Sašķeļ citu proteīnu asinīs angiotenzinogēns (ATG) ar olbaltumvielu veidošanos angiotenzīns 1 (AT1), kas sastāv no 10 aminoskābēm (dekapeptīds).
Vēl viens asins enzīms ACE(Angiotenzīnu konvertējošais enzīms, angiotenzīnu konvertējošais enzīms (ACE), plaušu konvertējošais faktors E) atdala divas astes aminoskābes no AT1, veidojot 8 aminoskābju proteīnu (oktapeptīdu), ko sauc. angiotenzīns 2 (AT2). Spēja veidot angiotenzīnu 2 no AT1 piemīt arī citiem enzīmiem – himāzēm, katepsīnam G, tonīnam un citām serīna proteāzēm, bet mazākā mērā. Smadzeņu epifīze satur lielu daudzumu himāzes, kas pārvērš AT1 par AT2. Pamatā angiotenzīns 2 veidojas no angiotenzīna 1 AKE ietekmē. AT2 veidošanos no AT1 ar himāžu, katepsīna G, tonīna un citu serīna proteāžu palīdzību sauc par alternatīvu AT2 veidošanās ceļu. AKE ir asinīs un visos ķermeņa audos, bet visvairāk AKE tiek sintezēts plaušās. AKE ir kinināze, tāpēc šķeļ kinīnus, kuriem organismā ir vazodilatējoša iedarbība.
Angiotenzīns 2 iedarbojas uz ķermeņa šūnām, izmantojot proteīnus uz šūnu virsmas, ko sauc par angiotenzīna receptoriem (AT receptoriem). Ir dažādi AT receptoru veidi: AT1 receptori, AT2 receptori, AT3 receptori, AT4 receptori un citi. AT2 ir visaugstākā afinitāte pret AT1 receptoriem. Tāpēc AT2 vispirms saistās ar AT1 receptoriem. Šī savienojuma rezultātā notiek procesi, kas izraisa asinsspiediena (BP) paaugstināšanos. Ja AT2 līmenis ir augsts un nav brīvu AT1 receptoru (nav saistīti ar AT2), tad AT2 saistās ar AT2 receptoriem, pret kuriem tam ir mazāka afinitāte. AT2 savienojums ar AT2 receptoriem izraisa pretējus procesus, kas izraisa asinsspiediena pazemināšanos.
Angiotenzīns 2 (AT2) saistīšanās ar AT1 receptoriem:
- Tam ir ļoti spēcīga un ilgstoša vazokonstriktīva iedarbība uz asinsvadiem (līdz pat vairākām stundām), tādējādi palielinot asinsvadu pretestību un līdz ar to arī asinsspiedienu (BP). AT2 savienojuma rezultātā ar asinsvadu šūnu AT1 receptoriem tiek iedarbināti ķīmiskie procesi, kuru rezultātā saraujas vidējās membrānas gludās muskulatūras šūnas, asinsvadi sašaurinās (rodas asinsvadu spazmas), asinsvada iekšējais diametrs. (kuģa lūmenis) samazinās, un palielinās asinsvada pretestība. Tik mazā devā kā 0,001 mg AT2 var paaugstināt asinsspiedienu par vairāk nekā 50 mm Hg.
- ierosina nātrija un ūdens aizturi organismā, kas palielina cirkulējošo asiņu daudzumu un līdz ar to arī asinsspiedienu. Angiotenzīns 2 iedarbojas uz virsnieru glomerulu šūnām. Šīs darbības rezultātā virsnieru dziedzeru glomerulārās zonas šūnas sāk sintezēt un izdalīt asinīs hormonu aldosteronu (mineralokortikoīdu). AT2 veicina aldosterona veidošanos no kortikosterona, iedarbojoties uz aldosterona sintetāzi. Aldosterons uzlabo nātrija reabsorbciju (absorbciju) un līdz ar to arī ūdens no nieru kanāliņiem nonākšanu asinīs. Tā rezultātā rodas:
- ūdens aizturi organismā un līdz ar to cirkulējošo asiņu apjoma palielināšanos un no tā izrietošo asinsspiediena paaugstināšanos;
- nātrija kavēšanās organismā noved pie tā, ka nātrijs iekļūst endotēlija šūnās, kas pārklāj asinsvadus no iekšpuses. Nātrija koncentrācijas palielināšanās šūnā izraisa ūdens daudzuma palielināšanos šūnā. Endotēlija šūnu apjoms palielinās (uzbriest, “uzbriest”). Tas noved pie kuģa lūmena sašaurināšanās. Kuģa lūmena samazināšana palielina tā pretestību. Asinsvadu pretestības palielināšanās palielina sirds kontrakciju spēku. Turklāt nātrija aizture palielina AT1 receptoru jutību pret AT2. Tas paātrina un uzlabo AT2 vazokonstriktora darbību. Tas viss noved pie asinsspiediena paaugstināšanās.
- stimulē hipotalāma šūnas sintezēt un izdalīt asinīs antidiurētiskā hormona vazopresīnu un adenohipofīzes (hipofīzes priekšējās daļas) adrenokortikotropā hormona (AKTH) šūnas. Vasopresīns nodrošina:
- vazokonstriktora darbība;
- saglabā ūdeni organismā, starpšūnu poru paplašināšanās rezultātā palielinot ūdens reabsorbciju (absorbciju) no nieru kanāliņiem asinīs. Tas noved pie cirkulējošo asiņu apjoma palielināšanās;
- pastiprina kateholamīnu (adrenalīna, norepinefrīna) un angiotenzīna II vazokonstriktīvo iedarbību.
AKTH stimulē glikokortikoīdu sintēzi, ko veic virsnieru garozas saišķa zonas šūnas: kortizols, kortizons, kortikosterons, 11-deoksikortizols, 11-dehidrokortikosterons. Kortizolam ir vislielākā bioloģiskā iedarbība. Kortizolam nav vazokonstriktīvas iedarbības, bet tas pastiprina hormonu adrenalīna un norepinefrīna vazokonstriktīvo iedarbību, ko sintezē virsnieru garozas fascikulārās zonas šūnas.
- ir kinināze, tāpēc šķeļ kinīnus, kam organismā ir vazodilatējoša iedarbība.
Paaugstinoties angiotenzīna 2 līmenim asinīs, var parādīties slāpju sajūta, sausa mute.
