Синтетические ингибиторы фосфодиэстеразы 5. Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа: новые данные

Половое бессилие поражает все больше мужчин – особенно это касается жителей мегаполисов. Помогают справиться с проблемой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Препараты, представленные на отечественном рынке, пользуются большим спросом.

Что представляют собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа?

Сексуальная жизнь – важный аспект взаимоотношений между мужчиной и женщиной. Нарушение становится проблемой, причем в последнее время даже в сравнительно молодом возрасте. На помощь приходят селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Это , блокирующие выработку соответствующего фермента.

Выбор медикаментов этой группы достаточно широкий, но общее действие, которое оказывают ингибиторы фосфодиэстеразы – и . Но только при наличии сексуального возбуждения. Говоря проще – эффект от будет лишь тогда, когда партнерша вызывает желание. Это не . Терапия такими препаратами ее решает в корне, а лишь воздействует симптоматически.

Механизм действия

Каждый мужчина под себя выбирает способы повышения потенции и возвращения мужской силы. Одними из самых эффективных на сегодняшний день считаются ингибиторы фосфодиэстеразы, механизм действия которых направлен на блокировку фермента фосфодиэстеразы 5-го типа. Благодаря такому воздействию увеличивается количество другого фермента, способствующего расслаблению гладкой мускулатуры артерий полового члена.

Пещеристые тела пениса наполняются кровью, и возникает эрекция.

После семяизвержения все возвращается к «отправной точке». В зависимости от выбранного препарата, время воздействия может варьироваться. Но по его окончанию симптом возвращается.

Следовательно, для следующих сексуальных подвигов необходимо принять новую дозу. Как «скорая помощь» или «агент быстрого реагирования», такие препараты вполне приемлемы. Но для устранения причины явления нужно использовать комплексную терапию, направленную на лечение основного недуга.

Лучшие препараты для мужчин

Поскольку речь идет о представителях сильного пола, которые не любят в принципе, а уж тем более лечащих половые дисфункции, то лекарства для единовременного использования подходят им как нельзя лучше. Итак, представляем вашему вниманию лучшие ингибиторы фосфодиэстеразы. Классификация по действующему веществу.

Рабочее вещество – силденафил.

Показания к применению:

• эректильная дисфункция (полная или частичная);
• ослабление эрекции, что приводит к невозможности совершения полноценного ;
• , происходящее еще до контакта или на первых минутах.

Принимать нужно в тщательно подобранной дозировке, что может сделать только специалист.

Нужно выпить одну или рассосать под языком одно драже (если это серия Софт) за 25-30 минут до предполагаемой сексуальной активности. Эффект сохраняется на протяжении от 4 до 6 часов в зависимости от первоначального показания, индивидуальных особенностей и дозы препарата.

Имеется целый рад противопоказний:

• серьезные патологии сердечно-сосудистой системы, вызывающие стойкое нарушение сердечного ритма;
• глазные патологии, при которых происходят необратимые процессы в сетчатке;
• почечные и печеночные патологии;
• во время обострения язвенных и эрозивных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта;

Суточная доза не должна превышать 100 мг, а для пожилых мужчин – 50 мг.

Среди побочных эффектов особенно часто отмечается утрата цветового восприятия (восстанавливается после того, как медикамент перестает действовать).

Максигра

Синтетический ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа польского производства, более доступен по цене, имеет высокую эффективность, может приниматься с 20 лет и до преклонного возраста, как указано в инструкции по применению.

Противопоказания аналогичны предыдущему , так как основным компонентом является силденафил. Однако благодаря дополнительным составляющим его агрессивное действие менее выражено. В любом случае следует проявлять осторожность (консультация доктора обязательна).

Принимается таблетка за час до «романтического свидания» (лучше всего на голодный желудок), действие продолжается на протяжении 12 часов. Вследствие приема улучшается качество полового акта, наблюдается более крепкая эрекция и полноценное семяизвержение.

Лекарство не оказывает влияния на фертильсноть, поэтому при планировании беременности особых указаний на счет его приема нет. Не рекомендуется совмещать с (особенно при проблемах с сердцем).

Сиалил

Действующее вещество – . Помогает мужчине усилить эрекцию и повысить качество и продолжительность полового акта.

Время действия – до 36 часов. Это самый длительный период поддержания эрекции для такого рода средств.

Принимать нужно лекарство за 15 минут до секса. Рекомендуемая доза начинается от 10 до 20 мг. Дополнительно средство выпускается в серии Софт, в виде драже с фруктовым вкусом, которые нужно рассасывать под языком. Особенность этих сладких пилюль в том, что действуют они быстрее традиционных, что непременно нужно учитывать.

• учащения сердечного ритма;
• повышения артериального давления;
• тошноты и рвоты;
• нарушения стула.

Противопоказания стандартные, однако отмечается, что мужчинам после перенесенных инсультов и инфарктов разрешен прием минимальной дозы, но не ранее чем через полгода после лечения.

Основной компонент – варденафил. Используется в лечении эректильной дисфункции, для повышения потенции, улучшения качества и продолжительности полового акта, усиления ощущений во время оргазма.

Выпускается в дозировке по 5, 10, 20 и 40 мг действующего вещества в таблетке. Есть серия Софт – драже для рассасывания под языком. Они имеют приятный фруктовый вкус и действуют быстрее привычной таблетированной формы. К тому же их можно совмещать с небольшим количеством алкоголя и жирной пищи, что противопоказано при использовании стандартной формы.

Прием классический – за 15-30 минут до сексуальной активности. Действие сохраняется на протяжении 4-6 часов, в зависимости от дозы и особенностей организма, а также степени нарушений половой функции.

Противопоказания:

• индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
• одновременный прием с гипотензивными средствами сильного действия;
• пониженное артериальное давление;
• возраст до 20 лет.

Людям с нарушениями функций почек, печени, а также мужчинам старше 65 лет следует ограничиться дозировкой в 5 мг (не чаще чем раз в сутки).

Зидена

Синтетическим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа выступает уденафил. Препарат показан для лечения расстройств сексуальных функций у мужчин разных возрастов.

Эффективная дозировка – 1 таблетка (100 мг) за 30-60 минут до соития. поддерживается на протяжении 4-6 часов, в зависимости от первоначальной симптоматики.

Противопоказания:

• юношеский возраст (до 18 лет);
• гиперчувствительность к составу препарата;
• одновременный прием с лекарствами, содержащими нитраты, или донаторами азота.

С большой осторожностью и после консультации врача можно применять мужчинам в таких ситуациях:

• гипотония или неконтролируемая гипертензия;
• глазные заболевания с дегенеративными явлениями в сетчатке;
• после шунтирования, инсульта или инфаркта (ранее, чем через полгода);
• тяжелая форма печеночной или почечной недостаточности;
• заболевания крови, особенно при повышенном протромбиновом индексе (чрезмерная свертываемость);
• сердечно-сосудистые патологии, при которых противопоказаны усиленные физические нагрузки.

