Čūlainais kolīts. Farmakoloģiskās īpašības un pretvēža aktivitāte. Lietojiet grūtniecības un laktācijas laikā

Merkaptopurīns: lietošanas instrukcijas un atsauksmes

Latīņu nosaukums: Merkaptopurīns

ATX kods: L01BB02

Aktīvā viela: merkaptopurīns (merkaptopurīns)

Ražotājs: RUE "Belmedpreparaty" (Baltkrievijas Republika), Cadila Healthcare Limited (Indija), SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Moldovas Republika)

Apraksts un foto atjauninājums: 21.11.2018

Merkaptopurīns ir pretvēža, imūnsupresīvs līdzeklis.

Izlaiduma forma un sastāvs

Mercaptopurine zāļu forma - tabletes: atkarībā no ražotāja - plakanas, kvadrātveida, ar noapaļotām malām, ar atdalīšanas risku un virsdruku "BP" vienā pusē vai plakana cilindriska, ar slīpumu; no baltas līdz dzeltenbaltai [blisteriepakojumā 10 gab., kartona iepakojumā 1, 5 vai 10 iepakojumi; blisterī 20 gab., kartona iepakojumā 1, 2 vai 3 blisteri; pudelē pa 25 vai 50 gab., kartona kastē 1 vai 40 (slimnīcām) pudeles].

Vienas tabletes sastāvs:

• aktīvā viela: merkaptopurīna monohidrāts - 50 mg;
• palīgkomponenti: laktozes monohidrāts, nātrija cietes glikolāts (A tips), kalcija stearāts, kartupeļu ciete.

Farmakoloģiskās īpašības

Farmakodinamika

Merkaptopurīna monohidrāts ir pretvēža līdzeklis no antimetabolītu grupas. Viela pieder pie purīna bāzu analogiem, piemēram, adenīna, guanīna, hipoksantīna, kas ir daļa no nukleīnskābēm. Piedaloties purīnu transformācijas procesos, merkaptopurīns inhibē dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi ar mazāk intensīvu ietekmi uz ribonukleīnskābi (RNS), kā rezultātā tiek traucēta S-fāze (mitotisko šūnu cikls), galvenokārt. strauji vairojošās audzēja šūnās un kaulu smadzenēs . Tas izraisa vielas citotoksisko iedarbību un ļaundabīgo audzēju augšanas kavēšanu.

Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka ir iespējams atjaunot merkaptopurīnu no DNS deoksitioguanozīna veidā. Noteikts vielas daudzums tiek pārveidots par 6-tioguanīna nukleotīdu atvasinājumiem, secīgi iedarbojoties ksantilatamināzei un inozināta dehidrogenāzei, kas pārvērš tioinozīnskābi par tioguanilskābi. Dzīvniekiem ļaundabīgo audzēju rezistence bieži ir saistīta ar šūnu tioinozīnskābes veidošanās spējas samazināšanos. Taču rezistence pret merkaptopurīnu, īpaši cilvēkiem, var attīstīties citu iemeslu dēļ.

Kā konstatēts eksperimentālos eksperimentos, merkaptopurīnam ir kancerogēna iedarbība. Vielai ir arī mutagēna iedarbība, tā izraisa hromosomu aberācijas cilvēka un dzīvnieku šūnās un galvenokārt letālas mutācijas peļu tēviņiem. Merkaptopurīna monohidrāts ir embriotoksisks, izraisot patoloģiskas izmaiņas žurku embrijos.

Farmakokinētika

Merkaptopurīna uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā notiek nepilnīgi - līdz 50%.

Apmēram 19% vielas saistās ar plazmas olbaltumvielām. Cerebrospinālajā šķidrumā tas ir atrodams nelielos daudzumos, tas slikti iekļūst caur hematoencefālisko barjeru.

Metabolisms aktivācijas un katabolisma ceļā notiek aknās, enzīms ksantīna oksidāze galvenokārt piedalās sadalīšanā.

Merkaptopurīna monohidrāts izdalās caur nierēm nemainītā veidā (no 7 līdz 39%) un metabolītu veidā (veidojas tiešā ksantīnoksidāzes tiourskābes, metilēto tiopurīnu oksidācijas rezultātā). Farmakoloģiskā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar metabolītiem. Pēc zāļu lietošanas iekšā 46% devas pirmajā dienā izdalās caur nierēm. Urīnā metabolīti tiek konstatēti jau 2 stundas pēc norīšanas un tiek noteikti tur vairākas nedēļas pēc merkaptopurīna lietošanas pārtraukšanas. Metabolītiem ir garāks pussabrukšanas periods (T 1/2) nekā pašam merkaptopurīnam. T 1/2 sastāv no trim fāzēm, attiecīgi 0,75; 2,5 un 10 stundas.

Tā kā merkaptopurīns tiek ātri metabolizēts par aktīviem intracelulāriem atvasinājumiem, hemodialīzes procedūra nav efektīva, lai samazinātu zāļu toksicitāti.

Lietošanas indikācijas

• akūta limfoleikoze;
• akūta mieloleikoze;
• hroniska limfoblastiska, mieloblastiska un mielomnoblastiska leikēmija - remisijas indukcijai un uzturošai terapijai;
• primārā policitēmija;
• granulomatozais enterīts.

Kontrindikācijas

Absolūti:

• audzēja rezistence;
• grūtniecība, laktācija;
• paaugstināta individuālā jutība pret merkaptopurīnu vai zāļu palīgvielām.

Relatīvs (lietojot merkaptopurīnu, jāievēro piesardzība):

• slimības, ko pavada kaulu smadzeņu darbības kavēšana;
• traucēta nieru un / vai aknu darbība;
• akūtas vīrusu (tostarp vējbakas, herpes zoster), bakteriālas un sēnīšu infekcijas;
• hiperurikēmija;
• podagra vai nefrolitiāze (ieskaitot vēsturi);
• periods pēc pretaudzēju, staru vai ķīmijterapijas;
• vecums līdz 2 gadiem.