Ar ilgstošu AT2 līmeņa paaugstināšanos asinīs un audos:
- asinsvadu gludās muskulatūras šūnas ilgstoši atrodas kontrakcijas (saspiešanas) stāvoklī. Tā rezultātā attīstās gludo muskuļu šūnu hipertrofija (sabiezējums) un pārmērīga kolagēna šķiedru veidošanās - asinsvadu sieniņas sabiezē, samazinās asinsvadu iekšējais diametrs. Tādējādi asinsvadu muskuļu slāņa hipertrofija, kas attīstījusies ilgstošas pārmērīga AT2 daudzuma asinīs ietekmē uz asinsvadiem, palielina asinsvadu perifēro pretestību un līdz ar to arī asinsspiedienu;
- sirds ir spiesta ilgstoši sarauties ar lielāku spēku, lai sūknētu lielāku asiņu daudzumu un pārvarētu spazmatīvo asinsvadu lielāku pretestību. Tas vispirms noved pie sirds muskuļa hipertrofijas attīstības, tā lieluma palielināšanās, sirds izmēra palielināšanās (lielāka par kreiso kambara), un pēc tam notiek sirds muskuļa šūnu (miokardiocītu) izsīkums. , to distrofija (miokarda distrofija), kas beidzas ar viņu nāvi un aizstāšanos ar saistaudiem (kardiosklerozi). ), kas galu galā izraisa sirds mazspēju;
- ilgstoša asinsvadu spazma kombinācijā ar asinsvadu muskuļu slāņa hipertrofiju izraisa orgānu un audu asins piegādes pasliktināšanos. No nepietiekamas asins piegādes pirmām kārtām cieš nieres, smadzenes, redze un sirds. Nepietiekama asins piegāde nierēm ilgstoši noved pie nieru šūnu distrofijas (izsīkuma), nāves un aizstāšanas ar saistaudiem (nefroskleroze, nieru saraušanās), nieru darbības pasliktināšanās (nieru mazspēja). Nepietiekama asins piegāde smadzenēm izraisa intelektuālo spēju, atmiņas, komunikācijas prasmju, veiktspējas pasliktināšanos, emocionālus traucējumus, miega traucējumus, galvassāpes, reiboni, troksni ausīs, maņu traucējumus un citus traucējumus. Nepietiekama asins piegāde sirdij - pie koronārās sirds slimības (stenokardija, miokarda infarkts). Nepietiekama asins piegāde acs tīklenē - progresējoša redzes asuma pasliktināšanās;
- samazinās ķermeņa šūnu jutība pret insulīnu (šūnu rezistence pret insulīnu) - 2. tipa cukura diabēta sākuma un progresēšanas sākšanās. Insulīna rezistence izraisa insulīna līmeņa paaugstināšanos asinīs (hiperinsulinēmija). Ilgstoša hiperinsulinēmija izraisa pastāvīgu asinsspiediena paaugstināšanos - arteriālo hipertensiju, jo tas izraisa:
- uz nātrija un ūdens aizturi organismā - cirkulējošo asiņu apjoma palielināšanās, asinsvadu pretestības palielināšanās, sirds kontrakciju stipruma palielināšanās - asinsspiediena paaugstināšanās;
- uz asinsvadu gludo muskuļu šūnu hipertrofiju - - paaugstināts asinsspiediens;
- uz paaugstinātu kalcija jonu saturu šūnā - - asinsspiediena paaugstināšanās;
- uz tonusa palielināšanos - cirkulējošo asiņu apjoma palielināšanos, sirds kontrakciju stipruma palielināšanos - asinsspiediena paaugstināšanos;
Angiotenzīns 2 tiek pakļauts tālākai enzīmu šķelšanai ar glutamilaminopeptidāzes palīdzību, veidojot angiotenzīnu 3, kas sastāv no 7 aminoskābēm. Angiotensīnam 3 ir vājāka vazokonstriktora iedarbība nekā angiotenzīnam 2, un spēja stimulēt aldosterona sintēzi ir spēcīgāka. Angiotenzīnu 3 sadala enzīms arginīna aminopeptidāze līdz angiotenzīnam 4, kas sastāv no 6 aminoskābēm.
Apakšgrupas zāles izslēgts. Ieslēdz
Apraksts
Angiotenzīna II receptoru antagonisti jeb AT 1 receptoru blokatori ir viena no jaunajām antihipertensīvo zāļu grupām. Tas apvieno zāles, kas modulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) darbību, mijiedarbojoties ar angiotenzīna receptoriem.
RAAS ir nozīmīga loma asinsspiediena regulēšanā, arteriālās hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas (HNS), kā arī vairāku citu slimību patoģenēzē. Angiotensīni (no angio- asinsvadu un tensio- spriedze) - peptīdi, kas veidojas organismā no angiotenzinogēna, kas ir asins plazmas glikoproteīns (alfa 2-globulīns), kas sintezēts aknās. Renīna (nieru jukstaglomerulārajā aparātā veidojas enzīms) ietekmē tiek hidrolizēts angiotenzinogēna polipeptīds, kuram nav pressora aktivitātes, veidojot angiotenzīnu I, bioloģiski neaktīvu dekapeptīdu, kas viegli pakļaujas tālākām transformācijām. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) iedarbībā, kas veidojas plaušās, angiotenzīns I tiek pārveidots par oktapeptīdu - angiotenzīnu II, kas ir ļoti aktīvs endogēns presors savienojums.
Angiotenzīns II ir galvenais RAAS efektorpeptīds. Tam ir spēcīga vazokonstriktora iedarbība, palielina OPSS, izraisa strauju asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt tas stimulē aldosterona sekrēciju, un lielā koncentrācijā tas palielina antidiurētiskā hormona sekrēciju (palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija, hipervolēmija) un izraisa simpātisku aktivāciju. Visas šīs sekas veicina hipertensijas attīstību.
Angiotenzīns II tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 12 minūtes), piedaloties aminopeptidāzei A, veidojot angiotenzīnu III un pēc tam aminopeptidāzes N - angiotenzīna IV ietekmē, kam ir bioloģiskā aktivitāte. Angiotenzīns III stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzeros, tam ir pozitīva inotropiska aktivitāte. Tiek uzskatīts, ka angiotenzīns IV ir iesaistīts hemostāzes regulēšanā.
Ir zināms, ka papildus sistēmiskās asinsrites RAAS, kuru aktivizēšana izraisa īslaicīgas sekas (tajā skaitā, piemēram, vazokonstrikciju, paaugstinātu asinsspiedienu, aldosterona sekrēciju), dažādos orgānos un audos ir lokālas (audu) RAAS. , t.sk. sirdī, nierēs, smadzenēs, asinsvados. Paaugstināta audu RAAS aktivitāte izraisa angiotenzīna II ilgstošu iedarbību, kas izpaužas kā strukturālas un funkcionālas izmaiņas mērķa orgānos un izraisa tādu patoloģisku procesu attīstību kā miokarda hipertrofija, miofibroze, aterosklerozes smadzeņu asinsvadu bojājumi, nieru bojājumi u.c. .
Tagad ir pierādīts, ka cilvēkiem papildus no AKE atkarīgajam angiotenzīna I pārvēršanas ceļam par angiotenzīnu II pastāv alternatīvi ceļi, kas ietver himāzes, katepsīnu G, tonīnu un citas serīna proteāzes. Himāzes jeb himotripsīnam līdzīgās proteāzes ir glikoproteīni, kuru molekulmasa ir aptuveni 30 000. Himāzēm ir augsta specifika attiecībā uz angiotenzīnu I. Dažādos orgānos un audos dominē no AKE atkarīgi vai alternatīvi angiotenzīna II veidošanās ceļi. Tādējādi cilvēka miokarda audos tika atrasta sirds serīna proteāze, tās DNS un mRNS. Lielākais šī enzīma daudzums ir atrodams kreisā kambara miokardā, kur himāzes ceļš veido vairāk nekā 80%. No himāzes atkarīga angiotenzīna II veidošanās dominē miokarda intersticijā, adventicijā un asinsvadu vidē, bet no AKE atkarīga veidošanās notiek asins plazmā.
Angiotenzīnu II var veidot arī tieši no angiotenzinogēna reakcijās, ko katalizē audu plazminogēna aktivators, tonīns, katepsīns G utt.
Tiek uzskatīts, ka alternatīvu angiotenzīna II veidošanās ceļu aktivizēšanai ir svarīga loma sirds un asinsvadu remodelācijas procesos.
Angiotenzīna II, tāpat kā citu bioloģiski aktīvo angiotensīnu, fizioloģiskā iedarbība tiek realizēta šūnu līmenī, izmantojot specifiskus angiotenzīna receptorus.
Līdz šim ir konstatēti vairāki angiotenzīna receptoru apakštipi: AT 1, AT 2, AT 3 un AT 4 utt.
Cilvēkiem ir identificēti un visprecīzāk izpētīti divi ar membrānu saistītu, ar G proteīnu saistītu angiotenzīna II receptoru apakštipi, AT 1 un AT 2 apakštipi.
AT 1 receptori ir lokalizēti dažādos orgānos un audos, galvenokārt asinsvadu gludajos muskuļos, sirdī, aknās, virsnieru garozā, nierēs, plaušās un dažos smadzeņu apgabalos.
Lielāko daļu angiotenzīna II fizioloģisko efektu, tostarp nelabvēlīgo, ietekmē AT 1 receptori:
Arteriālā vazokonstrikcija, t.sk. nieru glomerulu (īpaši eferento) arteriolu vazokonstrikcija, paaugstināts hidrauliskais spiediens nieru glomerulos,
Palielināta nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos,
Aldosterona sekrēcija ar virsnieru garozu
vazopresīna, endotelīna-1 sekrēcija,
renīna izdalīšanās,
Palielināta norepinefrīna izdalīšanās no simpātiskiem nervu galiem, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana,
Asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācija, intimas hiperplāzija, kardiomiocītu hipertrofija, asinsvadu un sirds remodelācijas procesu stimulēšana.