Ингибиторы ФДЭ-5 (фосфодиэстеразы-5) - это лекарственные средства, которые обладают гипотензивным действием и используются для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Эффект от их применения проявляется сразу, но длится недолго. Преимущество этих лекарств состоит в том, что они действуют вне зависимости от причины импотенции - на клеточном уровне они влияют на биохимические процессы, вызывают расширение сосудов и прилив крови к половым органам. В связи с их эффективностью и относительной безопасностью, в продаже можно найти огромное количество аналогов - они могут значительно отличаться по цене, но иметь одинаковый состав.

Препараты-ингибиторы ФДЭ-5 широко используются для лечения эректильной дисфункции. Если ранее они назначались разово, то в последнее время появились данные, которые указывают на пользу их курсового приема. В отличие от аналогов, эти препараты имеют ряд преимуществ :

• высокая эффективность и быстрое достижение результата;
• возможность полноценного лечения импотенции, а не временное устранение ее симптомов;
• стимуляция кровоснабжения половых органов - это не только приводит к улучшению потенции, но и оказывает профилактику многих заболеваний репродуктивной системы;
• отсутствие отрицательного воздействия на сердце и сосуды.

Благодаря этой группе медикаментов, становится возможной терапия эректильная дисфункция разного происхождения у мужчин любого возраста. Однако, необходимость их применения стоит обсуждать с урологом после сдачи анализов.

Что такое ингибиторы ФДЭ-5

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа - это группа лекарственных средств, популярных не только в урологии. Изначально они были разработаны для лечения заболеваний миокарда и улучшения его кровоснабжения. Однако, в ходе исследований было обнаружено, что более выраженный эффект после их применения наблюдается не в отношении сердца, а в области легких и органов малого таза человека. В связи с этими данными, показаниями к использованию ФЭД-5 могут быть:

• легочная гипертензия;
• различные заболевания репродуктивной системы у мужчин, которые сопровождаются эректильной дисфункцией разной степени;
• импотенция, в том числе возрастая.

Читайте также

Применение препарата Лаверон для улучшения эректильной функции

Лекарства тестировались на большом количестве пациентов, а сегодня находятся в аптеках в свободном доступе. Их относительная безопасность и минимальное патогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему дает возможность использовать их у мужчин разной возрастной категории.

Механизм влияния препаратов на потенцию

При поступлении в организм ингибиторы ФДЭ-5 воздействуют на системы ферментов. Основной механизм их работы заключается в их влиянии на систему оксид азота — циклический гуанозин монофосфат. Лекарства ингибируют (тормозят) разрушение последнего элемента, в связи с чем значительно повышается их концентрация в некоторых клетках. Это вызывает расслабление гладких мышц и стимулирует наполнение кровью кавернозных тел.

Такой эффект выражается в быстром проявлении эрекции у мужчин. Препараты действуют направленно, то есть не вызывают повышение артериального давления в большом круге кровообращения. Однако, они проявляют активность только при наличии сексуальной стимуляции.

Основные вещества и торговые названия препаратов

В продаже можно найти огромное количество препаратов-ингибиторов ФЭД-5, предназначенных для лечения импотенции и эректильной дисфункции разной степени. Они выпускаются в форме таблеток и могут быть назначены для разового или курсового приема. В их основе находятся 4 основных действующих вещества (силфенафил, варденафил, тадалафил, уденафил), а торговые названия лекарств отличаются.

Силдефанила цитрат

Силденафил - это действующее вещество, которое находится в большинстве препаратов ФЭД-5 для лечения импотенции. Его особенности и механизм действия изучены лучше остальных. Установлено, что вещество является селективным ингибитором, то есть воздействует целенаправленно на клетки, в которых основной фосфоэстеразой является ФЭД 5-го типа.

В аптеках можно найти большое количество препаратов на основе силденафила:

• Силденафил, Виагра - оригинальные средства;
• дженерики - Максигра, Динамико, Сухагра и другие.

Лекарственные средства на основе этого действующего вещества могут быть назначены в дозировке 25, 50 или 100 мг однократно в день. Максимальная его концентрация (450 нг/мл) в плазме крови наблюдается менее, чем через час, а период полувыведения составляет от 3 до 5 часов. Биодоступность препаратов на основе силденафила - 40%.

Читайте также

Инструкция по применению препарата Ревацио для потенции

Варденафил

Варденафил близок по механизму действия и эффективности с первым компонентом средств для лечении импотенции. Однако, он назначается и усваивается в более низкой концентрации, поэтому полезен при менее выраженной эректильной дисфункции.

Основные торговые названия лекарств на основе варденафила:

• одноименный препарат и Левитра - запатентованные оригинальные средства;
• индийский дженерик - ДженерикЛевитра.

Медикаменты на основе варденафила назначаются в дозировке 20 мг. Максимальная его концентрация в крови (20 нг/мл) наблюдается менее, чем через час после приема таблетки, а период полувыведения составляет 4-5 часов. Биодоступность препаратов сравнительно низкая - до 15%.

Тадалафил

Тадалафил - еще одно вещество группы ингибиторов ФДЭ-5. Он также оказывает избирательное действие по отношению к ферментным системам, но может влиять также на ФДЭ-11. В такой форме фосфодиэстераза находится в скелетной мускулатуре, поэтому одним из побочных эффектов таких препаратов становятся мышечные боли в спине.

В аптеках также находится ассортимент лекарств на основе тадалафила:

• Сиалис -оригинальное средство;
• дженерики индийского производства - Тадалафил 40, Сиалис Софт, Тадасил и другие.

Дозировка для однократного приема препарата - 20 мг. Максимальная его концентрация в сыворотке крови появляется через 2 часа после приема таблетки и достигает 380 нг/мл, а период полувыведения составляет более 17 часов. У этих средств наблюдается наиболее высокая биодоступность (около 80%).

Уденафил

Уденафил также относится к блокаторам ФЭД-5. Его эффективность была изучена в результате клинических исследований, в ходе которых несколько групп пациентов системно принимали разные концентрации этого действующего вещества и средства с эффектом плацебо. Единственный препарат на основе уденафила - Зидена. При эректильной дисфункции разной степени он назначается в дозировке 50 или 75 мг.

Противопоказания и побочные эффекты

Несмотря на то, что ингибиторы ФЭД-5 считаются наиболее безопасной и перспективной группой медикаментов для лечения эректильной дисфункции, они также имеют противопоказания и могут вызывать побочные эффекты. Так, эти препараты не назначают пациентам при следующих состояниях:

• окклюзия легочных вен;
• патологии сетчатки и различные заболевания зрительного аппарата;
• болезни миокарда и печени;
• возраст младше 18-ти лет.

«Виагра» (силденафил), «Левитра» (варденафил), «Сиалис» (тадалафил) являют собой три мощных бренда, конкурирующих между собой за целевую группу потребителей – мужчин, страдающих сексуальными расстройствами. Масштабные клинические исследования позволили подтвердить безопасность и действенность каждого из них, особенности приёма и различия в эффектах. Знание врача в фармакокинетике препаратов и анализ мотивов, которые движут больными при выборе лечения, позволяют более рационально и корректно подходить к подбору адекватной терапии.