Merkaptopurīna lietošanas instrukcija: metode un devas

Merkaptopurīna tabletes lieto iekšķīgi.

Pirmajās 3-4 terapijas nedēļās ieteicams lietot dienas devu 2-2,5 mg uz 1 kg pacienta svara. Dienas devu lieto vienu reizi vai 2-3 devās. Ja pēc 4 nedēļām no ārstēšanas sākuma nav novērota klīniska iedarbība un nav intoksikācijas pazīmju, varat uzmanīgi palielināt devu, bet ne vairāk kā 5 mg uz 1 kg ķermeņa svara.

Mercaptopurine terapijas laikā jāveic rūpīga klīniskā un hematoloģiskā uzraudzība. Ja parādās pirmās pazīmes, kas liecina par izteiktu kopējā leikocītu skaita samazināšanos perifērajās asinīs attiecībā pret sākotnējo līmeni, ārstēšanu ieteicams pārtraukt uz 2-3 dienām. Zāļu lietošanu var atsākt, ja norādītajā pārtraukumā leikocītu līmenis vairs nesamazinās.

Blakus efekti

• no sirds un asinsvadu sistēmas un asinīm: trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija, agranulocitoze, pancitopēnija (akūtas mieloleikozes gadījumā aktīvās terapijas laikā bieži tiek novērots kaulu smadzeņu relatīvās aplazijas periods, kurā nepieciešama atbilstoša uzturošā terapija);
• no nervu sistēmas: vājums, galvassāpes;
• no kuņģa-zarnu trakta orgāniem: slikta dūša, vemšana, apetītes zudums, caureja, hepatotoksiska iedarbība (toksiskā iedarbība uz aknām ir toksiski alerģiska un parasti rodas, ja tiek pārsniegta deva 2,5 mg / kg dienā ) vai holestāze (ādas vai sklēras dzelte), mutes gļotādas čūlas; reti - caureja, pankreatīts, zarnu gļotādas čūlas, hepatonekroze;
• no uroģenitālās sistēmas: nefropātija, hiperurikēmija;
• alerģiskas reakcijas: ādas nieze, izsitumi, zāļu drudzis;
• citi: pastiprināta ādas pigmentācija, organisma imūnās atbildes reakcijas samazināšanās un nosliece uz infekcijas slimībām.

Pārdozēšana

Merkaptopurīna pārdozēšanas gadījumā papildus trombocitopēnijai, leikopēnijai un tendencei uz asiņošanu var rasties tūlītēji dispepsijas simptomi: slikta dūša, vemšana, caureja, anoreksija. Iespējamie aizkavēti simptomi: aknu darbības traucējumi, mielosupresija, gastroenterīts.

Šo komplikāciju rašanās gadījumā nekavējoties jāpārtrauc tablešu lietošana un jāveic nepieciešamie terapeitiskie pasākumi: pirmajās 60 minūtēs pēc pārdozēšanas var izraisīt vemšanu, izskalot kuņģi un lietot aktīvo ogli; tiek nozīmēta turpmāka simptomātiska ārstēšana. Nav efektīva merkaptopurīna antagonista. Hemodialīzes procedūra ir neefektīva.

Kombinācijā ar allopurinolu palielinās pārdozēšanas risks.

Speciālas instrukcijas

Terapiju ar Mercaptopurine drīkst veikt tikai tāda speciālista uzraudzībā, kuram ir pieredze citostatisko līdzekļu lietošanā. Pacients jābrīdina par zāļu toksicitāti un to lietošanas nepieļaujamību bez ārsta ieteikuma.

Nepieciešama rūpīga pilnīga pilnīga asins ainas un aknu testu uzraudzība (ārstēšanas sākumā - katru nedēļu, balstterapijas laikā - katru mēnesi), kā arī urīnskābes līmenis asins serumā.

Ārstēšanas laikā ar Mercaptopurine ieteicams uzņemt pietiekami daudz šķidruma, lai nodrošinātu urīnskābes izvadīšanu un novērstu hiperurikēmiju. Ja nepieciešams, izrakstiet allopurinolu un urīna sārmināšanu.

Ja ir kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes, melni darvai izkārnījumi, neparasta asiņošana, asinis urīnā/fekālijās vai sarkani punktiņi uz ādas, nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Zāles var palielināt sekundārā vēža un nefropātijas risku (paaugstinātas urīnskābes veidošanās dēļ).

Ja leikocītu un trombocītu līmenis samazinās zem pieļaujamā līmeņa, parādās dzelte, kā arī ar tendenci uz asiņošanu, merkaptopurīna lietošana jāpārtrauc. Ir svarīgi rūpīgi uzraudzīt asins ainu un, ja nepieciešams, veikt atbalstošu ārstēšanu un asins pārliešanu. Pacientiem ar attīstītu leikopēniju nepieciešama medicīniska uzraudzība, lai noteiktu infekcijas pazīmes un nekavējoties izrakstītu antibiotikas. Paaugstinoties ķermeņa temperatūrai, šādiem pacientiem empīriski tiek nozīmētas plaša spektra antibiotikas, līdz tiek iegūti bakterioloģisko analīžu un atbilstošu diagnostisko testu rezultāti.

Rīkojoties ar Mercaptopurine tabletēm (sagriežot tās uz pusēm), jāuzmanās, lai izvairītos no zāļu ieelpošanas un roku piesārņošanas.

Jāizvairās no nejaušiem iegriezumiem ar asiem priekšmetiem, kontaktu sporta veidiem vai citām situācijām, kas var izraisīt traumas vai asiņošanu.

Zobu manipulācijas jāpabeidz pirms ārstēšanas ar zālēm sākuma vai jāatliek līdz vispārējās asins analīzes normalizēšanai (paaugstināta mikrobu infekciju riska, dzīšanas procesa palēnināšanās, smaganu asiņošanas dēļ). Ārstēšanas periodā jāievēro piesardzība, lietojot zobu birstes, diegus, zobu bakstāmos.

Izmantojot kombinēto terapiju, ir svarīgi lietot katru medikamentu paredzētajā laikā.