Arteriālās hipertensijas gadījumā uz pārmērīgas RAAS aktivācijas fona angiotenzīna II iedarbība, ko mediē AT 1 receptori, tieši vai netieši veicina asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt šo receptoru stimulāciju pavada angiotenzīna II kaitīga ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp miokarda hipertrofijas attīstība, artēriju sieniņu sabiezēšana utt.
Angiotenzīna II ietekme, ko izraisa AT 2 receptori, ir atklāta tikai pēdējos gados.
Liels skaits AT 2 receptoru, kas atrodami augļa audos (tostarp smadzenēs). Pēcdzemdību periodā cilvēka audos samazinās AT 2 receptoru skaits. Eksperimentālie pētījumi, jo īpaši ar pelēm, kurās AT 2 receptorus kodējošs gēns ir iznīcināts, liecina par to līdzdalību augšanas un nobriešanas procesos, tostarp šūnu proliferācijā un diferenciācijā, embrionālo audu attīstībā un pētnieciskās uzvedības veidošanā.
AT 2 receptori atrodas sirdī, asinsvados, virsnieru dziedzeros, nierēs, dažos smadzeņu apgabalos, reproduktīvajos orgānos, t.sk. dzemdē, atrezirovannyh olnīcu folikulās, kā arī ādas brūcēs. Ir pierādīts, ka AT 2 receptoru skaits var palielināties ar audu (tostarp asinsvadu) bojājumiem, miokarda infarktu un sirds mazspēju. Tiek ierosināts, ka šie receptori var būt iesaistīti audu reģenerācijas un ieprogrammētās šūnu nāves (apoptozes) procesos.
Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II kardiovaskulārā iedarbība, ko izraisa AT 2 receptori, ir pretēja tai, ko izraisa AT 1 receptoru ierosināšana, un ir salīdzinoši viegla. AT 2 receptoru stimulāciju pavada vazodilatācija, šūnu augšanas kavēšana, t.sk. šūnu proliferācijas nomākšana (asinsvadu sienas endotēlija un gludo muskuļu šūnas, fibroblasti utt.), kardiomiocītu hipertrofijas kavēšana.
Angiotenzīna II II tipa receptoru (AT 2) fizioloģiskā loma cilvēkiem un to saistība ar sirds un asinsvadu homeostāzi pašlaik nav pilnībā izprotama.
Sintezēti ļoti selektīvi AT 2 receptoru antagonisti (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurus izmanto RAAS eksperimentālajos pētījumos.
Citi angiotenzīna receptori un to loma cilvēkiem un dzīvniekiem ir maz pētīti.
AT 1 receptoru apakštipi AT 1a un AT 1b, kas atšķiras pēc afinitātes pret angiotenzīna II peptīda agonistiem, tika izolēti no žurku mezangiālo šūnu kultūras (šie apakštipi cilvēkiem netika atrasti). No žurku placentas ir izolēts AT 1c receptoru apakštips, kura fizioloģiskā loma vēl nav skaidra.
AT 3 receptori ar afinitāti pret angiotenzīnu II atrodas uz neironu membrānām, to funkcija nav zināma. AT 4 receptori atrodas uz endotēlija šūnām. Mijiedarbojoties ar šiem receptoriem, angiotenzīns IV stimulē 1. tipa plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanos no endotēlija. AT 4 receptori atrodas arī uz neironu membrānām, t.sk. hipotalāmā, domājams, smadzenēs, tie ir starpnieks kognitīvās funkcijas. Papildus angiotenzīnam IV angiotensīnam III ir arī tropisms attiecībā uz AT 4 receptoriem.
Ilgtermiņa RAAS pētījumi ir atklājuši ne tikai šīs sistēmas nozīmi homeostāzes regulēšanā, sirds un asinsvadu patoloģiju attīstībā, ietekmējot mērķa orgānu funkcijas, starp kurām svarīgākās ir sirds, asinsvadi, nieres un smadzenes, bet arī noveda pie narkotiku radīšanas, mērķtiecīgi iedarbojoties uz atsevišķām RAAS daļām.
Zinātniskais pamats tādu zāļu radīšanai, kas darbojas, bloķējot angiotenzīna receptorus, bija angiotenzīna II inhibitoru izpēte. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II antagonisti, kas var bloķēt tā veidošanos vai darbību un tādējādi samazināt RAAS aktivitāti, ir angiotenzinogēna veidošanās inhibitori, renīna sintēzes inhibitori, AKE veidošanās vai aktivitātes inhibitori, antivielas, angiotenzīna receptoru antagonisti, tostarp sintētiskie nepeptīdu savienojumi, jo īpaši AT 1 receptoru bloķēšana utt.
Pirmais angiotenzīna II receptoru blokators, kas tika ieviests terapeitiskajā praksē 1971. gadā, bija saralazīns, peptīdu savienojums, kas pēc struktūras ir līdzīgs angiotenzīna II. Saralazīns bloķēja angiotenzīna II presējošo darbību un pazemināja perifēro asinsvadu tonusu, samazināja aldosterona saturu plazmā, pazemināja asinsspiedienu. Tomēr līdz 1970. gadu vidum saralazīna lietošanas pieredze parādīja, ka tam piemīt daļēja agonista īpašības un dažos gadījumos tas rada neparedzamu efektu (pārmērīgas hipotensijas vai hipertensijas veidā). Tajā pašā laikā laba hipotensīvā iedarbība izpaudās apstākļos, kas saistīti ar augstu renīna līmeni, savukārt uz zema angiotenzīna II līmeņa fona vai ar strauju asinsspiediena injekciju. Agonistisku īpašību klātbūtnes, kā arī sintēzes sarežģītības un parenterālas ievadīšanas nepieciešamības dēļ saralazīns nav saņēmis plašu praktisko pielietojumu.
Deviņdesmito gadu sākumā tika sintezēts pirmais nepeptīdu selektīvais AT 1 receptoru antagonists, kas bija efektīvs iekšķīgi lietojams losartāns, kas tika praktiski izmantots kā antihipertensīvs līdzeklis.
Šobrīd pasaules medicīnas praksē tiek izmantoti vai tiek klīniski izmēģinājumi vairāki sintētiskie nepeptīdu selektīvie AT 1 blokatori - valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns, eprosartāns, olmesartāna medoksomils, azilsartāna medoksomils, zolarsartāns, tazosartāns nav tazosartāns un vēl reģistrēts Krievijā).
Ir vairākas angiotenzīna II receptoru antagonistu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētiskām iezīmēm, saistīšanās ar receptoriem mehānisma utt.
Pēc ķīmiskās struktūras AT 1 receptoru ne-peptīdu blokatorus var iedalīt 3 galvenajās grupās:
Tetrazola bifenilatvasinājumi: losartāns, irbesartāns, kandesartāns, valsartāns, tazosartāns;
Bifenilnetetrazola savienojumi - telmisartāns;
Nebifenilnetetrazola savienojumi – eprosartāns.
Farmakoloģiskās aktivitātes dēļ AT 1 receptoru blokatori tiek sadalīti aktīvās zāļu formās un priekšzālēs. Tātad pašiem valsartānam, irbesartānam, telmisartānam, eprosartānam ir farmakoloģiska aktivitāte, savukārt kandesartāna cileksetils kļūst aktīvs tikai pēc vielmaiņas pārveidojumiem aknās.
Turklāt AT 1 blokatori atšķiras atkarībā no tā, vai tajos ir vai nav aktīvo metabolītu. Aktīvie metabolīti ir atrodami losartānā un tazosartānā. Piemēram, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 ir spēcīgāka un ilgstošāka iedarbība nekā losartānam (farmakoloģiskās aktivitātes ziņā EXP-3174 pārsniedz losartānu 10-40 reizes).
