1 ou 40 (pour les hôpitaux) flacons].

Composition d'un comprimé :

• substance active : mercaptopurine monohydratée - 50 mg ;
• composants auxiliaires: lactose monohydraté, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de calcium, fécule de pomme de terre.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamie

Le monohydrate de mercaptopurine est un agent antitumoral du groupe des antimétabolites. La substance appartient aux analogues des bases puriques, telles que l'adénine, la guanine, l'hypoxanthine, qui font partie des acides nucléiques. Participant aux processus de transformation des purines, la mercaptopurine inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) avec un effet moins intense sur l'acide ribonucléique (ARN), à la suite de quoi la phase S (cycle cellulaire mitotique) est perturbée, principalement dans la multiplication rapide des cellules tumorales et de la moelle osseuse. Cela provoque l'effet cytotoxique de la substance et l'inhibition de la croissance des néoplasmes malins.

Des études expérimentales ont montré qu'il était possible de restituer la mercaptopurine à partir de l'ADN sous forme de désoxythioguanosine. Une certaine quantité de la substance est transformée en dérivés nucléotidiques de la 6-thioguanine par les actions successives de la xanthylataminase et de l'inosinate déshydrogénase, qui transforment l'acide thioinosinique en acide thioguanilique. Chez l'animal, la résistance des tumeurs malignes est souvent associée à une diminution de la capacité des cellules à former de l'acide thioinosinique. Mais la résistance à la mercaptopurine, en particulier chez l'homme, peut se développer pour d'autres raisons.

Comme établi dans des expériences expérimentales, la mercaptopurine a un effet cancérigène. En outre, la substance a un effet mutagène, provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules humaines et animales et des mutations principalement létales chez les souris mâles. Le monohydrate de mercaptopurine est embryotoxique, entraînant des modifications pathologiques des embryons de rat.

Pharmacocinétique

L'absorption de la mercaptopurine dans le tractus gastro-intestinal se produit à un degré incomplet - jusqu'à 50%.

Environ 19 % de la substance se lie aux protéines plasmatiques. Dans le liquide céphalo-rachidien, on le trouve en petite quantité, il traverse mal la barrière hémato-encéphalique.

Le métabolisme par activation et catabolisme se produit dans le foie, l'enzyme xanthine oxydase est principalement impliquée dans la dégradation.

Le monohydrate de mercaptopurine est excrété par les reins sous forme inchangée (de 7 à 39 %) et sous forme de métabolites (formés par oxydation directe de la xanthine oxydase, de l'acide thiourique, des thiopurines méthylées). L'effet pharmacologique est principalement dû aux métabolites. Après avoir pris le médicament à l'intérieur, 46% de la dose est excrétée le premier jour par les reins. Dans les urines, les métabolites sont détectés dès 2 heures après l'ingestion et y sont dosés plusieurs semaines après l'arrêt de l'utilisation de la mercaptopurine. Les métabolites ont une demi-vie plus longue (T 1/2) que la mercaptopurine elle-même. T 1/2 se compose de trois phases, respectivement 0,75 ; 2,5 et 10 heures.

Étant donné que la mercaptopurine est rapidement métabolisée en dérivés intracellulaires actifs, la procédure d'hémodialyse n'est pas efficace pour réduire la toxicité des médicaments.

Indications pour l'utilisation

• leucémie lymphoïde aiguë;
• leucémie myéloïde aiguë;
• leucémie chronique lymphoblastique, myéloblastique et myélomnoblastique - pour l'induction de la rémission et le traitement d'entretien ;
• polyglobulie primaire ;
• entérite granulomateuse.

Contre-indications

Absolu:

• résistance tumorale;
• grossesse, allaitement;
• augmentation de la sensibilité individuelle à la mercaptopurine ou aux excipients du médicament.

Parent (l'utilisation de Mercaptopurine nécessite des précautions) :

• maladies accompagnées d'inhibition de la fonction de la moelle osseuse;
• altération de la fonction rénale et / ou hépatique;
• infections virales aiguës (y compris varicelle, zona), bactériennes et fongiques ;
• hyperuricémie;
• goutte ou néphrolithiase (y compris les antécédents);
• la période après une antitumorale, une radiothérapie ou une chimiothérapie ;
• âge jusqu'à 2 ans.

Mode d'emploi Mercaptopurine : méthode et posologie

Les comprimés de mercaptopurine sont pris par voie orale.

Il est recommandé pendant les 3 à 4 premières semaines de traitement de prendre une dose quotidienne de 2 à 2,5 mg par 1 kg de poids du patient. La dose quotidienne est prise une fois ou en 2-3 prises. Si après 4 semaines à compter du début du traitement, l'effet clinique n'est pas observé et qu'il n'y a aucun signe d'intoxication, vous pouvez augmenter la dose avec précaution, mais pas plus de 5 mg par 1 kg de poids corporel.

Pendant le traitement par Mercaptopurine, une surveillance clinique et hématologique attentive doit être effectuée. Si les premiers signes d'une diminution prononcée du nombre total de leucocytes dans le sang périphérique par rapport à la ligne de base apparaissent, il est recommandé de suspendre le traitement pendant 2 à 3 jours. Le médicament peut être repris lorsque, pendant la pause spécifiée, il n'y a plus de diminution du taux de leucocytes.

Effets secondaires

• du système cardiovasculaire et du sang: thrombocytopénie, leucopénie, anémie, agranulocytose, pancytopénie (dans la leucémie myéloïde aiguë pendant le traitement actif, une période d'aplasie relative de la moelle osseuse est souvent observée, dans laquelle un traitement d'entretien approprié est nécessaire);
• du système nerveux : faiblesse, mal de tête ;
• des organes du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements, perte d'appétit, diarrhée, effet hépatotoxique (la toxicité pour le foie est d'origine toxique-allergique et survient, en règle générale, lorsque la dose de 2,5 mg / kg par jour est dépassée ) ou cholestase (ictère cutané ou sclérotique), ulcération de la muqueuse buccale ; rarement - diarrhée, pancréatite, ulcération de la muqueuse intestinale, hépatonécrose;
• du système génito-urinaire : néphropathie, hyperuricémie ;
• réactions allergiques : démangeaisons cutanées, éruption cutanée, fièvre médicamenteuse ;
• autres : augmentation de la pigmentation de la peau, diminution de la réponse immunitaire de l'organisme et prédisposition aux maladies infectieuses.

Surdosage

En cas de surdosage de Mercaptopurine, en plus d'une thrombocytopénie, d'une leucopénie et d'une tendance aux hémorragies, des symptômes dyspeptiques immédiats peuvent survenir : nausées, vomissements, diarrhée, anorexie. Symptômes différés possibles : dysfonctionnement hépatique, myélosuppression, gastro-entérite.

En cas de développement de ces complications, il est nécessaire d'arrêter immédiatement de prendre les comprimés et de prendre les mesures thérapeutiques nécessaires : dans les 60 premières minutes après un surdosage, vous pouvez faire vomir, rincer l'estomac et prendre du charbon actif ; un traitement symptomatique supplémentaire est prescrit. Il n'existe pas d'antagoniste efficace de la mercaptopurine. La procédure d'hémodialyse est inefficace.