Ārstēšanas laikā ar merkaptopurīnu vienam no seksuālajiem partneriem ieteicams lietot drošus kontracepcijas līdzekļus.

Lietojiet grūtniecības un laktācijas laikā

Zāles ir kontrindicētas lietošanai grūtniecēm teratogēno un embriotoksisko īpašību dēļ. Merkaptopurīna lietošana grūtniecības laikā ir saistīta ar paaugstinātu spontāno abortu vai priekšlaicīgu dzemdību risku. Zāles ir D kategorijā saskaņā ar FDA (ASV Veselības departamenta Pārtikas un zāļu pārvalde) iespējamo risku auglim klasifikāciju.

Ārstēšanas ar Mercaptopurine laikā barošana ar krūti jāpārtrauc.

Pielietojums bērnībā

Tas jālieto piesardzīgi bērniem, īpaši līdz 2 gadu vecumam. Parasti bērnības un pusaudža vecuma pacientiem nepieciešama devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumiem

Nieru mazspēja, nieru audzēji ir relatīvas kontrindikācijas merkaptopurīna lietošanai. Devas pielāgošana ir nepieciešama atkarībā no nieru darbības pakāpes.

Par traucētu aknu darbību

Lai ieceltu zāles pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ir jākoriģē dozēšanas režīms.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem

Saskaņā ar instrukcijām merkaptopurīns tiek ordinēts piesardzīgi gados vecākiem pacientiem, jo ​​ir lielāka iespējamība ar vecumu saistītu nieru darbības traucējumu dēļ.

zāļu mijiedarbība

• allopurinols, sulfīnpirazons, probenecīds, kolhicīns: savstarpēja aktivitātes un toksicitātes palielināšanās. Allopurinols pastiprina toksisko iedarbību vielmaiņas palēnināšanās dēļ;
• pretpodagras urikozūriskie līdzekļi: palielināts nefropātijas attīstības risks;
• netiešie antikoagulanti: to aktivitātes palielināšanās un/vai asiņošanas risks sakarā ar asinsreces faktoru sintēzes samazināšanos aknās un trombocītu veidošanās nomākšanu vai antikoagulantu aktivitātes samazināšanos, palielinot protrombīna sintēzi vai aktivāciju;
• mielotoksiskie līdzekļi vai staru terapija: aditīva kaulu smadzeņu funkcijas kavēšana;
• glikokortikoīdi, ciklosporīns, ciklofosfamīds, kortikotropīns, hlorambucils, azatioprīns un citi imūnsupresanti: paaugstināts infekciju un sekundāro audzēju risks (pastiprinātas imūnsupresīvās darbības dēļ);
• doksorubicīns: palielināta hepatotoksicitātes iespējamība;
• tioguanīns: pilnīga krusteniskā rezistence ar merkaptopurīnu;
• dzīvu vīrusu vakcīnas: iespējama vakcīnas vīrusa replikācijas procesa pastiprināšanās, pastiprinātas vakcīnas blakusparādības un antivielu ražošanas samazināšanās gan pēc inaktivētu, gan dzīvu vakcīnu ieviešanas.

Analogi

Merkaptopurīna analogi ir: vietējais merkaptopurīns un Puri-Netols.

Uzglabāšanas noteikumi un nosacījumi

Uzglabāt sausā, no gaismas pasargātā vietā, temperatūrā no 15 līdz 25 °C.

Sargāt no bērniem.

Derīguma termiņš - 3 gadi.

Bruto formula

C5H4N4S

Vielas Mercaptopurine farmakoloģiskā grupa

Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)

CAS kods

50-44-3

Vielas Mercaptopurine īpašības

Antimetabolīts, pieder pie purīna analogu grupas. Pēc struktūras tas ir līdzīgs adenīnam (6-aminopurīns), hipoksantīnam (6-hidroksipurīnam), guanīnam (2-amino-6-hidroksipurīnam) un ir tiola atvasinājums. Dzeltens kristālisks pulveris. Praktiski nešķīst ūdenī un spirtā, šķīst karstā ūdenī, sārmu šķīdumos. Molekulmasa 170,19.

Farmakoloģija

farmakoloģiskā iedarbība- pretvēža, imūnsupresīvi.

Tas ir konkurētspējīgs purīna bāzes antagonists, S fāzei specifisks medikaments. Aktivitāte ir saistīta ar zāļu aktivāciju audos un ir saistīta ar DNS sintēzes inhibīciju ar mazāk izteiktu ietekmi uz RNS sintēzi.

Konkurē ar hipoksantīnu un guanīnu par hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzi, kas pārvērš zāles par tioinozīnskābi (TIK). TEC inhibē vairākas reakcijas, kas saistītas ar inozīnskābi (IC), tostarp IC pārvēršanu par ksantskābi un adenilskābi, izmantojot adenilsukcinātu. TEC metilēšanas gaitā veidojas 6-metiltioinozināts, kas kopā ar pašu TEC bloķē glutamīna −5-fosforibozilpirofosfāta amidotransferāzi, pirmo enzīmu purīna ribonukleotīdu sintēzē; kā rezultātā tiek traucēts mitotiskais cikls (S fāze), īpaši proliferējošajās kaulu smadzeņu šūnās un audzējos, tiek kavēta ļaundabīgo audzēju augšana un izpaužas citotoksiskā iedarbība.

Eksperimenti ir parādījuši, ka marķēto merkaptopurīnu var atgūt no DNS deoksitioguanozīna veidā. Daļa merkaptopurīna tiek pārveidota par 6-tioguanīna nukleotīdu atvasinājumiem, secīgi iedarbojoties inozināta dehidrogenāzei un ksantilatamināzei, kas pārvērš TIC par tioguanilskābi. Audzēju rezistence dzīvniekiem bieži ir saistīta ar šūnu spējas veidot TEC zudumu. Tomēr rezistence pret merkaptopurīnu, īpaši cilvēkiem ar leikēmiju, var rasties citu iemeslu dēļ.