Институт Урологии АМН Украины

Стремительное развитие сексуальной медицины в последнее десятилетие значительно подняло уровень стандартов и требований, предъявляемых к диагностике и лечению профильных больных. Понятие «качество жизни», принимаемое нами как один из критериев успешного лечения, подразумевает удовлетворенность своей сексуальной жизнью не только в разрезе физиологических функций, но и в области эмоционального, духовного общения, создание комфортного психологического микроклимата супружеской пары.

Тем не менее, значимой остается проблема эректильной дисфункции (ЭД), распространенность которой имеет тенденцию к увеличению. Причины данного состояния могут быть как органической, так и психогенной природы, что так же объясняет и большое количество смешанных форм половой дисфункции.

Среди общей популяции мужчин около 10% страдают ЭД, а в группе мужчин 40-70 лет — до 52%. Значительная распространенность данной патологии делает необходимым поиск новых подходов в изучении патогенеза ЭД, усовершенствование уже имеющихся и поиск новых методов лечения. Являясь столь часто встречающимся нарушением, распространённость которого, согласно прогнозам, должна резко возрасти в течение следующих 25 лет, ЭД может быть биоповеденческим маркёром целого ряда соматических и психологических проблем.

Клиническая картина заболевания – неспособность к достижению и поддержанию эрекции во время полового акта является следствием нарушений и дисбаланса при взаимодействии целого ряда систем: центральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой, эндокринной и др. Факторы риска и патогенного влияния на эректильную функцию включают в себя сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, нарушение ритма половой жизни, хроническую усталость, курение, злоупотребление алкоголем, медикаментозное воздействие. Сопутствующие эмоциональные перегрузки, психотравмирующие ситуации, депрессивные состояния также оказывают выраженное негативное воздействие на сексуальные возможности мужчины .

Анализ половой функции производится с помощью анкеты Международного индекса эректильной функции IIEF (International Index of Erectile Function) , которая дает возможность оценки пациентом либидо, эректильной функции, оргазма, чувства удовлетворенности от полового акта и общую удовлетворенность.

Диагностика ЭД основывается на сборе анамнеза, клинического, лабораторного и специализированного обследования (реофаллография, допплерография, плетизмография, оценка бульбо-кавернозного рефлекса, уровня гормонов, психологическое тестирование). В дополнение к этому, целенаправленное изучение биохимических механизмов эрекции предоставляет возможность как воздействия на симптоматику, так и подбора патогенетического лечения .

По современным представлениям, сексуальная стимуляция вызывает продукцию оксида азота эндотелием сосудов кавернозных тел, который опосредованно, через повышение уровня циклогуанизинфосфата (цГМФ), ведет к релаксации гладкомышечных волокон артериальных сосудов и пещеристых тел, сдавлению венул (вено-окклюзивный механизм), блокированию оттока крови и, соответственно, тумисценции полового члена. Воздействие фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ) вызывает инактивацию цГМФ и превращение его в 5-гуанозинмонофосфат (ГМФ), что приводит к детумисценции.

Зарегистрированный в 1998 году препарат «Виагра» (силденафила цитрат) в настоящее время рассматривается как «золотой стандарт» в лечении ЭД. Блокирование ФДЭ позволяет замедлить метаболизм цГМФ и, соответственно, в ответ на сексуальную стимуляцию, достичь устойчивой физиологической эрекции. Пероральная терапия силденафилом, в своё время, позволила отойти от более инвазивных методов лечения, снизить частоту осложнений, улучшить возможности психологической реабилитации пациентов.

Профиль эффективности и безопасности силденафила был изучен в течение > 11000 пациенто-лет наблюдений в клинических исследованиях, и на 2001год этот препарат назначался > 10 миллионам мужчин во всём мире. Многочисленные многоуровневные клинические исследования неоднократно подтвердили эффективность и безопасность применения силденафила цитрата при различных формах ЭД. Использование ингибиторов ФДЭ 5 в качестве монотерапии и в комбинации с другими методами лечения позволило выявить достоверную закономерность увеличения процента успешных половых актов при его регулярном приеме. Это, с одной стороны, объясняется преобладающим психогенным воздействием, купированием «синдрома тревожного ожидания неудачи», повышением самооценки у сексологического больного. Можно также предположить, что систематическое применение препарата способно потенцировать восстановление рецепторных и ферментативных систем, обеспечивающих «каскад запуска» ключевого механизма эрекции. Успешное достижение эрекции активизирует ферментативные системы, связанные с синтезом оксида азота. Релаксация гладкой мускулатуры, переполнение кровью пещеристых тел, повышение интракавернозного давления, падение парциального давления кислорода в кавернозной крови запускает целый ряд эндотелий-зависимых реакций. Активизируется выработка эндотелием комплекса вазодилатирующих факторов: оксида азота, вазоинтестинального пептида, простагландинов, простациклина. Происходит изменение путей метаболизма в клетках эндотелия, что может привести к вторичному повышению индуцибельной NO-синтазы и повышению возможностей к последующим эрекциям. Это предположение косвенно обосновывается исследованиями на здоровых добровольцах, проведенных с силденафилом (Mondani N. et al., 2003) , которые продемонстрировали сокращение посторгазменного рефрактерного периода.

Базируясь на определении, что сексуальная функция является парной, что изменение поведенческих реакций при прогрессировании болезни неизбежно ведет к нарастанию психологической дезадаптации супружеской (сексуальной) пары, можно говорить об ЭД как о серьезном факторе, который оказывает угнетающее влияние не только на сексуальное поведение мужчины, но и на психологический статус в целом. Личностные расстройства с преобладанием астено-невротических, депрессивных реакций создают для больного «замкнутый круг» и психологических, и сексуальных проблем, разорвать который подчас бывает достаточно сложно. По субъективной оценке самих пациентов, наиболее частыми причинами, синхронизированными с появлением ЭД, являлись развод, смена полового партнера, профессиональные проблемы, стресс. Параллельно с этим, хронический стресс, вызванный непосредственно наличием ЭД, присоединение дополнительных симптомов сексуальных расстройств, приводят к сочетанному характеру заболевания, причем психогенный компонент идет впереди соматического. Концентрация на переживаниях по поводу изменений в состоянии сексуальной сферы, искаженное индивидуальное восприятие картины болезни, чувство «стыда» может привести к невротизации сексуальных партнеров, взаимным претензиям, сложностям в межличностных отношениях, утрате веры в выздоровление.

При лечении сексуальных расстройств практический врач может столкнуться с целым рядом трудностей. Необходимо учитывать особенности, характерные для данной группы больных: личностный характер проявлений сексуальности, взаимосвязь их с психологическим и соматическим статусом, опыт половой жизни, осведомленность в сексуальных отношениях, общий интеллектуальный и культурный уровень.

Улучшение качества сексуальных отношений при лечении ингибиторами ФДЭ 5, при сопутствующей психокоррекции, ведет не только к оптимизации показателей сексуальной функции, но и к повышению самооценки, адаптации, самоактуализации пациентов. Положительная динамика психологической составляющей сексуальных отношений, уверенность в своих возможностях, приобретаемая в процессе лечения, повышение оценки «новых» возможностей со стороны сексуальной партнерши, значимость и полнота семейных отношений позволяют мужчине более гармонично и полноценно интегрироваться в социум, успешно соответствовать тем многочисленным и подчас жестким требованиям, предъявляемым сегодняшним днем. При анкетировании Вопросником удовлетворенности от лечения эректильной дисфункции EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) достоверно отмечено удовлетворенность пациентов качеством лечения. Частота побочных эффектов находилась в пределах 10 % и существенно не отличалась для каждого из препаратов.