En association avec l'allopurinol, le risque de surdosage augmente.

instructions spéciales

Le traitement par Mercaptopurine ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des cytostatiques. Le patient doit être averti de la toxicité du médicament et de l'inadmissibilité de son utilisation sans avis médical.

Une surveillance attentive d'une numération globulaire complète détaillée et de tests hépatiques est nécessaire (au début du traitement - chaque semaine, pendant le traitement d'entretien - chaque mois), ainsi que le taux d'acide urique dans le sérum sanguin.

Pendant le traitement par Mercaptopurine, un apport hydrique suffisant est recommandé pour assurer l'élimination de l'acide urique et prévenir l'hyperuricémie. Si nécessaire, prescrire de l'allopurinol et une alcalinisation des urines.

S'il y a des signes de dépression de la moelle osseuse, des selles noires et goudronneuses, des saignements inhabituels, du sang dans l'urine/les selles ou des taches rouges localisées sur la peau, vous devez immédiatement consulter un médecin.

Le médicament peut augmenter le risque de cancer secondaire et de néphropathie (en raison de la formation accrue d'acide urique).

Avec une diminution du taux de leucocytes et de plaquettes en dessous du niveau autorisé, l'apparition d'un ictère, ainsi qu'une tendance aux saignements, la mercaptopurine doit être arrêtée. Il est important de surveiller attentivement la formule sanguine et, si nécessaire, d'effectuer un traitement de soutien et une transfusion sanguine. Les patients atteints de leucopénie développée ont besoin d'une surveillance médicale pour identifier les signes d'infection et prescrire rapidement des antibiotiques. Avec une augmentation de la température corporelle, ces patients se voient prescrire empiriquement des antibiotiques à large spectre jusqu'à l'obtention des résultats des analyses bactériologiques et des tests de diagnostic appropriés.

Lors de la manipulation des comprimés de Mercaptopurine (en les réduisant de moitié), des précautions doivent être prises pour éviter l'inhalation du médicament et la contamination des mains.

Les coupures accidentelles avec des objets pointus, les sports de contact ou d'autres situations pouvant entraîner des blessures ou des saignements doivent être évitées.

Les manipulations dentaires doivent être terminées avant le début du traitement avec le médicament ou reportées jusqu'à la normalisation du test sanguin général (en raison d'un risque accru d'infections microbiennes, de processus de guérison ralentis, de saignements des gencives). Pendant la période de traitement, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de brosses à dents, de fils, de cure-dents.

Avec la thérapie combinée, il est important de prendre chaque médicament à l'heure prévue.

Pendant le traitement par Mercaptopurine de l'un des partenaires sexuels, il est recommandé d'utiliser des contraceptifs fiables.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes en raison de ses propriétés tératogènes et embryotoxiques. L'utilisation de mercaptopurine pendant la grossesse a été associée à un risque accru de fausse couche ou d'accouchement prématuré. Le médicament est dans la catégorie D selon la classification de la FDA (Food and Drug Administration of the US Department of Health) des risques possibles pour le fœtus.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Mercaptopurine.

Application dans l'enfance

Il doit être utilisé avec prudence chez les enfants, en particulier de moins de 2 ans. En règle générale, les patients de l'enfance et de l'adolescence nécessitent une réduction de la dose.

Pour la fonction rénale altérée

L'insuffisance rénale, les tumeurs rénales sont des contre-indications relatives à l'utilisation de la mercaptopurine. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du degré de fonction rénale.

Pour la fonction hépatique altérée

La nomination du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique nécessite une correction du schéma posologique.

Utilisation chez les personnes âgées

Selon les instructions, la mercaptopurine est prescrite avec prudence aux patients âgés en raison de l'altération plus probable de la fonction rénale liée à l'âge.

interaction médicamenteuse

• allopurinol, sulfinpyrazone, probénécide, colchicine : augmentation mutuelle de l'activité et de la toxicité. L'allopurinol augmente l'effet toxique en raison d'un ralentissement du métabolisme;
• médicaments uricosuriques anti-goutteux : risque accru de développer une néphropathie ;
• les anticoagulants indirects : une augmentation de leur activité et/ou du risque hémorragique due à une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation sanguine dans le foie et une suppression de la formation des plaquettes, ou une diminution de l'activité anticoagulante par augmentation de la synthèse ou de l'activation de la prothrombine ;
• agents myélotoxiques ou radiothérapie : inhibition additive de la fonction médullaire ;
• glucocorticoïdes, cyclosporine, cyclophosphamide, corticotropine, chlorambucil, azathioprine et autres immunosuppresseurs : risque accru d'infections et de tumeurs secondaires (en raison d'une action immunosuppressive accrue) ;
• doxorubicine : probabilité accrue d'hépatotoxicité ;
• thioguanine : résistance croisée complète avec la mercaptopurine ;
• vaccins à virus vivants : intensification possible du processus de réplication du virus vaccinal, augmentation des effets secondaires du vaccin et diminution de la production d'anticorps après l'introduction des vaccins inactivés et vivants.

Analogues

Les analogues de la Mercaptopurine sont : Mercaptopurine native et Puri-Netol.

Termes et conditions de stockage

A conserver dans un endroit sec, à l'abri de la lumière, à une température de 15 à 25 °C.

Garder loin des enfants.

Durée de conservation - 3 ans.

Formule brute

C 5 H 4 N 4 S

Groupe pharmacologique de la substance Mercaptopurine

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

50-44-3

Caractéristiques de la substance Mercaptopurine

Antimétabolite, appartient au groupe des analogues de purine. Sa structure est similaire à celle de l'adénine (6-aminopurine), de l'hypoxanthine (6-hydroxypurine), de la guanine (2-amino-6-hydroxypurine) et est un dérivé du thiol. Poudre cristalline jaune. Pratiquement insoluble dans l'eau et l'alcool, soluble dans l'eau chaude, dans les solutions alcalines. Poids moléculaire 170,19.

Pharmacologie

effet pharmacologique- anticancéreux, immunosuppresseur.

C'est un antagoniste compétitif des bases puriques, un médicament spécifique de la phase S. L'activité est due à l'activation du médicament dans les tissus et est associée à l'inhibition de la synthèse d'ADN avec un effet moins prononcé sur la synthèse d'ARN.

Rivalise avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui convertit le médicament en acide thioinosinique (TIK). Le TEC inhibe un certain nombre de réactions impliquant l'acide inosinique (IC), y compris la conversion de l'IC en acides xanthique et adénylique via le succinate d'adényle. Au cours de la méthylation du TEC, il se forme du 6-méthylthioinosinate qui, avec le TEC lui-même, bloque la glutamine -5-phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase , la première enzyme de la synthèse des ribonucléotides puriques ; en conséquence, le cycle mitotique (phase S) est perturbé, en particulier dans les cellules en prolifération de la moelle osseuse et des tumeurs, la croissance des néoplasmes malins est inhibée et un effet cytotoxique se manifeste.

Des expériences ont montré que la mercaptopurine marquée peut être récupérée de l'ADN sous forme de désoxythioguanosine. Une partie de la mercaptopurine est convertie en dérivés nucléotidiques de la 6-thioguanine par les actions successives de l'inosinate déshydrogénase et de la xanthylataminase, qui convertissent le TIC en acide thioguanilique. La résistance des tumeurs chez les animaux est souvent associée à la perte de la capacité des cellules à former des CET. Cependant, la résistance à la mercaptopurine, en particulier chez les humains atteints de leucémie, peut survenir pour d'autres causes.