Eksperimentālajos pētījumos tika atklāts, ka merkaptopurīnam ir kancerogēna iedarbība. Tam ir arī mutagēna iedarbība, tas izraisa hromosomu aberācijas dzīvnieku un cilvēku šūnās un galvenokārt letālas mutācijas peļu tēviņiem. Ir embriotoksicitāte. Izraisa patoloģiskas izmaiņas žurku embrijos.

Uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta ir mainīga un nepilnīga (līdz 50%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 19%. Slikti iziet cauri BBB, nelielos daudzumos atrodams cerebrospinālajā šķidrumā. Metabolizējas aknās (aktivācija un katabolisms); sabrukšana notiek galvenokārt ar ksantīna oksidāzes līdzdalību. Tas izdalās caur nierēm nemainītā veidā (7-39%) un metabolītu veidā (tiourskābe, kas rodas tiešas oksidācijas rezultātā, piedaloties ksantīna oksidāzei, metilētie tiopurīni). Farmakoloģiskā iedarbība lielākā mērā ir saistīta ar metabolītiem. Pēc perorālas lietošanas 46% devas izdalās ar urīnu pirmajās 24 stundās, metabolīti urīnā tiek konstatēti pēc 2 stundām.Metabolīti turpina noteikt urīnā vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas; farmakoloģiski aktīvas, un tām ir lielāks T 1/2 nekā pašam merkaptopurīnam. T 1/2 - trīsfāzu: attiecīgi 45 min, 2,5 h un 10 h.

Pateicoties ātrai metabolismam par aktīviem intracelulāriem atvasinājumiem, hemodialīze nav efektīva merkaptopurīna toksicitātes mazināšanā.

Vielas Mercaptopurine lietošana

Akūta limfoblastiska leikēmija, akūta mieloleikoze (ieskaitot akūtu mielocītisku leikēmiju), hroniska mieloleikoze (remisijas indukcijas un uzturošā terapija), dzemdes horionepitelioma, retikuloze, hroniska granulocītu leikēmija.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība, grūtniecība, laktācija.

Lietojumprogrammu ierobežojumi

Kaulu smadzeņu darbības inhibīcija (leikopēnija ar leikocītu skaitu mazāku par 3 10 9/l, trombocitopēnija ar trombocītu skaitu mazāku par 100 10 9/l), akūta vīrusu (tostarp vējbakas, herpes zoster), sēnīšu un baktēriju slimības, nieru un/vai aknu mazspēja, hiperurikēmija, podagra vai urātu nefrourolitiāze (ieskaitot anamnēzi), vecums līdz 2 gadiem.

Lietojiet grūtniecības un laktācijas laikā

Kontrindicēts grūtniecības laikā (teratogenitāte, embriotoksicitāte). Merkaptopurīna lietošana grūtniecības laikā ir saistīta ar paaugstinātu spontāno abortu vai priekšlaicīgu dzemdību risku.

Ārstēšanas laikā zīdīšana jāpārtrauc.

Merkaptopurīna blakusparādības

No nervu sistēmas un maņu orgāniem: galvassāpes, vājums.

No sirds un asinsvadu sistēmas un asinīm: leikopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze, anēmija, pancitopēnija (akūtas mieloleikozes aktīvās terapijas periodā pacientiem bieži ir relatīvas kaulu smadzeņu aplāzijas periods, un ir svarīgi veikt atbilstošu uzturošo ārstēšanu).

No gremošanas trakta: slikta dūša, vemšana, caureja, apetītes zudums, hepatotoksiska iedarbība (hepatotoksicitātei ir toksiski alerģiska ģenēze un biežāk rodas, ja tiek pārsniegta deva 2,5 mg/kg/dienā) vai holestāze (skleras vai ādas dzelte), čūlas veidošanās. mutes gļotāda; reti - zarnu gļotādas čūlas, caureja, pankreatīts, hepatonekroze.

No uroģenitālās sistēmas: hiperurikēmija, nefropātija.

Alerģiskas reakcijas: narkotiku drudzis, izsitumi uz ādas, nieze.

Citi:ādas hiperpigmentācija, samazināta imunitāte un nosliece uz infekcijām.

Mijiedarbība

Allopurinols, probenecīds, sulfinpirazons, kolhicīns palielina (savstarpēji) aktivitāti un toksicitāti. Allopurinols pastiprina toksisko iedarbību vielmaiņas palēnināšanās dēļ. Uz urikozūrisko pretpodagras līdzekļu fona palielinās nefropātijas attīstības risks. Kombinācijā ar netiešajiem antikoagulantiem merkaptopurīns var palielināt antikoagulantu aktivitāti un/vai asiņošanas risku, jo samazinās asins koagulācijas faktoru sintēze aknās un traucēta trombocītu veidošanās, vai samazinātu antikoagulantu aktivitāti, palielinot asinsreces sintēzi vai aktivāciju. protrombīns. Mielotoksiskas zāles vai staru terapija papildus nomāc kaulu smadzeņu darbību. Citi imūnsupresanti (glikokortikoīdi, azatioprīns, hlorambucils, kortikotropīns, ciklofosfamīds, ciklosporīns) palielina infekcijas un sekundāro audzēju risku (pastiprinās imūnsupresīvā iedarbība). Vienlaicīga lietošana ar doksorubicīnu ievērojami palielina hepatotoksicitātes risku. Pastāv pilnīga krusteniskā rezistence starp merkaptopurīnu un tioguanīnu. Kombinācijā ar dzīvu vīrusu vakcīnām tas var izraisīt vakcīnas vīrusa replikācijas procesa pastiprināšanos, vakcīnas blakusparādību pastiprināšanos un antivielu ražošanas samazināšanos, reaģējot uz gan dzīvu, gan inaktivētu vakcīnu ieviešanu.

Pārdozēšana

Simptomi: tūlītēja - anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja; aizkavēta - mielosupresija, aknu darbības traucējumi, gastroenterīts.

Pārdozēšanas risks palielinās, vienlaikus lietojot allopurinolu.