Saskaņā ar saistīšanās mehānismu ar receptoriem AT 1 receptoru blokatorus (kā arī to aktīvos metabolītus) iedala konkurējošos un nekonkurējošos angiotenzīna II antagonistos. Tādējādi losartāns un eprosartāns atgriezeniski saistās ar AT 1 receptoriem un ir konkurētspējīgi antagonisti (t.i., noteiktos apstākļos, piemēram, palielinoties angiotenzīna II līmenim, reaģējot uz BCC samazināšanos, tie var tikt izspiesti no saistīšanās vietām). , savukārt valsartāns, irbesartāns , kandesartāns, telmisartāns un losartāna aktīvais metabolīts EXP-3174 darbojas kā nekonkurējoši antagonisti un neatgriezeniski saistās ar receptoriem.
Šīs zāļu grupas farmakoloģiskā darbība ir saistīta ar angiotenzīna II kardiovaskulārās iedarbības likvidēšanu, t.sk. vazopresors.
Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvā iedarbība un citi farmakoloģiskie efekti tiek realizēti vairākos veidos (viens tiešs un vairāki netieši).
Šīs grupas zāļu galvenais darbības mehānisms ir saistīts ar AT 1 receptoru blokādi. Visi no tiem ir ļoti selektīvi AT1 receptoru antagonisti. Ir pierādīts, ka to afinitāte pret AT 1 - tūkstošiem reižu pārsniedz afinitāti pret AT 2 receptoriem: losartānam un eprosartānam vairāk nekā 1 tūkstoti reižu, telmisartānam - vairāk nekā 3 tūkstoši, irbesartānam - 8,5 tūkstoši, aktīvajam metabolītam. losartāns EXP-3174 un kandesartāns - 10 tūkstošus reižu, olmesartāns - 12,5 tūkstošus reižu, valsartāns - 20 tūkstošus reižu.
AT 1 receptoru bloķēšana novērš šo receptoru mediētās angiotenzīna II iedarbības attīstību, kas novērš angiotenzīna II nelabvēlīgo ietekmi uz asinsvadu tonusu un pavada paaugstināta asinsspiediena pazemināšanās. Šo zāļu ilgstoša lietošana izraisa angiotenzīna II proliferatīvās iedarbības pavājināšanos attiecībā uz asinsvadu gludo muskuļu šūnām, mezangiālajām šūnām, fibroblastiem, kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanos utt.
Ir zināms, ka nieru jukstaglomerulārā aparāta šūnās esošie AT 1 receptori ir iesaistīti renīna izdalīšanās regulēšanā (pēc negatīvās atgriezeniskās saites principa). AT 1 receptoru blokāde izraisa kompensējošu renīna aktivitātes palielināšanos, angiotenzīna I, angiotenzīna II ražošanas palielināšanos utt.
Paaugstināta angiotenzīna II satura apstākļos uz AT 1 receptoru blokādes fona izpaužas šī peptīda aizsargājošās īpašības, kas tiek realizētas, stimulējot AT 2 receptorus un izpaužas vazodilatācijā, proliferācijas procesu palēnināšanā utt. .
Turklāt, ņemot vērā paaugstinātu angiotenzīna I un II līmeni, veidojas angiotenzīns-(1-7). Angiotenzīns-(1-7) veidojas no angiotenzīna I neitrālas endopeptidāzes iedarbībā un no angiotenzīna II prolila endopeptidāzes iedarbībā un ir vēl viens RAAS efektorpeptīds, kam ir vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Angiotenzīna-(1-7) iedarbība ir saistīta ar tā sauktajiem, vēl neidentificētajiem AT x receptoriem.
Jaunākie pētījumi par endotēlija disfunkciju hipertensijas gadījumā liecina, ka angiotenzīna receptoru blokatoru kardiovaskulārā iedarbība var būt saistīta arī ar endotēlija modulāciju un ietekmi uz slāpekļa oksīda (NO) veidošanos. Iegūtie eksperimentālie dati un atsevišķu klīnisko pētījumu rezultāti ir diezgan pretrunīgi. Iespējams, uz AT 1 receptoru blokādes fona palielinās no endotēlija atkarīgā sintēze un slāpekļa oksīda izdalīšanās, kas veicina vazodilatāciju, trombocītu agregācijas samazināšanos un šūnu proliferācijas samazināšanos.
Tādējādi specifiskā AT 1 receptoru blokāde nodrošina izteiktu antihipertensīvu un organoprotektīvu efektu. Uz AT 1 receptoru blokādes fona tiek kavēta angiotenzīna II (un angiotenzīna III, kam ir afinitāte pret angiotenzīna II receptoriem) nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu un, iespējams, izpaužas tā aizsargājošā iedarbība (stimulējot AT 2 receptoriem), un darbība attīstās arī.angiotenzīna-(1-7) stimulējot AT x receptorus. Visi šie efekti veicina vazodilatāciju un angiotenzīna II proliferatīvās darbības pavājināšanos attiecībā uz asinsvadu un sirds šūnām.
AT 1 receptoru antagonisti var iekļūt asins-smadzeņu barjerā un kavēt mediatoru procesu aktivitāti simpātiskajā nervu sistēmā. Bloķējot CNS simpātisko neironu presinaptiskos AT 1 receptorus, tie kavē norepinefrīna izdalīšanos un samazina asinsvadu gludo muskuļu adrenoreceptoru stimulāciju, kas izraisa vazodilatāciju. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka šis papildu vazodilatatora darbības mehānisms ir vairāk raksturīgs eprosartānam. Dati par losartāna, irbesartāna, valsartāna uc ietekmi uz simpātisko nervu sistēmu (kas izpaudās devās, kas pārsniedz terapeitiskās) ir ļoti pretrunīgi.
Visi AT 1 receptoru blokatori iedarbojas pakāpeniski, antihipertensīvā iedarbība attīstās vienmērīgi, dažu stundu laikā pēc vienreizējas devas lietošanas un ilgst līdz 24 stundām Regulāri lietojot, izteikts terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts pēc 2-4 nedēļām (līdz 6 nedēļas) ārstēšanu.
Šīs zāļu grupas farmakokinētiskās īpašības ļauj pacientiem ērti tās lietot. Šīs zāles var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Lai nodrošinātu labu hipotensīvo efektu dienas laikā, pietiek ar vienu devu. Tie ir vienlīdz efektīvi dažāda dzimuma un vecuma pacientiem, tostarp pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.
Klīniskie pētījumi liecina, ka visiem angiotenzīna receptoru blokatoriem ir augsts antihipertensīvs un izteikts organoprotektīvs efekts, laba panesamība. Tas ļauj tos lietot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar sirds un asinsvadu patoloģijām.
Galvenā angiotenzīna II receptoru blokatoru klīniskās lietošanas indikācija ir dažāda smaguma arteriālās hipertensijas ārstēšana. Iespējama monoterapija (vieglas arteriālas hipertensijas gadījumā) vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (vidēji smagas un smagas formas gadījumā).
Pašlaik saskaņā ar PVO/IOH (Starptautiskā hipertensijas biedrības) ieteikumiem priekšroka tiek dota kombinētai terapijai. Visracionālākā angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana ir to kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Mazas diurētisko līdzekļu devas (piemēram, 12,5 mg hidrohlortiazīda) pievienošana var uzlabot terapijas efektivitāti, par ko liecina randomizētu daudzcentru pētījumu rezultāti. Ir izveidoti preparāti, kas ietver šo kombināciju - Gizaar (losartāns + hidrohlortiazīds), Co-diovan (valsartāns + hidrohlortiazīds), Coaprovel (irbesartāns + hidrohlortiazīds), Atakand Plus (kandesartāns + hidrohlortiazīds), Micardis Plus (telmisartāns + hidrohlortiazīds) u.c. .
Vairāki daudzcentru pētījumi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT utt.) ir pierādījuši dažu AT 1 receptoru antagonistu efektivitāti CHF gadījumā. Šo pētījumu rezultāti ir dažādi, taču kopumā tie liecina par augstu efektivitāti un labāku (salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem) panesamību.