Dans des études expérimentales, il a été constaté que la mercaptopurine a un effet cancérigène. Il a également un effet mutagène, provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales et humaines et des mutations principalement létales chez les souris mâles. Présente une embryotoxicité. Provoque des changements pathologiques dans les embryons de rat.

L'absorption par le tractus gastro-intestinal est variable et incomplète (jusqu'à 50%). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 19 %. Traverse mal la BHE, se retrouve en petites quantités dans le liquide céphalo-rachidien. Métabolisé dans le foie (activation et catabolisme); la décomposition se produit principalement avec la participation de la xanthine oxydase. Excrété par les reins sous forme inchangée (7-39%) et sous forme de métabolites (acide thiourique, formé à la suite d'une oxydation directe avec la participation de xanthine oxydase, thiopurines méthylées). L'effet pharmacologique, dans une plus large mesure, est dû aux métabolites. Après administration orale, 46% de la dose est excrétée dans les 24 premières heures dans l'urine, les métabolites dans l'urine sont détectés après 2 heures.Les métabolites continuent d'être déterminés dans l'urine pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement; pharmacologiquement actifs et ont un T 1/2 supérieur à celui de la mercaptopurine elle-même. T 1/2 - triphasé : 45 min, 2,5 h et 10 h, respectivement.

En raison du métabolisme rapide en dérivés intracellulaires actifs, l'hémodialyse n'est pas efficace pour réduire la toxicité de la mercaptopurine.

L'utilisation de la substance Mercaptopurine

Leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloïde aiguë (y compris leucémie myéloïde aiguë), leucémie myéloïde chronique (induction de la rémission et traitement d'entretien), chorionépithéliome utérin, réticulose, leucémie granulocytaire chronique.

Contre-indications

Hypersensibilité, grossesse, allaitement.

Restrictions d'application

Inhibition de la fonction médullaire (leucopénie avec un nombre de leucocytes inférieur à 3 10 9 / l, thrombocytopénie avec un nombre de plaquettes inférieur à 100 10 9 / l), maladies virales aiguës (dont varicelle, zona), fongiques et bactériennes, insuffisance rénale et/ou hépatique, hyperuricémie, goutte ou néphrourolithiase uratique (y compris antécédent), âge jusqu'à 2 ans.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Contre-indiqué pendant la grossesse (tératogénicité, embryotoxicité). L'utilisation de mercaptopurine pendant la grossesse a été associée à un risque accru de fausse couche ou d'accouchement prématuré.

Au moment du traitement doit arrêter l'allaitement.

Effets secondaires de la Mercaptopurine

Du système nerveux et des organes sensoriels : maux de tête, faiblesse.

Du côté du système cardiovasculaire et du sang : leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose, anémie, pancytopénie (pendant la période de traitement actif de la leucémie myéloïde aiguë, les patients ont souvent une période d'aplasie médullaire relative, et il est important de mener un traitement de soutien approprié).

Du tube digestif : nausées, vomissements, diarrhée, perte d'appétit, effet hépatotoxique (l'hépatotoxicité a une genèse toxique-allergique et survient plus souvent lorsqu'une dose de 2,5 mg/kg/jour est dépassée) ou cholestase (jaunisse de la sclère ou de la peau), ulcération des la muqueuse buccale; rarement - ulcération de la muqueuse intestinale, diarrhée, pancréatite, hépatonécrose.

Du système génito-urinaire : hyperuricémie, néphropathie.

Réactions allergiques : fièvre médicamenteuse, éruption cutanée, démangeaisons.

Les autres: hyperpigmentation de la peau, diminution de l'immunité et prédisposition aux infections.

Interaction

Allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone, colchicine augmentent (mutuellement) l'activité et la toxicité. L'allopurinol renforce l'effet toxique en raison d'un ralentissement du métabolisme. Dans le contexte des agents anti-goutteux uricosuriques, le risque de développer une néphropathie augmente. Associée aux anticoagulants indirects, la mercaptopurine peut augmenter l'activité anticoagulante et/ou le risque hémorragique par suite d'une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation sanguine au niveau du foie et d'une altération de la formation des plaquettes, ou diminuer l'activité anticoagulante en augmentant la synthèse ou l'activation des prothrombine. Les médicaments myélotoxiques ou la radiothérapie dépriment de manière additive la fonction de la moelle osseuse. Les autres immunosuppresseurs (glucocorticoïdes, azathioprine, chlorambucil, corticotropine, cyclophosphamide, cyclosporine) augmentent le risque d'infection et de tumeurs secondaires (augmentation de l'effet immunosuppresseur). L'administration simultanée avec la doxorubicine augmente significativement le risque d'hépatotoxicité. Il existe une résistance croisée complète entre la mercaptopurine et la thioguanine. En combinaison avec des vaccins à virus vivants, il peut provoquer une intensification du processus de réplication du virus vaccinal, une augmentation des effets secondaires du vaccin et une diminution de la production d'anticorps en réponse à l'introduction de vaccins vivants et inactivés. .

Surdosage

Les symptômes: immédiat - anorexie, nausées, vomissements, diarrhée; retardé - myélosuppression, dysfonctionnement hépatique, gastro-entérite.

Le risque de surdosage augmente avec l'utilisation simultanée d'allopurinol.

Traitement: symptomatique (il n'y a pas d'antagoniste efficace, l'hémodialyse est pratiquement inefficace). Dans les 60 premières minutes après un surdosage, le charbon actif peut être utilisé à l'intérieur.

Voies d'administration

à l'intérieur.

Précautions d'emploi de la substance Mercaptopurine

Avec prudence, nommer les personnes âgées (un dysfonctionnement rénal lié à l'âge est plus probable) et les enfants (une réduction de la dose est nécessaire), les patients ayant déjà subi une radiothérapie ou une chimiothérapie, les patients atteints d'une tumeur rénale, présentant une insuffisance rénale et hépatique.

Le patient doit être averti de la toxicité du médicament et de l'inadmissibilité de son utilisation sans consulter un médecin. Peut augmenter le risque de cancer secondaire et de néphropathie (due à une production accrue d'acide urique). Pour éviter le risque de néphropathie, les agents uricosuriques ne doivent pas être co-administrés avec la mercaptopurine. Utiliser avec prudence après une thérapie antitumorale ou une radiothérapie.

Les interventions dentaires doivent être terminées avant le début du traitement ou reportées jusqu'à la normalisation de l'image sanguine (risque éventuellement accru d'infections microbiennes, ralentissement du processus de guérison, saignement des gencives). Pendant le traitement, soyez prudent lorsque vous utilisez des brosses à dents, du fil dentaire ou des cure-dents.

Soyez prudent avec la thérapie combinée; chaque médicament doit être pris à l'heure prescrite.

Au cours du traitement, il est important de boire suffisamment de liquides et d'augmenter ensuite la diurèse pour assurer l'excrétion de l'acide urique.

Pendant la période de traitement, la vaccination avec des vaccins viraux n'est pas recommandée; tout contact avec des personnes ayant reçu le vaccin antipoliomyélitique avec des infections bactériennes doit être évité. Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de leucémie en rémission pendant au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie. La vaccination par le vaccin antipoliomyélitique oral chez les contacts étroits d'un tel patient, en particulier les membres de la famille, doit être retardée.