Ārstēšana: simptomātiska (nav efektīva antagonista, hemodialīze praktiski nav efektīva). Pirmajās 60 minūtēs pēc pārdozēšanas aktivēto ogli var lietot iekšpusē.

Ievadīšanas ceļi

iekšā.

Piesardzības pasākumi attiecībā uz vielu Mercaptopurine

Piesardzīgi tiek nozīmēti gados vecāki pacienti (biežāk ar vecumu saistīti nieru darbības traucējumi) un bērni (samazināt devas), pacienti, kuriem iepriekš veikta staru vai ķīmijterapija, pacienti ar nieru audzējiem, ar nieru un aknu mazspēju.

Pacients jābrīdina par zāļu toksicitāti un to lietošanas nepieļaujamību bez konsultēšanās ar ārstu. Var palielināt sekundārā vēža un nefropātijas risku (paaugstinātas urīnskābes ražošanas dēļ). Lai izvairītos no nefropātijas riska, urikozūriskos līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus ar merkaptopurīnu. Lietojiet piesardzīgi pēc pretaudzēju vai staru terapijas.

Zobārstniecības iejaukšanās jāpabeidz pirms terapijas sākuma vai jāatliek līdz asins ainas normalizēšanai (iespējams, palielinās mikrobu infekciju risks, palēninās dzīšanas process, asiņošanas smaganas). Ārstēšanas laikā esiet piesardzīgs, lietojot zobu birstes, diegu vai zobu bakstāmos.

Lietojiet piesardzību kombinētās terapijas laikā; katras zāles jālieto noteiktajā laikā.

Ārstēšanas laikā ir svarīgi dzert pietiekami daudz šķidruma un pēc tam palielināt diurēzi, lai nodrošinātu urīnskābes izdalīšanos.

Ārstēšanas laikā nav ieteicama vakcinācija ar vīrusu vakcīnām, jāizvairās no saskares ar cilvēkiem, kuri ir saņēmuši poliomielīta vakcīnu ar bakteriālām infekcijām. Dzīvu vīrusu vakcīnas nedrīkst lietot pacientiem ar leikēmiju remisijas stadijā vismaz 3 mēnešus pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Imunizācija ar perorālo poliomielīta vakcīnu ciešā kontaktā ar šādu pacientu, īpaši ģimenes locekļiem, ir jāatliek.

Ja parādās kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes, neparasta asiņošana vai asiņošana, melni, darvai izkārnījumi, asinis urīnā vai izkārnījumos vai precīzi sarkani plankumi uz ādas, nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība.

Esiet piesardzīgs, lai izvairītos no nejaušiem iegriezumiem ar asiem priekšmetiem (drošības skuvekļiem, šķērēm), saskarsmē ar sporta veidiem vai citām situācijām, kas var izraisīt asiņošanu vai savainojumus.

Pacientiem ar trombocitopēniju, kas attīstījusies merkaptopurīna lietošanas rezultātā, ieteicams ievērot īpašus piesardzības pasākumus (ierobežot venopunktūras biežumu, izvairīties no intramuskulārām injekcijām, pārbaudīt urīnu, fekālijas un noslēpumus, lai noteiktu slēptās asinis; novērst aizcietējumus, izvairīties no acetilsalicilskābes lietošanas skābe utt.).

Ārstēšana jāveic rūpīgā klīniskajā un hematoloģiskajā kontrolē. Ārstēšanas laikā un pēc tās beigām (2 nedēļu laikā) vismaz 2 reizes nedēļā tiek kontrolēta perifēro asiņu un kaulu smadzeņu hematopoēze. Ir nepieciešams kontrolēt aknu un nieru funkcijas, urīnskābes līmeni asinīs.

Lai novērstu hiperurikēmiju, ieteicams dzert daudz šķidruma, ja nepieciešams - allopurinolu un urīna sārmināšanu. Ja leikocītu un trombocītu skaits samazinās zem pieļaujamā līmeņa, ir tendence uz asiņošanu vai dzelte, merkaptopurīna lietošana jāpārtrauc. Ir rūpīgi jāuzrauga asins aina un, ja nepieciešams, jāveic atbalstoša terapija un asins pārliešana. Pacienti, kuriem attīstās leikopēnija, rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes, un, ja nepieciešams, viņiem jāordinē antibiotikas. Pacientiem ar neitropēniju ar drudzi empīriski tiek nozīmētas plaša spektra antibiotikas, līdz tiek iegūti bakterioloģisko pētījumu un atbilstošu diagnostisko testu rezultāti.

Jebkura seksuālā partnera ārstēšanas laikā ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus.

Savienojums

katra tablete satur: aktīvā viela: merkaptopurīns - 50 mg; palīgkomponenti: laktozes monohidrāts, A tipa nātrija cietes glikolāts, kalcija stearāts, kartupeļu ciete.

Apraksts

Tabletes ir gaiši dzeltenas, plakani cilindriskas, ar slīpi. Uz tablešu virsmas ir pieļaujami nelīdzenumi un ieslēgumi.

farmakoloģiskā iedarbība

Merkaptopurīnam ir pretvēža un imūnsupresīva iedarbība. Tas ir konkurētspējīgs purīna bāzes antagonists. Konkurē ar hipoksantīnu un guanīnu par hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzi. Tas tiek pārveidots par merkaptopurīna fosforibozilu, kas tiopurīna metiltransferāzes ietekmē tiek pārveidots par metilmerkaptopurīnu. Merkaptopurīna fosforibozils un metilmerkaptopurīns inhibē glutamīna-5-fosforibozilpirofosfāta amidotransferāzi, pirmo enzīmu purīna ribonukleotīdu sintēzē; kā rezultātā tiek traucēts mitotiskais cikls (S-fāze), īpaši strauji proliferējošās kaulu smadzeņu šūnās un audzējos, tiek kavēta ļaundabīgo audzēju augšana un izpaužas citotoksiskā iedarbība.