Появление в арсенале врача-сексопатолога ингибиторов ФДЭ 5 позволило значительно расширить круг пациентов и возможностей в лечении сексуальных дисфункций. Благодаря этой группе препаратов применение стандартов качества лечения, получение стойких положительных результатов стало возможным у целой группы больных, чей соматический статус отягощен артериальной гипертензией, атеросклерозом, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца. Патогенетичность действия в данном случае позволяет добиться удовлетворительного эффекта у лиц с выраженным повреждением эндотелия. Избирательность действия сочетается с воздействием на общий тонус сосудов, мягким снижением АД, прямым вазодилатирующим эффектом, что позволяет больным более адекватно и органично адаптироваться к физической нагрузке, возникающей во время коитуса. Курабельность пациентов с органической сосудистой патологией, восстановление под контролем врача ранее утраченной способности к регулярной успешной интроекции, возможность индивидуального выбора препарата с учётом мнения и пожеланий пациента, подбора дозировки, комбинации с другими вазоактивными веществами, при неэффективности остальных методов лечения и наличия широчайшего спектра противопоказаний и ограничений, является несомненным успехом создателей препарата. Данная группа пациентов избавляется также от дополнительного риска, связанного с осложнениями после интракавернозного введения простагландинов (инфицирование, кровоизлияния, склерозирование белочной оболочки и каверн) и послеоперационных осложнений при эндофаллопротезировании.

Наличие на фармацевтическом рынке такого мощного бренда, как « Виагра» (Pfizer) сделало возможным создание целого ряда генерических препаратов, более низких по цене и доступных для более широких социальных групп. Это несомненно улучшило экономические возможности лечения у целого ряда больных с ЭД. Клинические испытания генериков выявили их достоверную эффективность и безопасность, обосновали их право занимать определенную нишу на фармацевтическом рынке. В странах с нестабильной экономической ситуацией они являются препаратами выбора. Однако, справедливости ради, нужно отметить, что целый ряд сравнительных испытаний и оценка клинической эффективности подтвердили преимущество оригинального препарата.

Столь подробное изучение и описание эффектов силденафила обусловлено тем, что «Виагра» явилась пионером в группе препаратов, созданных на основе современных достижений в исследовании регуляции сократительного тонуса гладких мышц сосудистой системы полового члена и эректильных тканей. Дальнейшее использование и развитие фармакологии на базе принципов пероральной терапии (эффективность, переносимость, простота, обратимость, неинвазивность) привели к появлению на рынке препаратов «Сиалис» (тадалафил) и «Левитра» (варденафил) (2003 г.).

Выпущенный фирмой «Lilly» (США) препарат «Сиалис» разработан для целенаправленного лечения, ориентированного на нужды, ожидания, и, прежде всего, образ жизни пациентов. Отличительным качеством тадалафила является, конечно, пролонгированность его действия. 36-часовой диапазон эффективности позволяет спокойнее относиться к так называемоему «планированию» полового акта и сохранить спонтанность и романтичность сексуальных отношений. Отсутствие жёстко ограниченного временного интервала также позитивно влияет на психоэмоциональную составляющую общения супружеской пары, гармонизируя и межличностные отношения супругов, формируя у мужчины уверенность в успехе и достаточности его как сексуального объекта. Среднее время между приёмом дозы и попыткой полового акта достоверно больше для тадалафила, чем для силденафила (~5,5 часов и ~2,6 часов, соответственно).Самым ранним временем наступления эрекции после прёма тадалафила было 16 минут (32 % успешных попыток), а через 30 минут эффект наблюдался у 52 % мужчин. Возможность приёма тадалафила задолго до предполагаемой сексуальной активности обеспечивает гибкость и разнообразие в способах получения сексуального удовлетворения. Поведенческий показатель предпочтения лекарства указывает на группу больных, для которых сексуальная жизнь является важным «эпизодом» в череде событий и ощущений, которые мужчины стремятся получить в отдельно взятом временном промежутке, ощутить «вкус жизни», где сексуальные контакты являются важной составляющей среди спектра удовольствий, доступных мужчине. Недаром в США тадалафил уже назвали «week-ender». Несомненным положительным моментом, исходя из предложенной позиции, является независимость фармакокинетики препарата от приёма пищи и алкоголя, стандартность дозировки, т.е., максимально упрощённый для потребителя процесс приёма лекарства.

Различия в фармакологическом действии между препаратами могут формировать как мнение врача, так и предпочтения пациента. Учет данных факторов влияет на принятие конечного решения и выбор тактики лечения. И если перечисленные выше принципы пероральной терапии воспринимаются пациентом как должные, то на первый план выходят такие немедицинские факторы, как «естественность» полового акта, продолжительность действия препарата, возможность взаимодействия с пищей и алкоголем, приемлемость данного вида лечения для полового партнера .

Проблема выбора является неоднозначной, дискуссионной, требующей оптимизации подходов к ее исследованию. Назначения врача прежде всего учитывают психологический и соматический статус пациента, наличие сочетанной патологии, знания о различиях в механизме действия каждого препарата.

Так, тадалафил обладает высокой тропностью к ФДЭ 11 – основному изоферменту фосфодиэстеразы предстательной железы. Ингибирование ФДЭ в простате приводит к повышению уровня цикличекских нуклеотидов, протеинкиназ и метаболической активности клеток , что является серьезным ограничивающим фактором на фоне активного воспаления. Тадалафил в 780 раз более селективен к ФДЭ 6, которая находится в фоторецепторах нейронов сетчатки, что объясняет отсутствие влияния «Сиалиса» на цветоощущение.

Положительным фактором, позволяющим выделить тадалафил и варденафил, является их эффективность, не зависящая от приема пищи и алкоголя . Вопрос о «допустимой» алкоголизации перед сексуальным контактом рассматривается большим количеством мужчин утвердительно, поэтому актуально доказанное сохранение фармакокинетического профиля препаратов в этих условиях.

Исследования селективного действия варденафила позволили установить, что «Левитра» блокирует ФДЭ 5 в 300 раз мощнее, чем ФДЭ 11, и в 16 раз мощнее, чем ФДЭ 6 . По мощности блокирующего действия ФДЭ 5 варденафил превосходит остальные ингибиторы ФДЭ, силденафил, в частности – в 10 раз . Такое направленное действие на целевой изофермент позволяет достигнуть выраженного эффекта при использовании небольших терапевтических доз препарата. Клиническими исследованиями подтверждена эффективность варденафила у больных с сахарным диабетом и после нервосберегающей простатэктомии .

Оценивая уровень безопасности и побочных явлений, связанных с применением ингибиторов ФДЭ 5, можно отметить приблизительную равноценность в частоте нежелательных побочных эффектов, характерных для данной группы препаратов, и, в целом, хорошую их переносимость.