L'apparition de signes de dépression médullaire, de saignements ou d'hémorragies inhabituels, de selles noires et goudronneuses, de sang dans les urines ou les selles ou de taches rouges localisées sur la peau nécessitent une attention médicale immédiate.

Veillez à éviter les coupures accidentelles avec des objets tranchants (rasoirs de sécurité, ciseaux), les sports de contact ou d'autres situations pouvant provoquer des saignements ou des blessures.

Chez les patients présentant une thrombocytopénie développée à la suite de l'utilisation de mercaptopurine, il est recommandé de prendre des précautions particulières (limiter la fréquence des ponctions veineuses, éviter les injections intramusculaires, rechercher le sang occulte dans les urines, les selles et les secrets, prévenir la constipation, éviter l'utilisation d'acétylsalicylique acide, etc).

Le traitement doit être effectué sous un contrôle clinique et hématologique rigoureux. Pendant et après la fin du traitement (dans les 2 semaines), au moins 2 fois par semaine, l'hématopoïèse du sang périphérique et de la moelle osseuse est surveillée. Il est nécessaire de contrôler les fonctions du foie et des reins, le niveau d'acide urique dans le sang.

Pour prévenir l'hyperuricémie, il est recommandé de boire beaucoup de liquides, si nécessaire - allopurinol et alcalinisation de l'urine. Avec une diminution du nombre de leucocytes et de plaquettes en dessous d'un niveau acceptable, une tendance aux saignements ou l'apparition d'un ictère, la mercaptopurine doit être arrêtée. Il est nécessaire de surveiller attentivement la formule sanguine et, si nécessaire, d'effectuer un traitement de soutien et une transfusion sanguine. Les patients qui développent une leucopénie doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'infection et recevoir des antibiotiques si nécessaire. Chez les patients présentant une neutropénie fébrile, des antibiotiques à large spectre sont prescrits de manière empirique jusqu'à l'obtention des résultats des études bactériologiques et des tests diagnostiques appropriés.

Pendant la période de traitement de l'un des partenaires sexuels, il est recommandé d'utiliser une contraception.

Composé

chaque comprimé contient : substance active : mercaptopurine - 50 mg ; composants auxiliaires: lactose monohydraté, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de calcium, fécule de pomme de terre.

La description

Les comprimés sont jaune clair, plats et cylindriques, avec un biseau. Les irrégularités et les inclusions sont autorisées à la surface des comprimés.

effet pharmacologique

La mercaptopurine a des effets antitumoraux et immunosuppresseurs. C'est un antagoniste compétitif des bases puriques. Rivalise avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase. Elle se transforme en mercaptopurine phosphoribosyl qui, sous l'influence de la thiopurine méthyltransférase, se transforme en méthylmercaptopurine. Le mercaptopurinephosphoribozil et la méthylmercaptopurine inhibent la glutamine-5-phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, la première enzyme de la synthèse des ribonucléotides puriques ; en conséquence, le cycle mitotique (phase S) est perturbé, en particulier dans les cellules à prolifération rapide de la moelle osseuse et des tumeurs, la croissance des néoplasmes malins est inhibée et un effet cytotoxique se manifeste.

Pharmacocinétique

L'absorption après administration orale est variable, en moyenne d'environ 50 %. La communication avec les protéines plasmatiques est d'environ 20 %. Pénètre faiblement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien en petites quantités.

La demi-vie est en trois phases : phase I - 47 minutes chez l'adulte et 21 minutes chez l'enfant, phases II et III - 2,5 et 10 heures, une destruction assez rapide est associée à son inclusion dans les voies métaboliques caractéristiques de toutes les purines. L'effet pharmacologique est largement dû aux métabolites dont l'excrétion se fait par voie rénale par sécrétion tubulaire et filtration glomérulaire. Dans les urines, les métabolites sont détectés dans les 2 heures suivant l'ingestion, 46% de la mercaptopurine est excrétée le premier jour. Les métabolites continuent d'être dosés dans les urines pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement ; les métabolites sont pharmacologiquement actifs et ont une demi-vie plus longue que la mercaptopurine elle-même.

Dans l'urine après administration orale, la mercaptopurine inchangée, l'acide thiourique (formé à la suite d'une oxydation directe avec la participation de xanthine oxydase) et plusieurs thiopurines méthylées sont déterminés.

Une augmentation de la toxicité lors de l'utilisation simultanée d'allopurinol est associée au blocage de la xanthine oxydase par ce dernier et, par conséquent, à l'accumulation de substances pharmacologiquement actives.

Métabolisme et polymorphisme génétique

La variabilité génétique du métabolisme de la mercaptopurine est l'une des principales raisons des différences interindividuelles dans l'exposition systémique au médicament et à ses métabolites actifs.

L'activation de la mercaptopurine commence par l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase et plusieurs autres enzymes, entraînant la formation du nucléotide 6-thioguanine. L'effet cytotoxique de la mercaptopurine est dû à l'inclusion du nucléotide 6-thioguanine dans l'ADN. La mercaptopurine est inactivée de deux manières principales. L'un d'eux est la méthylation du thiol, qui est catalysée par l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) en métabolite inactif méthyl-6-mercaptopurine. L'activité de l'enzyme thiopurine S-méthyltransférase chez les patients est très variable en raison du polymorphisme génétique du gène responsable de la TPMT. Environ 0,3% (1:300) des Caucasiens et des Noirs ont deux allèles non fonctionnels (déficit homozygote) du gène TPMT et se caractérisent par l'absence de l'enzyme ou sa très faible activité. Environ 10% des patients ont une activité modérée ou faible de l'enzyme TPMT et 90% des patients ont une activité élevée avec 2 allèles fonctionnels. L'administration de doses normales de mercaptopurine à des patients porteurs d'allèles homozygotes (avec deux allèles non fonctionnels) à faible activité enzymatique peut entraîner l'accumulation de nucléotide thiogunine hautement toxique dans l'organisme. En conséquence, le risque de toxicité de la mercaptopurine augmente. Chez les patients présentant des allèles hétérozygotes avec une activité modérée ou faible de l'enzyme TPMT, la teneur en nucléotide thiogunine toxique est beaucoup plus élevée que chez les patients présentant une activité élevée de l'enzyme TPMT. Si possible, pour assurer la sécurité d'une chimiothérapie en cours, avant de prescrire de la mercaptopurine, le phénotype ou le génotype du patient doit être déterminé par l'activité de la TPMT dans les érythrocytes (génotypage de la TPMT).

Indications pour l'utilisation

Leucémie aiguë lymphoïde, leucémie aiguë myéloïde (induction de la rémission et traitement d'entretien).

Les directives officielles pour le traitement approprié de ces maladies doivent être prises en compte.

Contre-indications

Hypersensibilité à la mercaptopurine ou à l'un des composants du médicament ;

Antécédents de résistance à la mercaptopurine et à la thioguanine ;

Utilisation simultanée avec un vaccin contre la fièvre jaune ;

Compte tenu de la gravité des indications d'utilisation de la mercaptopurine, il n'existe pas de contre-indication absolue à son utilisation.