Farmakokinētika

Absorbcija pēc iekšķīgas lietošanas ir mainīga, vidēji aptuveni 50%. Saziņa ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 20%. Vāji iekļūst asins-smadzeņu barjerā un nelielos daudzumos atrodams cerebrospinālajā šķidrumā.

Pusperiods ir trīsfāzu: I fāze - 47 minūtes pieaugušajiem un 21 minūte bērniem, II un III fāze - 2,5 un 10 stundas, diezgan strauja iznīcināšana ir saistīta ar tā iekļaušanu vielmaiņas ceļos, kas raksturīgi visiem purīniem. Farmakoloģiskā iedarbība lielā mērā ir saistīta ar metabolītiem, kuru izdalīšanās notiek caur nierēm, izmantojot kanāliņu sekrēciju un glomerulāro filtrāciju. Urīnā metabolīti tiek konstatēti 2 stundu laikā pēc norīšanas, 46% merkaptopurīna izdalās pirmajā dienā. Metabolīti urīnā tiek noteikti vēl vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas; metabolīti ir farmakoloģiski aktīvi un tiem ir garāks pusperiods nekā pašam merkaptopurīnam.

Urīnā pēc iekšķīgas lietošanas tiek noteikts nemainīts merkaptopurīns, tiourskābe (veidojas tiešas oksidācijas rezultātā, piedaloties ksantīna oksidāzei) un vairāki metilēti tiopurīni.

Toksicitātes palielināšanās, vienlaikus lietojot allopurinolu, ir saistīta ar ksantīna oksidāzes bloķēšanu un attiecīgi ar farmakoloģiski aktīvo vielu uzkrāšanos.

Metabolisms un ģenētiskais polimorfisms

Ģenētiskā atšķirība merkaptopurīna metabolismā ir viens no galvenajiem iemesliem, kādēļ starp indivīdiem ir atšķirības zāļu un tā aktīvo metabolītu sistēmiskajā ekspozīcijā.

Merkaptopurīna aktivācija sākas ar hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzi un vairākiem citiem enzīmiem, kā rezultātā veidojas nukleotīds 6-tioguanīns. Merkaptopurīna citotoksiskā iedarbība ir saistīta ar nukleotīda 6-tioguanīna iekļaušanu DNS. Merkaptopurīns tiek inaktivēts divos galvenajos veidos. Viena no tām ir tiola metilēšana, ko polimorfais enzīms tiopurīna S-metiltransferāze (TPMT) katalizē par neaktīvo metabolītu metil-6-merkaptopurīnu. Tiopurīna S-metiltransferāzes enzīma aktivitāte pacientiem ir ļoti mainīga par TPMT atbildīgā gēna ģenētiskā polimorfisma dēļ. Aptuveni 0,3% (1:300) baltās rases un melnādaino ir divas nefunkcionālas TPMT gēna alēles (homozigots deficīts), un tiem raksturīgs fermenta trūkums vai tā ļoti zemā aktivitāte. Apmēram 10% pacientu ir mērena vai zema TPMT enzīma aktivitāte un 90% pacientu ir augsta aktivitāte ar 2 funkcionālām alēlēm. Normālu merkaptopurīna devu ievadīšana pacientiem ar homozigotām alēlēm (ar divām nefunkcionālām alēlēm) ar zemu enzīmu aktivitāti var izraisīt ļoti toksiska tiogunīna nukleotīda uzkrāšanos organismā. Tā rezultātā palielinās merkaptopurīna toksicitātes risks. Pacientiem ar heterozigotām alēlēm ar mērenu vai zemu TPMT enzīma aktivitāti toksiskā tiogunīna nukleotīda saturs ir daudz augstāks nekā pacientiem ar augstu TPMT enzīma aktivitāti. Ja iespējams, lai nodrošinātu nepārtrauktas ķīmijterapijas drošību, pirms merkaptopurīna parakstīšanas pacientam jānosaka fenotips vai genotips pēc TPMT aktivitātes eritrocītos (TPMT genotipēšana).

Lietošanas indikācijas

Akūta limfoleikoze, akūta mieloleikoze (remisijas indukcija un uzturošā terapija).

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas šo slimību pareizai ārstēšanai.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret merkaptopurīnu vai jebkuru zāļu sastāvdaļu;

Iepriekšēja rezistence pret merkaptopurīnu un tioguanīnu vēsturē;

Vienlaicīga lietošana ar vakcīnu pret dzelteno drudzi;

Ņemot vērā merkaptopurīna lietošanas indikāciju nopietnību, tā lietošanai nav absolūtu kontrindikāciju.

Pārējā informācija ievietota attiecīgajās sadaļās un apakšsadaļās - "Piesardzības pasākumi", "Grūtniecība un zīdīšana".

Grūtniecība un laktācija

Zāļu lietošana grūtniecības laikā ir iespējama tikai veselības apsvērumu dēļ. Merkaptopurīns ir teratogēns. Ja iespējams, jāizvairās no zāļu izrakstīšanas grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī. Katrā atsevišķā gadījumā ir jāizvērtē paredzamais terapijas ieguvums mātei un iespējamais risks auglim. Tāpat kā jebkuras citotoksiskas ārstēšanas gadījumā, merkaptopurīna lietošanas laikā jebkuram no partneriem jāveic grūtniecības profilakses pasākumi un jāizmanto droša kontracepcijas metode. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka merkaptopurīnam ir toksiska ietekme uz dzīvnieku augli. Zāļu ietekme uz cilvēka augli nav pietiekami pētīta. Grūtniecēm, kuras grūtniecības laikā lietoja merkaptopurīnu monoterapijā, bija veseli bērni. Tajā pašā laikā tiek aprakstīti spontāno abortu, priekšlaicīgas dzemdību un dažādu augļa traucējumu gadījumi. Ir ziņots par vairākām iedzimtām anomālijām pēc ārstēšanas ar merkaptopurīnu kombinācijā ar citiem pretvēža līdzekļiem. Merkaptopurīna ietekme uz cilvēka auglību nav labi izprotama, taču ir ziņojumi par dzemdībām vīriešiem un sievietēm, kuri merkaptopurīnu lietojuši bērnībā vai pusaudža gados. Pārejoša smaga oligospermija tika novērota jaunam vīrietim, kurš akūtas leikēmijas gadījumā lietoja merkaptopurīnu devā 150 mg dienā kombinācijā ar prednizolonu devā 80 mg dienā. 2 gadus pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas pacienta spermogramma normalizējās, un viņš kļuva par normāla bērna tēvu. Sievietēm, kuras lieto merkaptopurīnu, nav ieteicams barot bērnu ar krūti. Ja nepieciešams, zāļu lietošana zīdīšanas laikā, zīdīšana jāpārtrauc.