Основными побочными эффектами являлись головная боль, заложенность носа, приливы жара, диспепсия, диарея, тошнота, головокружение. В форме единичных случаев отмечались боли в спине, конъюнктивальная гиперемия, назофарингит, нарушение остроты зрения.

Противопоказаниями к применению блокаторов ФДЭ 5 определены: гиперчувствительность к компонентам препарата, одновременный приём нитратов или донаторов окиси азота, ингибиторов протеаз ВИЧ (индинавир, ротанавир).

Подходы к терапии ЭД ингибиторами ФДЭ только лишь как к средству, принимаемому лишь по мере необходимости, в последнее время подвергаются пересмотру и активному дискутированию. Имеются сведения, что длительный (от 6 месяцев) планомерный приём силденафила убедительно повышает прогнозируемость и качество последующих эрекций. Предполагаемый механизм развития данного эффекта был описан выше.

Необходимые клинические исследования, помимо данных о переносимости и эффективности, начали дополнять данными о том, насколько разные ингибиторы ФДЭ отвечают ожиданиям мужчин с ЭД, и в том числе, какое влияние оказывает лечение ингибиторами ФДЭ 5 на качество жизни и сексуальное здоровье. Изучается вопрос о том, могут ли индивидуальные свойства препарата формировать предпочтения пациентов. Различия пациентов по половой конституции, типам темперамента, возрасту, социальному статусу и материальному достатку, психологический микроклимат в супружеской паре, отношение партнёрши непосредственно к мужчине и к самому процессу лечения – все эти факторы могут вносить достаточную долю субъективности в индивидуальную оценку пациентом эффективности препарата и качества лечения. Специального сбора данных о причинах предпочтения того или иного препарата пациентами не проводилось, поэтому, например, декларируемые заявления о начале и продолжительности действия препарата, имеющие значение для временной вариабильности сексуальной активности партнёров, могли послужить источником дополнительной ошибки в исследованиях. Так, упоминание о том, что тадалафил обеспечивает «гибкость» сексуальных отношений, могло оказать влияние на выражение предпочтений пациентов. 24- часовое «окно» клинической эффективности тадалафила может устроить многие пары, которые предпочитают более «естественный», менее запланированный половой контакт с возможностью предпринимать попытки сексуальной активности в любое время дня, независимо от приёма пищи и алкоголя. Интересно, однако, что потребность в длительном действии препарата («действует на протяжении 24 часов») имеется только у 13 % респондентов . Следует также учесть, что многие случаи недостаточной эффективности (реальной или ощущаемой субъективно) можно объяснить недостаточным образованием партнёров: отсутствие знаний о том,что ингибиторы ФДЭ 5 эффективны только при достаточной сексуальной стимуляции, и что силденафил требуется принимать на пустой желудок за 1 час до полового акта.

Сложность сравнительной оценки состоит в том, что анализу должны подвергаться субъективные оценки и предпочтения пациентов, а выведение статистически достоверных значений предполагает максимальную объективизацию исходных показателей и процесса исследования.

Таким образом, наличие в группе ингибиторов ФДЭ 5 нескольких препаратов даёт возможность осуществить более гибкий и индивидуальный подход к лечению ЭД с учётом медицинских показаний, а также индивидуальных предпочтений и приоритетов пациента.

Список литературы:

1. Возіанов О.Ф. , Горпинченко І.І. , Бойко М.І. Застосування віагри в лікуванні пацієнтів з еректільною дисфункціею Урологія 2000; 4: 64 – 66.

2. Сексология и андрологія / Под редакцией А.Ф. Возианова и И.И.Горпинченко/ – К.: Абрис, 1997. – с. 120-125.

3. Горпинченко И.И. Эректильная дисфункция: діагностика и современные методы лечения. Здоровье мужчины 2002; 1: 9-11.

4. Н.И. Бойко. Виагра: 5лет на рынке. // Здоровье мужчины 2003; 2: 15-19.

5. И.И,Горпинченко. Коррекция эректильной дисфункции в комплексе патогенетической терапии пациентов с хроническим простатитом (обзор литературы) Здоровье мужчины 2004; 4; 78-80

6. И.И.Горпинченко. Левитра: уникальное сочетание свойств (обзор литературы) Здоровье мужчины 2004; 2 ; 105-108

7. Лоран О.Б., Аляев Ю.Г., Щеплев П.А. и др.. Виагра (силденафила цитрат) в лечении больных с эректильной дисфункцией. Урология 2000; 1: 30 – 33.

8. Инструкция для врачей по применению препарата “Виагра” (Pfiser, 1998).

9. Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The International Index of Erectile Function (IIEF) : a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822-830.

10. Althof SE, Corty EW, Levine SB, et al. EDITS: development of questionnares for evaluating satisfaction with treatments for erectile dysfunctions. Urology 1999; 53,4: 793-799.

11. Sexual Medicine. Sexual Dysfunction in Men and Women. 2 nd International Consultation on Sexual Dysfunction – Paris 2004: 515-516.

12. Bischoff E. et al. The inhibitory selectivity of vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzymes. Int. J. Impot. Res. 2001; 13 (Suppl. 4): 41.

13. Levitra. Product monograph. Bayer AG, 51368 Leverkusen, Germany; 2003;55.

14. Goldstein I. , et al. Diabetes care 2003; 26: 777-783.

15. Brock G. , et al. Eur. Urol. 2002; 1 (Suppl 1) :152.

16. Sand M. Poster presented 10 th ISSIR, Montreal September 2002.

Международное название: Силденафил (Sildenafil)

Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле полового члена. Виагра активно усиливает...

Показания: Нарушения эрекции различной этиологии (органические, психогенные, смешанные).

Левитра

Международное название: Варденафил (Vardenafil)

Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), под воздействием которой происходит расщепление цГМФ, в результате чего во время сексуальной стимуляции...

Показания: Эректильная дисфункция.

Сиалис

Международное название: Тадалафил (Tadalafil)

Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Средство, повышающее потенцию. Является эффективным, обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 (фермент, обнаруженный в гладких мышцах...

Показания: Нарушения эрекции.

Векта

Международное название: Sildenafil

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Фармакодинамика. ВЕКТА восстанавливает нарушенную способность ерекциюваты и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Физиологический...

Показания: нарушение эрекции.

Эротон

Международное название: Sildenafilum

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Фармакодинамика. Средство для лечения нарушений эрекции. Препарат восстанавливает нарушенную эректильную функцию и обеспечивает природный ответ...

Показания: нарушение эрекции, характеризующиеся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Виагра Женская

Международное название: Силденафил (Sildenafil) Generic Female Viagra

Лекарственная форма: Таблетки Виагры для женщин принимают внутрь.

Фармакологическое действие: Дженерик Женской Виагры ("Womenra") эффективен для восстановления физиологических особенностей (смазки, усиления чувствительности клитора, набухания...

Показания: Показания к применению препарата Женская Виагра Повышение сексуальности, усиление чувствительности к стимуляции.