Le reste des informations est placé dans les sections et sous-sections pertinentes - "Précautions", "Grossesse et allaitement".

Grossesse et allaitement

L'utilisation du médicament pendant la grossesse n'est possible que pour des raisons de santé. La mercaptopurine est tératogène. Si possible, la prescription du médicament pendant la grossesse doit être évitée, en particulier au cours du premier trimestre. Dans chaque cas individuel, il est nécessaire d'évaluer le bénéfice attendu du traitement pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus. Comme pour tout traitement cytotoxique, l'un ou l'autre des partenaires doit prendre des mesures de prévention de la grossesse et utiliser une contraception fiable lors de la prise de mercaptopurine. Des études expérimentales ont montré que la mercaptopurine a un effet toxique sur le fœtus chez les animaux. L'effet du médicament sur le fœtus chez l'homme n'a pas été suffisamment étudié. Les femmes enceintes qui ont pris de la mercaptopurine en monothérapie tout au long de la grossesse ont eu des bébés en bonne santé. Dans le même temps, des cas d'avortements spontanés, de naissances prématurées et de divers troubles du fœtus sont décrits. De multiples anomalies congénitales ont été rapportées suite à un traitement par la mercaptopurine en association avec d'autres agents anticancéreux. L'effet de la mercaptopurine sur la fertilité humaine n'est pas bien compris, mais il existe des rapports d'accouchement chez des hommes et des femmes qui ont pris de la mercaptopurine pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme prenant de la mercaptopurine à la dose de 150 mg/j en association avec de la prednisolone à la dose de 80 mg/j pour une leucémie aiguë. 2 ans après l'arrêt de la chimiothérapie, le spermogramme du patient est revenu à la normale, et il est devenu père d'un enfant normal. L'allaitement est déconseillé aux femmes prenant de la mercaptopurine. Si nécessaire, l'utilisation du médicament pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration

Le médicament est pris par voie orale. La mercaptopurine peut être prise avec de la nourriture ou à jeun, mais les patients doivent normaliser la façon dont ils la prennent. Le médicament ne doit pas être pris avec du lait ou des produits laitiers. La mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après la consommation de lait et de produits laitiers. Prendre le médicament le soir réduit le risque de rechute par rapport à la prise du médicament le matin, de sorte que la dose quotidienne du médicament doit être prise le soir avec une petite quantité d'eau.

Pour adultes et enfants dose initiale -2,5 mg/kg ou 50-75 mg/m 2 par jour pendant 4 semaines ; ajustée en outre en fonction de l'effet et de l'état de l'hématopoïèse médullaire, de la nature et de la posologie des autres cytostatiques prescrits en association avec la mercaptopurine conformément au protocole de traitement utilisé. Avec une bonne tolérance pendant 4 semaines et une sévérité insuffisante de l'effet, la dose peut être augmentée à 5 mg/kg par jour, mais pas plus. Dose d'entretien : 1,5 - 2,5 mg/kg ou 75 mg/m 2 par jour.

Enfants: 2,5 mg/kg ou 75 mg/m 2 par jour. La dose quotidienne est prescrite en une ou plusieurs prises.

Aux premiers signes de leucopénie sévère, il est recommandé d'arrêter de prendre le médicament pendant 2-3 jours. Si pendant ce temps la leucopénie ne s'aggrave pas, le traitement est repris.

L'allopurinol et d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase diminuent le taux de catabolisme de la 6-mercaptopurine. En association avec l'allopurinol, la dose de mercaptopurine doit être réduite à 1/4 de la dose habituelle. L'utilisation d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase doit être évitée.

Schéma posologique chez les patients présentant un déficit congénital de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) :

Les patients présentant une activité faible/interférente ou un déficit en thiopurine méthyltransférase présentent un risque accru de développer une toxicité de la mercaptopurine à des doses normales et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. La dose initiale pour ces patients n'a pas été établie.

Schéma posologique chez les patients âgés :

Des études spéciales chez les patients âgés n'ont pas été menées. Cependant, il est recommandé de surveiller les paramètres de laboratoire de la fonction rénale et hépatique chez ces patients et, s'ils changent de manière significative, d'envisager de réduire la dose du médicament.

Schéma posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale/hépatique :

Il est conseillé de débuter le traitement avec des doses plus faibles chez les insuffisants rénaux en raison d'une élimination plus lente de la mercaptopurine et de ses métabolites et d'un effet cumulatif plus important. Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients insuffisants hépatiques.

Effet secondaire

Du côté des organes hématopoïétiques : anémie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopénie.

Du système digestif : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, hépatonécrose, cholestase intrahépatique (l'hépatotoxicité a une origine toxique-allergique et survient le plus souvent lorsque la dose recommandée de 2,5 mg/kg/jour ou 75 mg/m2/jour est dépassée) ; ulcération de la muqueuse buccale; moins souvent - ulcération de la muqueuse intestinale, pancréatite.

Du système immunitaire : arthralgie, éruption cutanée, fièvre médicamenteuse, gonflement du visage.

De la peau et des phanères : alopécie.

Du système reproducteur : oligospermie transitoire.

Les autres: réactions d'hypersensibilité, diminution de l'immunité, infections secondaires, hyperpigmentation cutanée; hyperuricémie et néphropathie dues à la lyse tumorale; très rarement - le développement d'une leucémie secondaire et d'une myélodysplasie.

Potentiellement mutagène, cancérigène.

Surdosage

Les symptômes: immédiat - nausées, vomissements, anorexie, diarrhée; retardé - myélosuppression, dysfonctionnement hépatique, gastro-entérite.

Traitement: symptomatique (il n'y a pas d'antagoniste efficace, l'hémodialyse est pratiquement inefficace). Dans les 60 premières minutes après un surdosage, vous pouvez provoquer des vomissements et un lavage gastrique.

Interaction avec d'autres médicaments

Lorsqu'il est associé à des médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (en particulier avec des médicaments anti-goutteux uricosuriques - probénécide, sulfinpyrazone, colchicine), le risque de développer une néphropathie augmente. La vincristine et le méthotrexate augmentent (mutuellement) l'activité et la toxicité.

Avec l'utilisation combinée d'allopurinol et de mercaptopurine, la dose de mercaptopurine est réduite de 4 fois, car l'allopurinol réduit le taux de métabolisme de la 6-mercaptopurine par l'action de l'enzyme xanthine oxydase. D'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, l'azathioprine, peuvent également réduire le taux de métabolisme de la mercaptopurine, leur utilisation combinée n'est donc pas recommandée en raison du manque de données suffisantes pour ajuster correctement la dose de mercaptopurine.

Associée aux anticoagulants indirects, la mercapturine peut augmenter l'activité anticoagulante et/ou le risque hémorragique par suite d'une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation sanguine au niveau du foie et d'une altération de la formation des plaquettes, ou diminuer l'activité anticoagulante en augmentant la synthèse ou l'activation des prothrombine.

Il existe des preuves d'inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine lorsqu'elle est co-administrée avec la mercaptopurine. Il est recommandé de surveiller l'INR lors de la prise simultanée de mercaptopurine et d'anticoagulants oraux.

Les médicaments qui suppriment l'hématopoïèse de la moelle osseuse (y compris le co-trimoxazole), les cytostatiques et la radiothérapie augmentent la sévérité de la leucopénie et de la thrombocytopénie.