Devas un ievadīšana

Zāles lieto iekšķīgi. Merkaptopurīnu var lietot kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā, bet pacientiem ir jāstandartizē, kā viņi to lieto. Zāles nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem. Merkaptopurīns jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena un piena produktu dzeršanas. Zāļu lietošana vakarā samazina recidīvu risku, salīdzinot ar zāļu lietošanu no rīta, tāpēc zāļu dienas deva jālieto vakarā, uzdzerot nelielu ūdens daudzumu.

Pieaugušajiem un bērniem sākotnējā deva -2,5 mg / kg vai 50-75 mg / m 2 dienā 4 nedēļas; tālāk koriģēts atkarībā no kaulu smadzeņu hematopoēzes ietekmes un stāvokļa, citu citostatisko līdzekļu rakstura un devām, kas parakstītas kombinācijā ar merkaptopurīnu saskaņā ar izmantoto ārstēšanas protokolu. Ar labu toleranci 4 nedēļas un nepietiekamu iedarbības smagumu devu var palielināt līdz 5 mg / kg dienā, bet ne vairāk. Uzturošā deva: 1,5 - 2,5 mg / kg vai 75 mg / m 2 dienā.

Bērni: 2,5 mg/kg vai 75 mg/m 2 dienā. Dienas devu nosaka vienu reizi vai vairākās devās.

Pēc pirmajām smagas leikopēnijas pazīmēm ieteicams pārtraukt zāļu lietošanu 2-3 dienas. Ja šajā laikā leikopēnija nepasliktinās, ārstēšana tiek atsākta.

Allopurinols un citi ksantīna oksidāzes inhibitori samazina 6-merkaptopurīna katabolisma ātrumu. Kombinējot ar allopurinolu, merkaptopurīna deva jāsamazina līdz 1/4 no parastās devas. Jāizvairās no citu ksantīna oksidāzes inhibitoru lietošanas.

Devas shēma pacientiem ar iedzimtu enzīma tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) deficītu:

Pacientiem ar zemu/traucējošu aktivitāti vai tiopurīna metiltransferāzes deficītu ir paaugstināts merkaptopurīna toksicitātes risks, lietojot parastās devas, un parasti ir nepieciešama būtiska devas samazināšana. Sākotnējā deva šiem pacientiem nav noteikta.

Devas shēma gados vecākiem pacientiem:

Īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Tomēr šādiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru un aknu darbības laboratoriskos parametrus un, ja tie būtiski mainās, apsvērt iespēju samazināt zāļu devu.

Devas shēma pacientiem ar nieru/aknu mazspēju:

Pacientiem ar nieru mazspēju ir ieteicams sākt ārstēšanu ar mazākām devām, jo ​​merkaptopurīns un tā metabolīti tiek izvadīti lēnāk un kumulatīvais efekts ir lielāks. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāapsver devas samazināšana.

Blakusefekts

No hematopoētisko orgānu puses: anēmija, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija, pancitopēnija.

No gremošanas sistēmas: anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, hepatonekroze, intrahepatiskā holestāze (hepatotoksicitātei ir toksiski alerģiska izcelsme, un tā biežāk rodas, ja tiek pārsniegta ieteicamā deva 2,5 mg / kg / dienā vai 75 mg / m 2 / dienā); mutes gļotādas čūlas; retāk - zarnu gļotādas čūlas, pankreatīts.

No imūnsistēmas: artralģija, izsitumi uz ādas, zāļu drudzis, sejas pietūkums.

No ādas un ādas piedēkļiem: alopēcija.

No reproduktīvās sistēmas: pārejoša oligospermija.

Citi: paaugstinātas jutības reakcijas, samazināta imunitāte, sekundāras infekcijas, ādas hiperpigmentācija; hiperurikēmija un nefropātija audzēja sabrukšanas dēļ; ļoti reti - sekundāras leikēmijas un mielodisplāzijas attīstība.

Potenciāli mutagēns, kancerogēns.

Pārdozēšana

Simptomi: tūlītēja - slikta dūša, vemšana, anoreksija, caureja; aizkavēta - mielosupresija, aknu darbības traucējumi, gastroenterīts.

Ārstēšana: simptomātiska (efektīva antagonista nav, hemodialīze praktiski neefektīva). Pirmajās 60 minūtēs pēc pārdozēšanas var izraisīt vemšanu un kuņģa skalošanu.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Kombinācijā ar zālēm, kas bloķē kanāliņu sekrēciju (īpaši ar urikozūriskiem pretpodagras līdzekļiem - probenecīdu, sulfinpirazonu, kolhicīnu), palielinās nefropātijas attīstības risks. Vinkristīns un metotreksāts palielina (savstarpēji) aktivitāti un toksicitāti.

Kombinējot allopurinolu un merkaptopurīnu, merkaptopurīna deva tiek samazināta 4 reizes, jo alopurinols samazina 6-merkaptopurīna metabolisma ātrumu, iedarbojoties uz enzīmu ksantīna oksidāzi. Arī citi ksantīnoksidāzes inhibitori, piemēram, febuksostats, azatioprīns, var samazināt merkaptopurīna metabolisma ātrumu, tāpēc to kombinēta lietošana nav ieteicama, jo nav pietiekamu datu, lai adekvāti pielāgotu merkaptopurīna devu.