Eksperimentālo un klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka AT1 apakštipa receptoru blokatori ne tikai novērš sirds un asinsvadu remodelācijas procesus, bet arī izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) regresiju. Jo īpaši tika pierādīts, ka ilgstošas losartāna terapijas laikā pacientiem bija tendence samazināties kreisā kambara izmēram sistolē un diastolā, palielināt miokarda kontraktilitāti. Ilgstoši lietojot valsartānu un eprosartānu pacientiem ar arteriālo hipertensiju, tika novērota LVH regresija. Ir konstatēts, ka daži AT 1 apakštipa receptoru blokatori uzlabo nieru darbību, t.sk. ar diabētisko nefropātiju, kā arī centrālās hemodinamikas rādītājiem CHF. Pagaidām klīnisko novērojumu par šo zāļu ietekmi uz mērķa orgāniem ir maz, taču pētījumi šajā jomā tiek aktīvi turpināti.
Kontrindikācijas angiotenzīna AT 1 receptoru blokatoru lietošanai ir individuāla paaugstināta jutība, grūtniecība, zīdīšanas periods.
Dati par dzīvniekiem liecina, ka līdzekļi, kas tieši ietekmē RAAS, var izraisīt augļa bojājumus, augļa un jaundzimušā nāvi. Īpaši bīstama ir ietekme uz augli II un III grūtniecības trimestrī, jo. iespējama hipotensijas attīstība, galvaskausa hipoplāzija, anūrija, nieru mazspēja un augļa nāve. Lietojot AT 1 receptoru blokatorus, nav tiešu indikāciju par šādu defektu attīstību, tomēr šīs grupas līdzekļus nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, un, ja grūtniecība tiek konstatēta ārstēšanas periodā, tie ir jāpārtrauc.
Nav informācijas par AT 1 receptoru blokatoru spēju iekļūt sievietes mātes pienā. Taču eksperimentos ar dzīvniekiem konstatēts, ka tie iekļūst žurku laktācijas pienā (žurku pienā tiek konstatēta ne tikai pašu vielu, bet arī to aktīvo metabolītu koncentrācija). Šajā sakarā AT 1 receptoru blokatorus neizmanto sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, un, ja terapija ir nepieciešama mātei, zīdīšana tiek pārtraukta.
Jāizvairās no šo zāļu lietošanas pediatrijas praksē, jo to drošība un efektivitāte bērniem nav noteikta.
Terapijai ar AT1 angiotenzīna receptoru antagonistiem ir vairāki ierobežojumi. Jāievēro piesardzība pacientiem ar samazinātu BCC un / vai hiponatriēmiju (ārstēšanas laikā ar diurētiskiem līdzekļiem, ierobežojot sāls uzņemšanu ar diētu, caureju, vemšanu), kā arī pacientiem ar hemodialīzi, tk. iespējama simptomātiskas hipotensijas attīstība. Riska/ieguvuma attiecības novērtējums ir nepieciešams pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju divpusējas nieru artērijas stenozes vai vienas nieres nieru artērijas stenozes dēļ, jo. pārmērīga RAAS inhibīcija šajos gadījumos palielina smagas hipotensijas un nieru mazspējas risku. Jāievēro piesardzība aortas vai mitrālās stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā. Uz pavājinātas nieru darbības fona ir nepieciešams kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav ieteicams pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, tk. šajā gadījumā zāles, kas inhibē RAAS, ir neefektīvas. Nav pietiekamu datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu slimību (piemēram, cirozi).
Blakusparādības, par kurām ziņots līdz šim, lietojot angiotenzīna II receptoru antagonistus, parasti ir vieglas, pārejošas un reti prasa terapijas pārtraukšanu. Kopējais blakusparādību biežums ir salīdzināms ar placebo, par ko liecina placebo kontrolētu pētījumu rezultāti. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, vispārējs vājums utt. Angiotenzīna receptoru antagonistiem nav tiešas ietekmes uz bradikinīna, vielas P un citu peptīdu metabolismu, un rezultātā tie neizraisa sausu klepu, kas bieži vien rodas ārstēšanas laikā ar AKE inhibitoriem.
Lietojot šīs grupas medikamentus, nenotiek pirmās devas hipotensijas efekts, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, un pēkšņa pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena hipertensijas attīstību.
Daudzcentru placebo kontrolētu pētījumu rezultāti liecina par augstu angiotenzīna II AT 1 receptoru antagonistu efektivitāti un labu panesamību. Tomēr līdz šim to lietošanu ierobežo datu trūkums par lietošanas ilgtermiņa ietekmi. Pēc PVO/SM ekspertu domām, to lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanai ir ieteicama AKE inhibitoru nepanesības gadījumā, īpaši, ja anamnēzē ir bijis AKE inhibitoru izraisīts klepus.
Šobrīd tiek veikti daudzi klīniskie pētījumi, t.sk. un daudzcentru, kas veltīts angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas efektivitātes un drošības izpētei, to ietekmei uz pacientu mirstību, ilgumu un dzīves kvalitāti un salīdzinājumam ar antihipertensīviem un citiem medikamentiem arteriālās hipertensijas, hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā. , ateroskleroze utt.
Preparāti
Sagatavošanās - 4133 ; Tirdzniecības nosaukumi - 84 ; Aktīvās sastāvdaļas - 9
| Aktīvā viela | Tirdzniecības nosaukumi |
| Informācijas nav | |
| |
|
| |
|
Kas tiek pārveidots no tā prekursora, seruma globulīna, ko sintezē aknas. Angiotenzīns ir ārkārtīgi svarīgs hormonālajai renīna-angiotenzīna sistēmai – sistēmai, kas ir atbildīga par asins tilpumu un spiedienu cilvēka organismā.
Viela angiotensinogēns pieder pie globulīnu klases, tā sastāv no vairāk nekā 400. Tās ražošanu un izdalīšanos asinīs nepārtraukti veic aknas. Angiotenzīna līmenis var palielināties angiotenzīna II, vairogdziedzera hormona, estrogēna un plazmas kortikosteroīdu ietekmē. Kad asinsspiediens pazeminās, tas darbojas kā stimuls renīna ražošanai, izdalot to asinīs. Šis process izraisa angiotenzīna sintēzi.
Angiotenzīns I un angiotenzīns II
Ietekmē renīns angiotenzinogēns ražo šādu vielu: angiotenzīns I. Šai vielai nav nekādas bioloģiskas aktivitātes, tās galvenā loma ir būt par prekursoru angiotenzīns II. Pēdējais hormons jau darbojas: tas nodrošina aldosterona sintēzi, sašaurina asinsvadus. Šī sistēma ir paredzēta zālēm, kas pazemina α, kā arī daudziem inhibējošiem līdzekļiem, kas samazina angiotenzīna II koncentrāciju.
Angiotenzīna loma organismā
Šī viela ir spēcīga vazokonstriktors . Tas nozīmē, ka tas arī sašaurina artērijas, un tas savukārt izraisa asinsspiediena paaugstināšanos. Šo aktivitāti nodrošina ķīmiskās saites, kas veidojas hormona mijiedarbības laikā ar īpašu receptoru. Tāpat starp funkcijām, kas saistītas ar sirds un asinsvadu sistēmu, var izdalīt agregāciju trombocīti, adhēzijas regulēšana un protrombotiskais efekts. Tieši šis hormons ir atbildīgs par hormoniem, kas rodas mūsu organismā. Tas izraisa sekrēcijas palielināšanos neirosekrēcijas šūnās kādā smadzeņu daļā, piemēram, hipotalāmu, kā arī adrenokortikotropā hormona sekrēciju in hipofīze. Tā rezultātā ātri izdalās norepinefrīns. Hormons aldosterons , ko izdala virsnieru dziedzeri, izdalās asinīs tieši angiotenzīna dēļ. Spēlē svarīgu lomu elektrolītu un ūdens bilances, nieru hemodinamikas uzturēšanā. Šīs vielas nātrija aizture tiek nodrošināta, pateicoties tās spējai iedarboties uz proksimālajiem kanāliņiem. Kopumā tas spēj katalizēt glomerulārās filtrācijas reakciju, palielinot nieru spiedienu un sašaurinot nieru eferentos arteriolus.