Дапоксетин

Международное название: Priligy

Лекарственная форма: Таблетки Дапоксетин светло-зеленого цвета, круглые, двояковыпуклые, с пленочным покрытием, разделенные линией пополам.

Фармакологическое действие: Дапоксетин уникальный, короткого действия, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI). Клинически доказано, что препарат является...

Показания: Дапоксетин назначают для лечения преждевременной эякуляции у мужчин.

Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности . По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам . Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8-22 % в зависимости от региона .

Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств - ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80-90 %, хорошей переносимостю, "физиоло-гичностью" действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002-2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 - тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов .

Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5

Параметр	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Клиническая эффективность	Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз)
Безопасность	Нарушение цветового зрения		Нет типичных нежелательных реакций
ФД (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)	Наименьшая	Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила	Наибольшая
	Взаимодействие с пищей	Длительный период полувыведения	Быстрое достижение пиковой концентрации
Предпочтение пациентов, %

Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5

В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов - основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период присутствия ИФДЭ5 на рынке уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание, что эффективность силденафила, вардена-

фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила . Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительные исследования ИФДЭ5

	Сравниваемые препараты	Дизайн исследования		Основные результаты
Govier F. , 2003	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг			73 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 27 % - силденафилу (р < 0,001)
von Keitz А., 2004	Силденафил 50 мг, тадалафил 20 мг	Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное		66,3 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 33,7 % -силденафилу (р < 0,001)
	Силденафил 50-100 мг, тадалафил 10-20 мг, варданафил 10-20 мг, плацебо	Сравнительное рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое с перекрестным дизайном		18 % пациентов предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли Силденафил 50 мг (группа 4), 19% -тадалафил 10 мг (группа 5) и 47 % - варданафил 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2, 1 и 3, 5 и 6 статистически достоверны
Porst H., 2004(1)	Силденафил, тадалафил			45 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 30 % -варденафилу, 13 % - силденафилу, 12 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился
Porst H., 2004 (2)	Силденафил, тадалафил, варденафил	Сравнительное нерандомизированное		66 % пациентов отдали предпочтение тадалафилу, 21 % -силденафилу, 13 % - ни одному из препаратов. Статистический анализ не проводился

В исследовании Sommer F. (2003) пациенты, ранее не получавшие лечение ИФДЭ5, после 4-недельного периода отмывки случайным образом распределялись в одну из групп: Силденафил 50 или 100 мг, варденафил 10 или 20 мг, тадалафил 10 или 20 мг, плацебо. После 6 недель терапии одним препаратом пациенты переводились на другой режим лечения в соответствии с протоколом исследования (перекрестный дизайн). Для оценки эффективности была использована шкала International Index of Erectile Function - Международный индекс эректильной функции (IIEF). Первичными критериями эффективности в исследовании являлись так называемые вопрос 3 шкалы IIEF (способность к вагинальной пенетрации) и вопрос 4 (способность поддержания эрекции). Установлено, что все препараты улучшают эректильную функцию по сравнению с плацебо, однако достоверных различий между ними найдено не было. В то же время анализ предпочтений пациентов показал, что при сравнении препаратов в максимальных дозах 18 % исследуемых предпочли Силденафил в дозе 100 мг (группа 1), 40 % - тадалафил в дозе 20 мг (группа 2) и 43 % - варденафил в дозе 20 мг (группа 3). Соответственно 34 % пациентов предпочли силденафил в дозе 50 мг (группа 4), 19 % - тадалафил в дозе 10 мг (группа 5) и 47 % - варденафил в дозе 10 мг (группа 6). Различия между группами 1 и 2,1 и 3, 5 и 6 - были статистически значимы.

Исследование Govier F (2003) также было посвящено изучению предпочтений пациентов в отношении ИФДЭ5, в нем сравнивали Силденафил в дозе 50 мг и тадалафил в дозе 20 мг. В исследование были включены 215 пациентов, каждый из которых в течение 4 недель принимал Силденафил или тадалафил с последующим переводом на 4-недельную терапию другим препаратом. Оказалось, что 73 % мужчин отдали предпочтение тадалафилу, а 27 % - силденафилу (р < 0,001). В аналогичном исследовании von Keitz A. (2004) участвовали 265 пациентов, из числа которых 66,3 % отдали предпочтение тадалафилу, а 33,7 % силденафилу (р < 0,001). Результаты двух исследований Porst H. (2004) крайне сложно интерпретировать из-за достаточно низкого качества дизайна (открытые нерандомизированные), отсутствия статистического анализа, небольшой выборки пациентов.

Кроме вышеперечисленных работ, для сравнительной оценки ИФДЭ5 можно использовать результаты исследований, в которых один из ИФДЭ5 назначается пациентам с предшествующей неэффективностью терапии ЭД другим препаратом этой группы. Например, представляют интерес данные, полученные в ходе исследования PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) . В рамках этого многоцентрового двойного слепого исследования 463 мужчины с умеренной и тяжелой ЭД, ранее безуспешно лечившиеся силдена-филом, принимали плацебо или варденафил в дозе 10 мг в течение 4 недель. Пациентам предоставлялась возможность продолжать прием препарата в дозе 10 мг либо титровать ее до 5 мг или 20 мг. Через 12 недель лечения прием варденафила приводил к статистически достоверному улучшению ключевых показателей эректильной функции, в частности к 4-кратному увеличению частоты успешных половых актов по сравнению с исходной.

Подобное открытое рандомизированное многоцентровое исследование с перекрестным дизайном выполнено и для оценки эффективности тадалафила у пациентов с предшествующим неэффективным лечением силденафи-лом . Установлено, что пациенты достоверно чаще выбирали для продолжения терапии тадалафил (90,5 %), чем силденафил (9,5 %).

Частота и спектр нежелательных лекарственных реакций (НЛР) является не менее важным критерием выбора любого вида фармакотерапии, чем показатели эффективности. Это положение в полной мере касается и использования ИФДЭ5. В целом препараты, относящиеся к группе ИФДЭ5, являются достаточно безопасными и обладают хорошей переносимостью. В то же время существуют индивидуальные различия в развитии НЛР на отдельные препараты (табл. 3). В настоящее время невозможно провести статистическое сравнение частоты развития НЛР при использовании тех или иных представителей группы ИФДЭ5. Отличия, которые можно обнаружить при объединении данных нескольких исследований, имеют, прежде всего, качественный, а не количественный характер (табл. 3).

Таблица 3, Наиболее распространенные НЛР, возникающие при приеме ИФДЭ5, %

	Силденафил (25-100 мг)	Тадалафил (2,5-20 мг)	Варденафил (5-20 мг)
Головная боль
Диспепсия
Ринит, заложенность носа
Головокружение
Нарушения цветового восприятия
Боль в спине

Таким образом, результаты существующих на сегодняшний день клинических исследовании, сравнивающих различные препараты группы ИФДЭ5, не позволяют выявить явных преимуществ одного из них по эффективности и безопасности. В то же время эти исследования демонстрируют более высокую комплаентность (приверженность лечению) пациентов к новым ИФДЭ5 - варденафилу и тадалафилу - по сравнению с силденафи-лом. Также было отмечено, что при использовании ИФДЭ5 в средних терапевтических дозировках (50, 10 и 10 мг соответственно для силденафила, варденафила и тадалафила) пациенты достоверно чаще отдают предпочтение варденафилу.