Les cytostatiques peuvent entraîner une diminution de l'absorption de la phénytoïne dans l'intestin. Une surveillance régulière de la teneur en phénytoïne dans le sérum sanguin est recommandée. Il est possible de modifier la teneur sérique d'autres médicaments antiépileptiques, de sorte que leur teneur sérique doit être surveillée, en ajustant la dose de mercaptopurine si nécessaire.

En cas d'utilisation simultanée de glucocorticostéroïdes, d'azathioprine, de chlorambucil, de corticotropine, de cyclophosphamide et de cyclosporine, le risque d'infection et de tumeurs secondaires augmente (augmentation de l'effet immunosuppresseur).

L'administration simultanée avec la doxorubicine augmente significativement le risque d'hépatotoxicité.

Une résistance croisée des cellules aux dérivés de la mercaptopurine et de la thioguanine est notée.

En cas d'utilisation simultanée de dérivés d'amylosalicylate (par exemple, avec l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine), qui inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT), le risque de myélosuppression augmente. La co-administration du vaccin contre la fièvre jaune avec la mercaptopurine est contre-indiquée en raison du risque de maladie mortelle chez les patients immunodéprimés. L'association de la mercaptopurine avec d'autres vaccins vivants est déconseillée chez les patients immunodéprimés. En combinaison avec des vaccins à virus vivants, il peut provoquer une intensification du processus de réplication du virus vaccinal. Il est possible d'augmenter les effets secondaires du vaccin et de réduire la production d'anticorps en réponse à l'introduction de vaccins vivants et inactivés.

La co-administration de mercaptopurine avec de la nourriture peut réduire légèrement l'exposition systémique au médicament, ce qui n'a probablement pas de signification clinique. Par conséquent, la mercaptopurine peut être prise avec de la nourriture ou à jeun, mais les patients doivent normaliser la voie d'administration. Ce médicament ne doit pas être pris avec du lait et des produits laitiers car ils contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la mercaptopurine.

Des mesures de précaution

Pour éviter les complications, la mercaptopurine ne doit être utilisée que sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'utilisation des cytostatiques. Pendant le traitement, des tests sanguins détaillés doivent être effectués quotidiennement. La détection précoce de l'hépatotoxicité est assurée par des tests « hépatiques » réguliers (chaque semaine - en début de traitement, tous les mois - pendant le traitement d'entretien) : transaminases « hépatiques », phosphatases alcalines, bilirubine. Chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie ou recevant d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques, ces tests doivent être effectués plus fréquemment. Les patients doivent être avertis de la nécessité d'arrêter immédiatement le traitement en cas d'ictère. Ces troubles sont généralement réversibles avec l'arrêt rapide de la mercaptopurine. Lors de l'induction de la rémission, lorsqu'une lyse cellulaire rapide se produit, la concentration d'acide urique dans le sang et les urines doit être surveillée pour éviter une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie et le risque de développer une néphrourolithiase urique. Pour prévenir l'hyperuricémie, il est recommandé de boire beaucoup de liquides, si nécessaire - allopurinol et alcalinisation de l'urine.

La myélosuppression est réversible si le médicament est arrêté en temps opportun. Après la fin du traitement, le nombre de leucocytes et de plaquettes peut continuer à diminuer (effet retard), par conséquent, au premier signe d'une diminution trop importante de leur nombre, le traitement doit être temporairement interrompu.

Les patients présentant un déficit congénital de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) sont plus sensibles au développement rapide de la myélosuppression après la nomination de la mercaptopurine. Par conséquent, si possible, une analyse génétique et phénotypique de l'activité de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) doit être effectuée. .

Comme il n'y a pas d'antidote connu, la formule sanguine doit être soigneusement surveillée et, si nécessaire, un traitement de soutien et une transfusion sanguine doivent être effectués.

Pendant la période de traitement de l'un des partenaires sexuels, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception fiables.

Avec attention utiliser la mercaptopurine chez les patients ayant des antécédents de goutte ou de néphrourolithiase qui ont déjà reçu une thérapie antitumorale ou une radiothérapie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, un ajustement posologique est nécessaire. Chez les patients présentant une oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, des maladies fongiques et bactériennes virales aiguës (y compris la varicelle, le zona), un déficit en sucrase / isomaltase, une intolérance au fructose, la mercaptopurine est utilisée avec prudence.

La préparation contient du lactose. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients atteints de galactosémie congénitale, de déficit en lactase de Lapp et de malabsorption du galactose/glucose.

Avec attention utiliser la mercaptopurine chez les enfants de moins de 2 ans.

Chez les patients présentant un déficit congénital de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), l'utilisation de mercaptopurine peut entraîner le développement d'une myélosuppression sévère. Avec l'administration simultanée de médicaments qui inhibent la TPMT (par exemple, olsalazine, mésalazine, sulfasalazine), une myélosuppression sévère peut augmenter. Il peut y avoir une relation entre la réduction de l'activité enzymatique de la TPMT et la leucémie secondaire et la myélodysplasie chez les personnes recevant de la mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques.

Si possible, l'activité de l'enzyme TPMT doit être surveillée avant d'utiliser la mercaptopurine. Certains laboratoires disposent d'un équipement approprié pour surveiller l'activité enzymatique de la TPMT, mais ce test est facultatif pour identifier les patients présentant un risque accru de développer une toxicité avec le traitement par la mercaptopurine.

Pendant le traitement par la mercaptopurine, l'immunisation avec des vaccins contenant des micro-organismes vivants n'est pas recommandée. Le contact avec des personnes vaccinées contre la poliomyélite qui ont des infections bactériennes doit être évité. Les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de leucémie en rémission pendant au moins 3 mois après le dernier cycle de chimiothérapie. La vaccination par le vaccin antipoliomyélitique oral chez les contacts étroits d'un tel patient, en particulier les membres de la famille, doit être retardée.

Dans des études expérimentales, il a été constaté que la mercaptopurine a un effet cancérigène et mutagène.

Une augmentation du nombre d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique a été observée chez des patients atteints de leucémie, chez un patient atteint d'hypernéphrome qui a pris de la mercaptopurine à une dose non précisée et chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique qui ont pris de la mercaptopurine à une dose de 0,4 à 1,0 mg. / kg / jour.

Deux cas de leucémie myéloïde aiguë ont été décrits chez des patients prenant de la mercaptopurine en association avec d'autres médicaments pour des maladies non néoplasiques. Le seul cas où un patient a été traité pour pyoderma gangrenosum avec de la mercaptopurine et a ensuite développé une leucémie myéloïde aiguë, mais on ne sait pas si la mercaptopurine est la cause de la maladie.

Il y a eu un cas de leucémie myéloïde aiguë chez un patient atteint de la maladie de Hodgkin prenant de la mercaptopurine en association avec de nombreux autres médicaments cytotoxiques.
Un cas de développement d'une leucémie myéloïde chronique chez un patient 12,5 ans après un traitement par la mercaptopurine pour la myasthénie est décrit.

Les cas de lymphome T hépatosplénique chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MICI) peuvent être obtenus en prescrivant de la mercaptopurine en association avec des médicaments anti-TNF.