Lai noteiktu šī hormona līmeni asinīs, tiek veikta regulāra asins analīze, kā arī jebkuru citu hormonu noteikšana. Tās pārpalikums var liecināt par paaugstinātu koncentrāciju estrogēns , novērots lietošanas laikā perorālās kontracepcijas tabletes un laikā, pēc binefrektomijas, Itenko-Kušinga slimība var būt slimības simptoms. Zems angiotenzīna līmenis tiek novērots ar glikokortikoīdu deficītu, piemēram, ar aknu slimībām, Adisona slimību.
- Kā šīs zāles darbojas?
- Papildu terapeitiskā iedarbība uz ķermeni
- Nevēlamie efekti
Angiotenzīna II receptoru antagonisti ir farmakoloģisko zāļu grupa, kas izstrādāta hipertensijas apkarošanai.
To lietošana var būtiski uzlabot vispārējo stāvokli pacientiem, kuri cieš no sirds un asinsvadu patoloģijām, un sasniegt ievērojamus klīniskos rezultātus.
Kā šīs zāles darbojas?
Cilvēka organismā pastāvīgi notiek dažādas bioķīmiskas reakcijas, kurās galvenā loma ir hormoniem. Tie ir ķīmiski savienojumi, ar kuru palīdzību smadzenes dod nepieciešamos norādījumus iekšējiem orgāniem.
Kā reakcija uz dažu vides faktoru darbību vai izmaiņām, kas notiek organismā, virsnieru dziedzeri izdala lielu daudzumu adrenalīna. Šis hormons kalpo kā signāls nierēm, kuras sāk aktīvi ražot citu ķīmisku savienojumu - angiotenzīnu 1 (AT1). Šis hormons, nokļūstot asinsritē, aktivizē nepieciešamos receptorus un uzsāk tā pārvēršanās procesu par angiotenzīnu 2 (AT2). Un jau angiotenzīns 2 kalpo kā komanda sašaurināt asinsvadus, paaugstināt asinsspiedienu un ražot virsnieru dziedzeros aldosteronu – reakcijas galaproduktu, kas ir atbildīgs par augsta asinsspiediena uzturēšanu, asins tilpuma palielināšanu un tūskas veidošanos (tas ir ir šķidruma aizture) mīkstajos audos. Kad reakciju ķēde ir pabeigta, asinsspiediena pazemināšana kļūst daudz grūtāka.
Angiotenzīna II receptoru antagonisti neļauj pabeigt šo ķīmisko transformāciju ciklu.
Nervu šūnas, kas ir jutīgas pret AT2 līmeni, lielā skaitā atrodamas uz asinsvadu iekšējām sieniņām, virsnieru garozas audos un reproduktīvajos orgānos. Mazākos daudzumos tie atrodas sirds muskuļos, nierēs un smadzenēs. Šo receptoru aktivizēšana notiek, kad AT2 tos skar.
Angiotenzīna II receptoru antagonisti nomāc ierosmes procesus, kas pavada šī hormona līmeņa paaugstināšanos. Signāls, kas šīm nervu šūnām jāpārraida uz šūnām, kas ir atbildīgas par aldosterona veidošanos, tiek pārtraukta, un reakciju ķēde paliek nepilnīga.
Tajā pašā laikā zāles bloķē arī tās nervu šūnas, kas ir atbildīgas par reakcijas attīstību uz AT2 līmeņa paaugstināšanos, jo īpaši par asinsvadu lūmena sašaurināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos. Darbojoties kā angiotenzīna receptoru blokatori, šīs zāles var samazināt jau tā augstu asinsspiedienu.
Šīs zāļu grupas efektivitāte nerada šaubas gadījumos, kad angiotenzīna 2 aktivācija notiek papildus nieru-virsnieru sistēmai iekšējo orgānu audos. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori, ko izmanto hipertensijas apkarošanai, šajā gadījumā nesasniedz vēlamo rezultātu, tāpēc palīgā nāk angiotenzīna receptoru blokatori. Turklāt AT2 receptoru blokatoriem ir maigāka ietekme uz nieru asinsriti nekā angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem.
Atpakaļ uz indeksu
Galvenie narkotiku veidi un īpašības
Visbiežāk izmantotie angiotenzīna receptoru blokatori (ARB) ir tetrazola, aromātiska cikliska organiska ķīmiska savienojuma, atvasinājumi. Lai iegūtu dažāda veida zāles, to saista ar dažādām vielām, piemēram, ar difenilu.
Šīs reakcijas rezultātā tiek iegūti tādi labi zināmi angiotenzīna II receptoru antagonistu pārstāvji kā losartāns un kandesartāns. Šīs zāles sāk radīt antihipertensīvu efektu 6 stundas pēc norīšanas. Pakāpeniski to hipotensīvā iedarbība samazinās.
Galvenā šo zāļu sadalīšanās produktu daļa tiek izvadīta no organisma caur kuņģa-zarnu traktu un tikai trešā daļa caur urīnceļu sistēmas orgāniem.
Šīs grupas zālēm ir labvēlīga ietekme uz neprecizētas izcelsmes sirds mazspējas attīstību un ar augstu nieru mazspējas attīstības risku, tostarp pacientiem ar cukura diabētu.
Sasaistot tetrazolu ar citiem organiskiem savienojumiem, iegūst telmisartānu. Šīm zālēm ir augsta biopieejamība salīdzinājumā ar pirmās grupas zālēm, tās viegli saistās ar asins olbaltumvielām, tāpēc ļauj pazemināt asinsspiedienu īsā laikā - apmēram 3 stundas pēc lietošanas. Tajā pašā laikā iedarbība ilgst vienu dienu, un dažas nedēļas pēc regulāras zāļu lietošanas sākuma tiek novērota stabila asinsspiediena stabilizācija.
Citu grupu spilgtākie pārstāvji ir eprosartāns un valsartāns.
Lietojot iekšķīgi, eprosartāns slikti izkliedējas visā organismā, tāpēc tas jālieto tukšā dūšā. Tajā pašā laikā tā hipotensīvā iedarbība ilgst vienu dienu (pat ar vienu lietošanu).
Pēc 2-3 nedēļu sistemātiskas lietošanas asinsspiediens ir pilnībā stabilizējies. Šīs zāles trūkums ir tāds, ka ar ārkārtīgi augstu angiotenzīna 2 līmeni asinīs tā efektivitāte ir ievērojami samazināta, smagos gadījumos nav antihipertensīvas iedarbības.
Valsartānu lieto, lai ārstētu ne tikai hipertensīvo sindromu, bet arī tādas slimības kā sastrēguma sirds mazspēja un akūts miokarda infarkts (tostarp tās, ko sarežģī kreisā kambara mazspēja).
Spiediena pazemināšanās pēc šo zāļu lietošanas notiek pēc 2 stundām, iedarbība saglabājas dienu, un pēc divu nedēļu nepārtrauktas zāļu lietošanas pacienta organismā uzkrājas aktīvās vielas daudzums, kas ir pietiekams, lai pilnībā stabilizētu asinsspiedienu.
Atliek izpētīt tikai divu ķimikāliju ietekmi asinīs, par kurām var būt aizdomas, ka tās var spēlēt humorālos hipertensijas avotus. Tie ir angiotenzīns II un vazopresīns.
Pēdējos gados angiotenzīns II bez vajadzīgā pamatojuma ir padarīts par sava veida putnubiedēkli. Tiek uzskatīts, ka šī viela tieši izraisa hipertensijas rašanos. Zinātnieki neņem vērā, ka vazokonstrikcija nenosaka hipertensijas attīstību. Šāds kļūdains viedoklis liek ekspertiem pat ignorēt faktu, ka anti-giotenzīna zālēm ir viskaitīgākās blakusparādības.