Сравнительные фармакодинамика и фармакокинетика ИФДЭ5

В связи с тем что в клинических исследованиях не было получено убедительных данных о преимуществе того или иного препарата, особенности ФК и ФД ИФДЭ5 становятся важнейшим критерием при выборе терапии. Основной фармакодинамический эффект ИФДЭ5 - обратимое ингибиро-вание фермента ФДЭ5 человека. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ5. Степень воздействия препарата на ФДЭ5 in vitro оценивают с помощью величины ICso - концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50 % активности ФДЭ5. Соответственно чем меньше 1С5о, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ5.

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ5 обладает варденафил. Как было показано в исследованиях in vitro, варденафил в отношении влияния на ФДЭ5 активнее силденафила в 9,4-67,9 раз (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная активность ИФДЭ5 in vitro

Исследование				Относительная активность (по отношению к силденафилу)
	силденафил	тадалафил	варденафил	силденафил	тадалафил	варденафил
SaenzdeTejadal.

При сравнении ФД существующих ИФДЭ5 крайне важно учитывать не только активность того или иного препарата в отношении ФДЭ5, но и их селективность к другим изоферментам ФДЭ. Фосфодиэстеразы относятся к суперсемейству металлофосфогидролаз, которые специфически расщепляют остаток 3",5"-циклического фосфата цАМФ и/или цГМФ, переводя его в соответствующий 5"-нуклеотид. ФДЭ участвуют в регуляции внутриклеточного соотношения цАМФ и цГМФ. В настоящее время описано 11 типов изоферментов ФДЭ, которые, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов (табл. 5).

Таблица 5. Тканевое и органное распределение фосфодиэстераз и их функции

Изофермент ФДЭ (субстрат)	Тканевое распределение	Функциональная роль субстрата
ФДЭ1 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг; миоциты сердца, сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры; печень	Расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ2 (цАМФ, цГМФ)	Кора надпочечников, пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры; головной мозг	Обоняние, продукция гормонов коры надпочечников
ФДЭЗ (цАМФ, цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов; тромбоциты, печень, жировая ткань, почки	Сокращение кардиомиоцитов, секреция инсулина, регуляция жирового обмена, агрегация тромбоцитов
ФДЭ4 (цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки; миоциты сосудов, внутренних органов, скелетной мускулатуры	Воспаление, гладкомышечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
ФДЭ5 (цГМФ)	Пещеристые тела; миоциты сосудов, внутренних органов; тромбоциты	Эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбоцитов
ФДЭ6 (цГМФ)	Сетчатка (палочки, колбочки)	Передача сигнала в органе зрения
ФДЭ7 (цАМФ)	Миоциты сердца, скелетной мускулатуры; лимфоциты	Активация Т-клеток, сокращение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ8 (цАМФ)	Многие органы и ткани, яичник, яички, толстый кишечник	Активация Т-клеток
ФДЭ9 (цГМФ)	Многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг	Неизвестна
ФДЭ10(цАМФ, цГМФ)	Головной мозг, яички, щитовидная железа	Передача сигнала в дофаминергических волокнах
ФДЭ1 1 (цАМФ, цГМФ)	Миоциты сосудов, внутренних органов, сердца, скелетной мускулатуры; пещеристые тела, предстательная железа, яички, печень, почки	Неизвестна

Очевидно, что активность ИФДЭ5 в отношении этого изофермента определяет основной фармакологический эффект препарата - расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела, в то время как его активность в отношении других изоферментов - ФДЭ1-ФДЭ4 и ФДЭ6-ФДЭ11 - будет определять спектр и выраженность НЛР, а также переносимость. Для количественной оценки используют понятие селективности - отношение 1С50 для ФДЭ 1-4, 6-11 к 1С 50 для ФДЭ5.

В силу высокой селективности и обратимости действия ИФДЭ5 их применение не сопровождается серьезными и клинически значимыми НЛР. Однако, назначая тот или иной препарат, нельзя не учитывать возможности угнетения других изоферментов, помимо ФДЭ5. Как следует из рис. 1, тадалафил и варденафил обладают более высокой селективностью, чем силденафил. Причем из-за сходства молекул силденафила и варденафила имеется сходство и в их селективности по отношению к различным изоферментам ФДЭ. Варденафил в меньшей степени, чем другие ИФДЭ5, блокирует ФДЭ2, ФДЭЗ, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ 10 и ФДЭ11, а тадалафил - ФДЭ1, ФДЭ6 и ФДЭ9.

Рис. 1. Относительная селективность ФДЭ5 in vitro

Примечание. На осях отложены значения Log10 селективности ИФДЭ5. Соответственно чем дальше от центра графика находится значение селективности, тем меньшее влияние оказывает препарат на другие изоферменты ФДЭ.

Изучение фармакологии ИФДЭ5 продемонстрировало существенные различия в ФК препаратов этой группы (рис. 2). Установлено, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и соответственно самый короткий период развития эффекта имеет варденафил - 0,66 часа (табл. 6). У 64 % мужчин эрекция наступала уже через 10-15 минут послеприменения этого препарата. При использовании силденафила число таких пациентов было существенно ниже, - составляя 35 %. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10-15 минут после приема тадалафила отсутствуют. Наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снизить риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варданафи-лу, концентрация которого в плазме крови после приема средней дозы в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила, при одинаковой клинической эффективности.

Рис. 2. Фармакокинетика ИФД5 [адаптировано по 23]

Примечание. Cmax sil, Cmax tad, Cmax var и Tmax sil, Tmax tad, Tmax var - максимальные сывороточные концентрации и время достижения пиковой концентрации силденафила, тадалафила и варденафила соотвественно.

Таблица 6. Сравнительная ФК ингибиторов ФДЭ5
Параметр	Силденафил, 100мг	Тадалафил, 20 мг	Варденафил, 20 мг
Биодоступность, %		нет данных
Связывание с белками сыворотки крови, %
AUC, мг-час/л,
Метаболизм	печень, CYP3A4 (основной), CYP2C9	печень, CYP3A4	печень, CYP3A4 (основной), CYP3A5, CYP2C
Наличие активных метаболитов
Выведение препарата - кишечник/почки, % от введенной дозы

Самый длительный период достижения пиковой концентрации и самый длительный период полувыведения (T 1/2) характерен для тадалафила (2,0 и 17,5 часов соответственно). Клинически эти данные могут быть интерпретированы следующим образом: по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ5 - длительность его действия составляет 36 часов. Вопрос о преимуществах использования препаратов с длительным T 1/2 в настоящее время остается спорным. Это связано с тем, что преимущества, обусловленные относительно высокой комплаентностью длительно действующих препаратов, могут нивелироваться снижением его безопасности, переносимости и риска лекарственных взаимодействий вследствие длительной циркуляции лекарства в организме пациента. Существует мнение, что препараты с длительным периодом полувыведения (тадалафил) оправдано применять лишь у отдельных категорий пациентов (молодые, без сопутствующей фармакотерапии, потенциальной потребности в нитратах, с нормальной функцией печени и почек). Модификация дозы, требующаяся у отдельных категорий пациентов (табл. 7) или необходимая в случае развития лекарственных взаимодействий (табл. 8), возможна при наличии форм препарата с различными дозировками. Такие формы в России зарегистрированы для препаратов силденафил (25, 50 и 100 мг) и варденафил (5, 10 и 20 мг). Тадалафил представлен на отечественном рынке одной формой - 20 мг, что существенно ограничивает возможности его применения.