La mercaptopurine a également un effet mutagène, provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales et humaines et provoque des mutations principalement létales chez les rats mâles. La mercaptopurine est embryotoxique. Dans les embryons de rat, le médicament provoque des changements pathologiques. L'effet de la mercaptopurine sur la fertilité humaine n'a pas été suffisamment étudié chez les hommes et les femmes.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

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Quels sont les effets secondaires de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine ?

Les effets secondaires de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine comprennent les infections, l'inflammation du foie (hépatite) et du pancréas (pancréatite) et la toxicité de la moelle osseuse (entravent la production de cellules qui circulent dans le sang).

L'objectif du traitement par l'azathioprine et la 6-mercaptopurine est de supprimer le système immunitaire de l'organisme afin de réduire l'inflammation dans l'intestin ; cependant, il affaiblit le système immunitaire, le rendant vulnérable aux infections. Par exemple, chez les patients atteints de la maladie de Crohn sévère qui ne répondent pas aux doses standard d'azathioprine, la dose d'azathioprine doit être augmentée pour aider à contrôler la maladie, mais certains patients contractent le cytomégalovirus. (Le virus de la cytomégalie infecte les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme celles atteintes du SIDA ou d'un cancer, surtout si elles reçoivent une chimiothérapie immunodéprimée.)

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine peuvent provoquer une inflammation du foie (hépatite) et du pancréas (pancréatite). La pancréatite se manifeste généralement par de fortes douleurs abdominales et parfois des nausées. Une pancréatite associée à l'utilisation d'azathioprine et de 6-mercaptopurine survient chez 3 % à 5 % des patients, généralement dans les premières semaines suivant le traitement. Les patients qui développent une pancréatite ne doivent pas continuer à prendre ces médicaments.

L'azathioprine et la 6-mercaptopurine suppriment également la moelle osseuse. La moelle osseuse fabrique les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes sanguines. Une diminution du nombre de globules blancs indique que la dose d'azathioprine et de 6-mercaptopurine est élevée, et un faible nombre de globules rouges ou blancs indique une toxicité de la moelle osseuse. Par conséquent, les patients prenant de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine doivent subir des tests sanguins périodiques (généralement toutes les deux semaines, puis tous les 3 mois) pour surveiller l'effet des médicaments sur la moelle osseuse.

La 6-mercaptopurine peut diminuer le nombre de spermatozoïdes chez les hommes. Ces médicaments peuvent causer des problèmes respiratoires chez les nouveau-nés. Par conséquent, il est recommandé à tous les hommes d'arrêter de prendre de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine dans les trois mois précédant la conception.

À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que l'utilisation à long terme d'azathioprine et de 6-mercaptopurine à faibles doses augmente le risque de développer un lymphome, une leucémie ou d'autres tumeurs malignes.

Autres questions concernant l'utilisation de la 6-mercaptopurine

L'un des problèmes liés à la prise d'azathioprine et de 6-mercaptopurine est qu'elle agit lentement, c'est pourquoi les médecins prescrivent rarement ces médicaments. Habituellement, la 6-mercaptopurine est utilisée à raison de 50 mg par jour. Une prise de sang est effectuée deux semaines plus tard. Si le nombre de globules blancs (en particulier le nombre de lymphocytes) ne diminue pas, la dose doit être augmentée. Ces méthodes préviennent les effets toxiques graves sur la moelle osseuse et le foie, mais réduiront également le bénéfice des médicaments.

Des études ont montré que des doses plus élevées de 6-mercaptopurine peuvent accélérer l'amélioration sans toxicité grave chez la plupart des patients, mais une toxicité de la moelle osseuse peut encore se produire chez certains patients. Par conséquent, la dose de 6-mercaptopurine doit être individualisée. Les scientifiques pensent que la toxicité de la 6-mercaptopurine est génétiquement héréditaire. Des tests sanguins peuvent être effectués pour identifier les personnes présentant un risque accru de toxicité de la 6-mercaptopurine. Pour ces personnes, des doses plus faibles de ce médicament peuvent être utilisées. Des tests sanguins peuvent également être effectués pour mesurer les niveaux de certains sous-produits de la 6-mercaptopurine. Les taux sanguins de ces sous-produits aident les médecins à déterminer si une dose de 6-mercaptopurine est appropriée pour un patient.

Pendant combien de temps les patients peuvent-ils utiliser la 6-mercaptopurine ?

Les patients peuvent prendre de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine pendant un certain temps sans aucun effet secondaire. Les médecins, cependant, devraient surveiller ces patients. Ceux qui arrêtent d'utiliser l'azathioprine et la 6-mercaptopurine peuvent utiliser des corticostéroïdes ou une intervention chirurgicale.

Méthotrexate

Le méthotrexate est un immunomodulateur et un anti-inflammatoire. Le méthotrexate est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère et du psoriasis. Il est efficace dans le traitement des patients atteints de la maladie de Crohn sévère qui n'ont pas bénéficié ou qui sont allergiques à l'azathioprine et à la 6-mercaptopurine. Le méthotrexate est efficace dans le traitement des patients atteints de rectocolite hémorragique sévère qui ne répondent pas au traitement par corticostéroïdes ou azathioprine et 6-mercaptopurine. Le médicament peut être utilisé par voie orale ou par injections hebdomadaires sous la peau ou dans le muscle, il est mieux absorbé par voie parentérale (par injection).

Le principal effet secondaire du méthotrexate est le développement d'une cirrhose du foie, qui survient lorsque le médicament est pris pendant une longue période. Il existe un risque de lésions hépatiques chez les patients qui abusent de l'alcool ou qui sont en surpoids. Généralement, une biopsie hépatique périodique est recommandée pour les patients qui ont pris du méthotrexate à une dose de 1,5 gramme ou plus.

D'autres effets secondaires du méthotrexate comprennent une diminution du nombre de globules blancs et une inflammation des poumons.

Le méthotrexate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Numéro d'enregistrement:

Nom commercial du médicament: Mercaptopurine

Dénomination commune internationale: mercaptopurine

Forme posologique: comprimés

Composé
1 comprimé contient :
substance active: mercaptopurine 50 mg
Excipient : saccharose, amidon de pomme de terre, stéarate de calcium.

La description
Les comprimés sont jaune clair, plats et cylindriques, avec un biseau.