“Angiotensīnam ir fizioloģiskas īpašības. Visizteiktākās no tām ir kardiostimulējoša un vazokonstriktora iedarbība, kas vairāk nekā 50 reizes pārsniedz norepinefrīna iedarbību ”(A.D. Nozdračevs).
Tas ir svarīgs brīdinājums. Ir jābūt īpaši uzmanīgiem attiecībā uz jebkādām angiotenzīna II koncentrācijas izmaiņām asinīs. Protams, tas nenozīmē, ka, parādoties nenozīmīgam angiotenzīna II pārpalikuma daudzumam asinīs, asinsspiediens paaugstināsies līdz 500 mm Hg. Art., Un sirdsdarbība - līdz 350 kontrakcijām minūtē.
Ļoti svarīgu informāciju par angiotenzīnu II atrodam M. D. Maškovska grāmatā "Zāles". Autore ziņo, ka angiotenzīns II sašaurina asinsvadus, īpaši prekapilāros arteriolus, un izraisa spēcīgu un strauju asinsspiediena paaugstināšanos (presora iedarbības dēļ angiotenzīns II ir aptuveni 40 reizes aktīvāks nekā norepinefrīns).
“Angiotenzīna II ietekmē īpaši stipri sašaurinās ādas asinsvadi un celiakijas nerva inervētā zona. Asinsrite skeleta muskuļos un koronārajos asinsvados būtiski nemainās. Medikamentam nav tiešas ietekmes uz sirdi un terapeitiskās devās tas neizraisa aritmijas.
"Zālēm nav tiešas ietekmes uz sirdi." Tas ļauj noliegt angiotenzīna II kardiostimulējošo ietekmi uz sirds sistolisko izvadi un līdz ar to arī uz pulsa spiedienu.
Iepriekš, 10. nodaļā, tika citēti AD Nozdračeva vārdi, ka angiotenzīns II neizraisa asiņu izdalīšanos no depo, un tas izskaidrojams ar angiotenzīna jutīgo receptoru klātbūtni tikai prekapilārajās arteriolās. Tomēr arteriolās nav pulsa asinsspiediena, ir tikai minimālais arteriālais spiediens. Tas beidzot izslēdz angiotenzīna II ietekmi uz pulsa arteriālo spiedienu un sirds sistolisko izvadi, tas ir, uz hipertensijas attīstību..
Atsevišķi apsvērsim iespējamos pulsa spiediena uzturēšanas gadījumus arteriolās.
Atsauce uz angiotenzīna II vazokonstriktora (vazokonstriktora) iedarbību noteikti ir patiesa.
A. D. Nozdračovs:
“Angiotenzīna spēcīgākā vazokonstriktīvā iedarbība izpaužas iekšējos orgānos un ādā, mazāk jutīgi ir skeleta muskuļu, smadzeņu un sirds asinsvadi; tie gandrīz nereaģē uz plaušu traukiem.
Jā, angiotenzīna ķīmiskā vazokonstriktora darbība ir iespaidīga (50 reizes spēcīgāka par norepinefrīnu!). Tomēr tas nedod iemeslu uzskatīt, ka angiotenzīns II ir vaininieks hipertensijas attīstībā. Angiotenzīna II koncentrācijas paaugstināšanās asinīs ietekmē tikai minimālā asinsspiediena vērtību un, kā tiks parādīts zemāk, tā pazemināšanās virzienā!
Šķiet, ka angiotenzīna II ietekmes iespēja uz hipertensijas attīstību ir izslēgta. Varētu pie tā apstāties, ja ne jautājums: kā antiangiotenzīna zāles īslaicīgi samazina asinsspiedienu hipertensijas pacientiem?
Lai atbildētu uz šo jautājumu, ir jāpieskaras veselam parādību slānim, kas medicīnā nav atradis izskaidrojumu.
Angiotenzīna II izteiktā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu nevar būt tieša vazokonstrikcija, tā izpaužas, ietekmējot nieres!
A. D. Nozdračovs:
“Īpaši izteikta ir tā (angiotenzīna P. - M. Ž.) ietekme uz nierēm, kas izpaužas kā nieru hemodinamikas samazināšanās, glomerulārās filtrācijas pārkāpums un aldosterona kā cauruļveida filtrācijas regulatora un ūdens- elektrolītu līdzsvars. Tika novērota izteikta gangliju stimulējoša iedarbība.
... Angiotenzīns II ietekmē asinsvadu tonusu, Na reabsorbcijas ātrumu cauruļveida šūnās, tas ir svarīgs fizioloģisks stimulators aldosterona sekrēcijai virsnieru garozas šūnām. Angiotenzīnu II ļoti ātri inaktivē angiotenzināzes.
Uzsveru, ka angiotenzīns II atšķirībā no adrenalīna neizraisa asiņu izdalīšanos no depo. Bet tā galvenā iezīme, eksistences jēga ir asinsrites samazināšanās nierēs!
Angiotenzīns II kļūst par ārkārtīgi aktīvu oktopeptīdu tikai pēc divām pilnīgi nekaitīgā seruma angiotenzinogēna beta-globulīna transformācijām. Pirmajai no šīm pārvēršanām nepieciešams nieru proteolītiskais enzīms renīns, kas pārvērš angiotenzinogēnu par neaktīvu angiotenzīnu I. Vēl viens enzīms, peptidāze, pārvērš angiotenzīnu I par angiotenzīnu II.
Tātad angiotenzīna II ražošanai ir nepieciešams nieru renīns. Tas deva pamatu runāt par renīna-angiotenzīna sistēmu. Nieru enzīmam renīnam tajā ir ļoti liela nozīme.
"Ir aprakstīti daudzi dažādi faktori, kas ietekmē renīna sekrēcijas ātrumu. Viens no stimuliem ir NaCl koncentrācijas palielināšanās distālajā kanāliņā.
Vēl viens svarīgs stimuls ir aferentās (bringing. - M. Zh.) arteriolas sieniņā lokalizētu stiepšanās receptoru stimulēšana.Tās asins piegādes samazināšanās aktivizē renīna izdalīšanos. Abu reakciju homeostātiskā nozīme ir acīmredzama - renīna sekrēcijas izraisītā glomerulārās filtrācijas samazināšanās saglabās cirkulācijas tilpumu un neļaus nierēm zaudēt liekos nātrija sāļus ”(A.D. Nozdračevs).
Kāds ir angiotenzīna II darbības mehānisms uz asinsvadu tonusu un minimālu asinsspiedienu hipertensijas gadījumā?
Jebkurš asinsspiediena paaugstināšanās neizbēgami automātiski izraisa asins piegādes palielināšanos nieru aferentajiem (atnesošajiem) arterioliem, kā rezultātā samazinās renīna sekrēcija nierēs. Tas izraisa angiotenzīna koncentrācijas samazināšanos asinīs. Reninangiotenzīna sistēma šajā gadījumā pazemina minimālo asinsspiedienu!
Lai palielinātu angiotenzīna II koncentrāciju asinīs, ir nepieciešams iepriekš palielināt renīna sekrēciju caur nierēm. Tas ir iespējams tikai ar asinsspiediena pazemināšanos arteriolās. Tajā pašā laikā angiotenzīna II koncentrācijas palielināšanās samazinās glomerulāro filtrāciju nierēs un saglabās cirkulējošo asins tilpumu, kas novedīs pie asinsspiediena atjaunošanas nieru arteriolās un samazinās renīna koncentrāciju, un tad angiotenzīns asinīs.
Pa šo ceļu, Reninangiotenzīna sistēma ir paredzēta, lai kontrolētu nieru ekskrēcijas funkciju, nodrošinātu to spēju atbrīvot organismu no liekā ūdens un nātrija un vienlaikus uzturēt organismā nepieciešamo šo vitāli svarīgo vielu daudzumu. Reninangiotenzīna sistēmas darbība nav vērsta uz asinsspiediena paaugstināšanu.