Таблица 7. Модификация дозы препаратов у отдельных категорий пациентов

	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
Нарушение функции печени		Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - не более 10 мг 1 раз в сутки; тяжелой степени (класс по Чайлд-Пью С) - использовать не рекомендуется	Легкой, средней степени (класс по Чайлд-Пью А-В) - использовать дозу 5мг
Нарушение функции почек		При умеренном нарушении (клиренс креатинина 31 -50 мл/мин) - начальная доза 5 мг, возможен прием 10 мг не чаще 1 раза в 48 часов. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин доза не должна превышать 5 мг	Не требуется коррекции дозы
Пациенты старше 65 лет

Таблица 8. Потенциальные лекарственные взаимодействия ИФДЭ5 и коррекция дозы

Препарат	Силденафил	Тадалафил	Варденафил
		↓АД, можно назначать через 48 часа	↓АД, можно назначать через 24 часа
a-блокаторы	↓АД, можно назначать в дозе 25 мг в любое время, 50 и 100 мг - через 4-6 часов после приема a-блокаторов	↓АД, совместное назначение противопоказано (кроме тамсулозина)	↓АД, можно назначать через 4-6 часов после приема a-блокаторов. С тамсулозином не взаимодействует
Блокаторы Са ++ -каналов	Достоверное ↓АД в пределах 4 часов после приема силденафила	Нет взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок, ритонавир)	AUC на 56-1100% и C max на 54-400 %. Используется доза 25мг		Используется доза 5 мг
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир)	AUC в 4-11 раз, C max в 4 раза. Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 часов		Не более 2,5 мг 1 раз в 72 часа
Пища	↓C max на 29 %, T max на 1 час		Обычная пища (содержание жира < 30 %) не влияет. Жирная пища (содержание жира > 60 %) - ↓C max на 18-50%

Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20-40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются .

Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием - усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику . В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей . Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.

При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина . Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила . При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД .

Заключение

В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, - силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил.

Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5.

РЕФЕРАТ

Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

После появления на лекарственном рынке трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5) - силденафила, тадалафила и варденафила, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе среди них наиболее оптимального препарата. В статье проводится сравнение эффективности и безопасности различных ИФДЭ5, обсуждаются подходы к их рациональному выбору при лечении различных категорий пациентов. В сравнительных контролируемых исследованиях не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата из этой группы. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о более высокой комплаентности варденафила, для которого характерно наиболее быстрое развитие терапевтического эффекта. Указывается на целесообразность применения этого препарата при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом.

ЛИТЕРАТУРА
1. NIH Consensus Conference on Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83-90.
2. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. 1 Urol 2000:163:460-63.
3. Kleinman KP, Feldman HA, Johannes CB, et al. A new surrogate variable for erectile dysfunction status in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 2000:53:71-78.
4. Nicolosi A, Laumann EO, Glasser DB, et al. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators" Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. Urology 2004:64: 991-97.
5. Stewart C, HoganS. Evidence based review of medicines for sexual dysfunction in men: A report commissioned by the New Zealand Accident Compensation Corporation (ACC). NZHTA REPORT August 2004:7(4).
6. Оптовый прайс-лист ЦВ Протек от 22.11.2004
7. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105. Abstracts 409-10.
8. Sommer F, Mathers M, Klotz T, eta/. Which PDE5-inhibitor do patients prefer? A comparative study of 50 mg sildenafil, 10 mg tadalafil and 10 mg vardenafil. Eur Urol Suppl 2004:3:105.
9. Fink HA, Mac Donald R, Rutks IR, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002:162:1349-60.
10. Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, et al. Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta -analysis of clinical trial reports. IntJ Impot Res 2004.
11. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004:93:1276-81.
12. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, et al. A multi-center, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003:25:2709-23.
13. von KeitzA, Rajfer J, Segal S, etal. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004:45:499-507.
14. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intraindividual comparative study. Eur Urol Suppl 2004:3:104. Abstract 408.
15. Porst H, Arnds S, Kleingarn M. The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an inde-pendent intraindividual comparative study. European Urology 2004:3(Suppl.):27. Abstract 99.
16. Carson C, Hatzichristou D, Carriers, etal. For the Vardenafil Study Group. Vardenafil exhibits efficacy in men with erectile dysfunction unresponsive to prior sildena fil therapy: Results of a phase III clinical trial Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders (PROVEN). Int J Impot Res 2003:15(Suppl. 5):S175. Abstract 31.
17. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Resultsofa European Multicenter,Open-Label Study of Patient Preference. Clin Ther 2003:25:2724-37.
18. BlountMA, BeasleyA.ZoraghiR.etal. Bindingof tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004:66:144-52.
19. Gbekor E, Bethell S, Fawcett L, et al. Phosphodi-esterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002:167(Suppl. 4):246.
20. Saenz de Tejada I, Angulo 1, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitroand in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. IntJ Impot Res 2001:13:282-90.
21. Roehrborn CG. Lower Urinary Tract Symptoms, Benign Prostatic Hyperplasia, Erectile Dysfunction, and Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Rev Urol 2004:6(3) /I2I-27.
22. Drug Facts and Comparisions Pocket Version, Ninth Edition. Wolters Kluwer Health Inc2005.
23. Young JM. Vardenafil. Expert Opin. Investig. Drugs 2002:11:1487-96.
24. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildena fil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.
25. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003:92 (Suppl.):26-36M.
26. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога // Consilium Medicum. 2004. № 6. С. 502-06.
27. Sussman D.O. Pharmacokinetics, Pharmacodyna-mics, and Efficacy of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. JAOA 2004:104(Suppl. 4):S11.
28. Cialisdiftadalafil) prescribing information. Lilly /COS /1C; Indianapolis Ind and Bothell. Wash 2003.
29. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc 2005.
30. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004:172:1935-40.
31. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003.
32. Rohde G, Jorlaan PI. Influence of vardenafil HO on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipine therapy. Phara-cotherapy 2002;22:418. Abstract 90.
33. letter A, Kinzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et a/. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):21-29.
34. Muirhead G], Faulkner S, Harness JA, et a/. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br 1 Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):37-43S.
35. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, et a/. Phar-macokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br 1 Clin Pharmacol 2000:50(2):99-107.
36. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):5-12S.
37. Francis SH, Turko IV, Corbin ID. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res MolBiol 2001:65:1-52.
38 Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et a/. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and
vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int J Impot Res 2004.
39. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil - review of the literature. Eur J Med Res 2002:7: 435-46.
40. Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et a/. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodies-terase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004:45: 859-63.

Левитра (варденафил) - Досье препарата