Propriétés pharmacologiques
Groupe pharmacothérapeutique: agent antitumoral - antimétabolite.
Code ATX - L01BB02
Pharmacodynamie
Il a des effets antitumoraux et immunosuppresseurs. C'est un antagoniste compétitif des bases puriques. Rivalise avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase. Elle se transforme en mercaptopurine phosphoribosyl qui, sous l'influence de la thiopurine méthyltransférase, se transforme en méthylmercaptopurine. Les deux inhibent la glutamine-5-phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, la première enzyme de la synthèse des ribonucléotides puriques ; en conséquence, le cycle mitotique (phase S) est perturbé, en particulier dans les cellules à prolifération rapide de la moelle osseuse et des tumeurs, la croissance des néoplasmes malins est inhibée et un effet cytotoxique se manifeste.
Pharmacocinétique
L'absorption après administration orale est variable, en moyenne d'environ 50 %. Communication avec les protéines plasmatiques - environ 20%. Pénètre faiblement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien en petites quantités.
La demi-vie est en trois phases : phase I - 47 minutes chez l'adulte et 21 minutes chez l'enfant, phases II et III - 2,5 et 10 heures, une destruction assez rapide est associée à son inclusion dans les voies métaboliques caractéristiques de toutes les purines. L'effet pharmacologique est largement dû aux métabolites dont l'excrétion se fait par voie rénale par sécrétion tubulaire et filtration glomérulaire. Dans l'urine, les métabolites sont détectés déjà 2 heures après l'ingestion, 46% du médicament est excrété le premier jour. Les métabolites continuent d'être dosés dans les urines pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement ; les métabolites sont pharmacologiquement actifs et ont une demi-vie plus longue que la mercaptopurine elle-même.
Dans l'urine après administration orale, le médicament inchangé, l'acide thiourique (formé à la suite d'une oxydation directe avec la participation de la xanthine oxydase) et plusieurs thiopurines méthylées sont déterminés.
L'augmentation de la toxicité lors de la co-administration avec l'allopurinol est associée au blocage de la xanthine oxydase par ce dernier et, par conséquent, à l'accumulation de substances pharmacologiquement actives.

Indications pour l'utilisation
Leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloïde aiguë, leucémie myéloïde chronique et myélomonoblastique (induction de la rémission et traitement d'entretien).

Contre-indications
Sensibilité accrue. Période de grossesse et de lactation.

Avec attention- dépression de l'hématopoïèse médullaire, maladies fongiques et bactériennes virales aiguës (dont varicelle, zona), insuffisance rénale et/ou hépatique, hyperuricémie, goutte ou néphrourolithiase uratique, âge jusqu'à 2 ans.

Dosage et administration
à l'intérieur. Pour les adultes et les enfants, la dose initiale est de 2-2,5 mg/kg ou 80-100 mg/m² par jour pendant 4 semaines ; à l'avenir, il est ajusté en fonction de l'effet et de l'état de l'hématopoïèse médullaire, de la nature et de la dose des autres cytostatiques prescrits en association avec la mercaptopurine. Avec une bonne tolérance pendant 4 semaines et une sévérité insuffisante de l'effet, la dose peut être augmentée à 5 mg/kg par jour, mais pas plus. Dose d'entretien : 1,5-2,5 mg/kg ou 75 mg/m2 par jour. Enfant : 2,5 mg/kg ou 75 mg/m² par jour.
La dose quotidienne est prescrite en une ou plusieurs prises.
Aux premiers signes de leucopénie sévère, il est recommandé d'interrompre la réception pendant 2-3 jours. Si pendant ce temps la leucopénie ne s'aggrave pas, le traitement est repris.
Les patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux doivent réduire la dose.
Lorsqu'il est associé à l'allopurinol, la dose de mercaptopurine est réduite de 25 à 35%.

Effet secondaire
Du côté des organes hématopoïétiques : anémie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopénie
Du système digestif : perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée, hépatonécrose, cholestase intrahépatique (l'hépatotoxicité a une origine toxique-allergique et survient plus souvent lorsque la dose recommandée de 2,5 mg/kg/jour est dépassée), ulcération de la muqueuse buccale, moins souvent - ulcération de la muqueuse intestinale, pancréatite .
Réactions allergiques :éruption cutanée, démangeaisons, rarement - fièvre médicamenteuse.
Les autres: diminution de l'immunité, infections secondaires, pigmentation de la peau, alopécie, hyperuricémie, néphropathie, oligospermie transitoire.
Potentiellement possible - mutagénicité, cancérogénicité.

Surdosage
Les symptômes: immédiat - nausées, vomissements, anorexie, diarrhée ; retardé - myélosuppression, dysfonctionnement hépatique, gastro-entérite.
Traitement: symptomatique (il n'y a pas d'antagoniste efficace, l'hémodialyse est pratiquement inefficace). Dans les 60 premières minutes après un surdosage, vous pouvez provoquer des vomissements et un lavage gastrique.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lorsqu'il est associé à des médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (en particulier avec des médicaments anti-goutteux uricosuriques - probénécide, sulfinpyrazone, colchicine), le risque de développer une néphropathie augmente. La vincristine et le méthotrexate augmentent (mutuellement) l'activité et la toxicité.
L'allopurinol et l'azathiaprine réduisent l'intensité du métabolisme de la mercaptopurine en bloquant la xanthine oxydase.
Améliore l'effet des anticoagulants indirects, augmentant ainsi le risque de saignement.
Les médicaments qui suppriment l'hématopoïèse de la moelle osseuse (y compris le co-trimoxazole), les cytostatiques et la radiothérapie augmentent la sévérité de la leucopénie et de la thrombocytopénie.
En cas d'utilisation simultanée de glucocorticostéroïdes, d'azathioprine, de chlorambucil, de corticotropine, de cyclophosphamide et de cyclosporine, le risque d'infection et de tumeurs secondaires augmente (augmentation de l'effet immunosuppresseur).
L'administration simultanée avec la doxorubicine augmente significativement le risque d'hépatotoxicité.
Une résistance croisée des cellules aux dérivés de la mercaptopurine et de la thioguanine est notée.
En combinaison avec des vaccins à virus vivants, il peut provoquer une intensification du processus de réplication du virus vaccinal. Il est possible d'augmenter les effets secondaires du vaccin et de réduire la production d'anticorps en réponse à l'introduction de vaccins vivants et inactivés.

instructions spéciales
La mercaptopurine ne doit être utilisée que sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'utilisation des cytostatiques.
Le traitement doit être effectué sous la surveillance étroite d'une numération globulaire complète, ainsi que de tests "hépatiques" (chaque semaine - au début du traitement, tous les mois - pendant le traitement d'entretien) et de la teneur en acide urique dans le sérum sanguin .
Lors de l'utilisation de la mercaptopurine, un effet myélotoxique retardé peut être observé.
Pour prévenir l'hyperuricémie, il est recommandé de boire beaucoup de liquides, si nécessaire - allopurinol et alcalinisation de l'urine.
Avec une diminution du nombre de leucocytes et de plaquettes en dessous d'un niveau acceptable, une tendance aux saignements ou l'apparition d'un ictère, la mercaptopurine doit être arrêtée.
Pendant la période de traitement de l'un des partenaires sexuels, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception fiables.
Le médicament peut augmenter le risque de néoplasmes malins secondaires et de néphropathie (en raison de la formation accrue d'acide urique). La prudence est recommandée lors de la manipulation des comprimés (par exemple, les couper en deux) pour éviter la contamination des mains ou l'inhalation du médicament.
Pendant le traitement, et pendant au moins 3 mois par la suite, la vaccination doit être interrompue et tout contact avec des personnes ayant reçu le vaccin antipoliomyélitique oral doit être évité.

Formulaire de décharge
50 comprimés en flacons. 1 flacon dans une boîte en carton, avec notice d'utilisation jointe.

Conditions de stockage
Liste A. A une température ne dépassant pas 25°C dans un endroit sec hors de portée des enfants.

Date de péremption :

5 années.
Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de délivrance en pharmacie
Sur ordonnance.

Les réclamations du fabricant/consommateur doivent être envoyées à:
RUE "Belmedpreparaty", République de Biélorussie, 220007, Minsk, st. Fabrice, 30 ans