Saskaņā ar spiediena ietekmi uz asinsvadiem eksperimentālos apstākļos angiotenzīns II ir 50 reizes lielāks nekā galvenais asinsvadu tonusa regulators - norepinefrīns. Šāds spēcīgs "klubs", kas tonizē asinsvadus, dzīvam organismam varētu sagādāt daudz nepatikšanas. Taču evolūcija pasargāja cilvēku: ceļā uz angiotenzinogēna pārvēršanu par angiotenzīnu II, daba izveidoja dubultu barjeru renīna un peptidāzes enzīmu veidā. Angiotenzīna II koncentrāciju asinīs īpaši rūpīgi kontrolē stingra negatīva atgriezeniskā saite par renīna koncentrāciju ar asinsspiedienu.
Tātad renīna-angiotenzīna sistēma pat neietekmē minimālo asinsspiedienu, nemaz nerunājot par pulsa starpību. Neskatoties uz to, šī sistēma gandrīz vienmēr ir iesaistīta hipertensijas attīstībā!
Pētnieki vēl nav atraduši pareizu skaidrojumu šai parādībai. Paradoksālākais fakts ir paaugstināta renīna un angiotenzīna II koncentrācija gandrīz visiem hipertensijas pacientiem. Šķiet, ka paaugstinātam asinsspiedienam vajadzētu izraisīt angiotenzīna un renīna II koncentrācijas samazināšanos asinīs. Mēs aplūkosim šo pilnīgi mulsinošo problēmu atsevišķā nodaļā.
Simtprocentīgu procesu būtības neizpratni, protams, pavada kļūdainas un primitīvas darbības. Ir izstrādātas antiangiotenzīna zāles. Šīs zāles samazina angiotenzīna II līmeni asinīs, tas ir, izraisa papildu patoloģiju, neietekmējot hipertensijas cēloni. Mākslīgi palielina nieru hemodinamiku un palielina urīna izdalīšanos.
Kaitējums ir tāds, ka nieru darbības atjaunošanai bieži nepieciešama operācija.
Jāatceras, ka darbība antiangiotenzīna zāles (saralazīns, kaptoprils, kapotēns, tetrotīds un tamlīdzīgi), kas ir līdzīgi sliktāko diurētisko līdzekļu darbībai.
Ir zināms, ka diurētiskie līdzekļi īslaicīgi samazina pulsa spiedienu. Bet kāds ir šīs darbības mehānisms? Un šis jautājums izrādījās mūsdienu medicīnas noslēpums. Vēlāk pie tā atgriezīsimies, bet pagaidām varam teikt, ka diurētisko līdzekļu lietošanai nav nekāda sakara ar hipertensijas izārstēšanu. Ja vīna krūze ir smaga, neviens tajā caurumus nedur. Diurētisko līdzekļu lietošana hipertensijas gadījumā ir līdzvērtīga caurumu izciršanai krūzē. Katrīnas II laikā atvēra asinis, tagad lieto diurētiskus līdzekļus vai zvērīgas neprasmes dēļ izmanto dēles.
Atliek apsvērt vazopresīna hipertensīvo lomu. Palielināts šī hormona daudzums asinīs uzlabo ūdens reabsorbciju no urīna, kas nokļuvis nieru savācējvados. Samazinās urīna daudzums, palielinās sāļu koncentrācija urīnā. Tajā pašā laikā sāļi izdalās ar salīdzinoši nelielu urīna daudzumu, organisms atbrīvojas no sāļiem, vienlaikus saglabājot nepieciešamo ūdens daudzumu. Uzņemot lieko ūdeni, samazinās vazopresīna (antidiurētiskā hormona) sekrēcija, palielinās diurēze un organisms tiek atbrīvots no liekā ūdens.
Lai iegūtu papildinformāciju par vazopresīnu, mēs vēršamies pie autoritatīviem avotiem.
"Klīniskā endokrinoloģija" (rediģēja N. T. Starkova, 1991):
"Vazopresīns un oksitocīns uzkrājas hipofīzes aizmugurē. Aplūkojamajiem hormoniem ir daudzveidīga bioloģiska iedarbība: tie stimulē ūdens un sāļu transportēšanu caur membrānām, tiem piemīt vazopresora efekts, palielina dzemdes gludo muskuļu kontrakcijas dzemdību laikā un palielina piena dziedzeru sekrēciju.
Jāņem vērā, ka vazopresīnam ir augstāka antidiurētiskā aktivitāte nekā oksitocīnam, un pēdējam ir spēcīgāka ietekme uz dzemdi un piena dziedzeri. Galvenais vazopresīna sekrēcijas regulators ir ūdens uzņemšana.
"Bioloģiskā ķīmija" (M. V. Ermolajevs, 1989):
“Ūdens-sāls metabolisma regulēšana tiek veikta nervu sistēmas un citu faktoru, tostarp hormonu, kontrolē. Tādējādi vazopresīnam (aizmugurējās hipofīzes hormonam) ir antidiurētiska iedarbība, tas ir, tas veicina ūdens reabsorbciju nierēs. Tāpēc klīnikā to bieži sauc par antidiurētisko hormonu (ADH).
Vazopresīna sekrēciju kontrolē osmotiskā spiediena lielums, kura palielināšanās uzlabo hormona veidošanos. Tā rezultātā palielinās ūdens reabsorbcija nierēs, samazinās osmotiski aktīvo vielu koncentrācija asinīs, normalizējas asinsspiediens. Šajā gadījumā izdalās neliels daudzums ļoti koncentrēta urīna.
“Antidiurētiskais hormons (vazopresīns) un oksitocīns tiek sintezēti hipotalāma kodolos, caur nervu šķiedrām nonāk hipofīzes aizmugurē un nogulsnējas šeit. Antidiurētiskā hormona deficīts vai aizmugurējās daivas hipofunkcija izraisa tā saukto cukura diabētu. Tajā pašā laikā izdalās ļoti liels daudzums urīna, kas nesatur cukuru, un intensīvas slāpes. Hormona ievadīšana pacientiem normalizē urīna izdalīšanos. Antidiurētiskā hormona darbības mehānisms ir palielināt ūdens reabsorbciju caur nieru savācējvadu sieniņām. Oksitocīns stimulē dzemdes gludo muskuļu kontrakciju grūtniecības beigās.
"Bioorganiskā ķīmija" (N. Tyukavkina, Yu. Baukov, 1991):
“1933. gadā V. Du Vinjo izveidoja divu hormonu - oksitocīna un vazopresīna, ko izdala aizmugures hipofīzes, struktūru. Oksitocīns ir atrodams sievietēm. Vasopresīns ir atrodams gan sieviešu, gan vīriešu organismos. Tas regulē minerālvielu metabolismu un šķidruma līdzsvaru (antidiurētiskais hormons). Ir konstatēts, ka vazopresīns ir viens no spēcīgākajiem atmiņas stimulatoriem.
Tātad galvenais vazopresīna sekrēcijas regulators ir ūdens uzņemšana. Šajā gadījumā vazopresīns darbojas organismā tādā pašā virzienā kā angiotenzīns II. Angiotenzīna II un vazopresīna kombinētā darbība dažkārt tiek uzskatīta par spiediena makrosistēmas ietekmi, kas it kā var piedalīties hipertensijas attīstībā. Šāda makrosistēma nav tieši saistīta ar pulsa asinsspiediena paaugstināšanos un hipertensijas attīstību. Žēl, ka šī kļūda rodas akadēmiķa I. K. Shkhvatsabay darbā (“Hipertensijas marķieri”, 1982). Vēl viens nepareizs priekšstats: viņš uzskata, ka antidiurētiskais hormons un vazopresīns ir divi dažādi hormoni. Mēs lasām viņa rakstā:
“Nieru ekskrēcijas funkcija, to spēja atbrīvot organismu no ūdens un nātrija, ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas. Vazopresora sistēma ar antidiurētiskā hormona starpniecību palēnina ūdens, nātrija un vazopresīna izdalīšanos caur nierēm, kas stimulē perifēro asinsvadu lūmena samazināšanos. Visu šo un dažu citu neirohormonālās regulēšanas saišu darbība, kas kopā veido tā saukto spiediena makrosistēmu, ir vērsta uz asinsspiediena paaugstināšanu.