Kombinācijā ar netiešajiem antikoagulantiem merkapturīns var palielināt antikoagulantu aktivitāti un/vai asiņošanas risku, jo samazinās asins koagulācijas faktoru sintēze aknās un traucēta trombocītu veidošanās, vai samazinātu antikoagulantu aktivitāti, palielinot asinsreces sintēzi vai aktivāciju. protrombīns.

Ir pierādījumi par varfarīna antikoagulanta iedarbības inhibīciju, ja to lieto kopā ar merkaptopurīnu. Lietojot merkaptopurīnu un perorālos antikoagulantus, ieteicams kontrolēt INR.

Zāles, kas nomāc kaulu smadzeņu hematopoēzi (tostarp kotrimoksazols), citostatiskie līdzekļi un staru terapija palielina leikopēnijas un trombocitopēnijas smagumu.

Citostatiskie līdzekļi var samazināt fenitoīna uzsūkšanos zarnās. Ieteicams regulāri kontrolēt fenitoīna saturu asins serumā. Ir iespējams mainīt citu pretepilepsijas līdzekļu seruma saturu, tāpēc ir jākontrolē to saturs serumā, pēc vajadzības pielāgojot merkaptopurīna devu.

Vienlaicīgi lietojot glikokortikosteroīdus, azatioprīnu, hlorambucilu, kortikotropīnu, ciklofosfamīdu un ciklosporīnu, palielinās infekcijas un sekundāro audzēju risks (pastiprinās imūnsupresīvā iedarbība).

Vienlaicīga lietošana ar doksorubicīnu ievērojami palielina hepatotoksicitātes risku.

Tiek atzīmēta šūnu krusteniskā rezistence pret merkaptopurīna un tioguanīna atvasinājumiem.

Vienlaicīgi lietojot amilosalicilāta atvasinājumus (piemēram, ar olsalazīnu, mesalazīnu, sulfasalazīnu), kas inhibē tiopurīna metiltransferāzi (TPMT), palielinās mielosupresijas risks. Dzeltenā drudža vakcīnas vienlaicīga lietošana ar merkaptopurīnu ir kontrindicēta, jo pastāv letālas slimības risks pacientiem ar imūndeficītu. Merkaptopurīna kombinācija ar citām dzīvām vakcīnām nav ieteicama pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu. Kombinācijā ar dzīvu vīrusu vakcīnām tas var izraisīt vakcīnas vīrusa replikācijas procesa pastiprināšanos. Ir iespējams palielināt vakcīnas blakusparādības un samazināt antivielu veidošanos, reaģējot uz gan dzīvu, gan inaktivētu vakcīnu ieviešanu.

Merkaptopurīna vienlaicīga lietošana ar pārtiku var nedaudz samazināt zāļu sistēmisko iedarbību, kam, iespējams, nav klīniskas nozīmes. Tādēļ merkaptopurīnu var lietot kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā, bet pacientiem ir jāstandartizē ievadīšanas veids. Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar pienu un piena produktiem, jo ​​tie satur ksantīna oksidāzi, enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, kas var izraisīt merkaptopurīna koncentrācijas samazināšanos plazmā.

Piesardzības pasākumi

Lai izvairītos no komplikācijām, merkaptopurīnu drīkst lietot tikai citostatisko līdzekļu lietošanā pieredzējušu ārstu uzraudzībā. Ārstēšanas laikā katru dienu jāveic detalizētas asins analīzes. Savlaicīgu hepatotoksicitātes noteikšanu nodrošina regulāras "aknu" pārbaudes (katru nedēļu - terapijas sākumā, katru mēnesi - uzturošās terapijas laikā): "aknu" transamināzes, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna. Pacientiem ar aknu slimību anamnēzē vai kuri saņem citas potenciāli hepatotoksiskas zāles, šādi testi jāveic biežāk. Pacienti jābrīdina par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt ārstēšanu, ja parādās dzelte. Šie traucējumi parasti ir atgriezeniski, savlaicīgi pārtraucot merkaptopurīna lietošanu. Remisijas indukcijas laikā, kad notiek ātra šūnu līze, jākontrolē urīnskābes koncentrācija asinīs un urīnā, lai izvairītos no hiperurikēmijas un/vai hiperurikozūrijas un urīnskābes nefrourolitiāzes attīstības riska. Lai novērstu hiperurikēmiju, ieteicams dzert daudz šķidruma, ja nepieciešams - allopurinolu un urīna sārmināšanu.

Ja zāles tiek savlaicīgi pārtrauktas, mielosupresija ir atgriezeniska. Pēc ārstēšanas pabeigšanas leikocītu un trombocītu skaits var turpināt samazināties (aizkavēta iedarbība), tādēļ, parādoties pirmajām pārmērīgi liela to skaita samazināšanās pazīmēm, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc.

Pacienti ar iedzimtu tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) enzīma deficītu ir jutīgāki pret strauju mielosupresijas attīstību pēc merkaptopurīna ievadīšanas, tāpēc, ja iespējams, jāveic tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) enzīma aktivitātes ģenētiskā un fenotipiskā analīze. .

Tā kā nav zināma antidota, rūpīgi jāuzrauga asins aina un, ja nepieciešams, jāveic atbalstoša terapija un asins pārliešana.

Jebkura seksuālā partnera ārstēšanas laikā ieteicams izmantot drošas kontracepcijas metodes.

Uzmanīgi lietot merkaptopurīnu pacientiem ar podagru vai nefrourolitiāzi, kuri iepriekš ir saņēmuši pretaudzēju vai staru terapiju. Pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar kaulu smadzeņu hematopoēzes inhibīciju, akūtām vīrusu (tostarp vējbakām, herpes zoster) sēnīšu un baktēriju slimībām, ar saharāzes / izomaltāzes deficītu, ar fruktozes nepanesamību merkaptopurīnu lieto piesardzīgi.

Preparāts satur laktozi. Tādēļ to nav ieteicams lietot pacientiem ar iedzimtu galaktozēmiju, Lapp laktāzes deficītu un galaktozes/glikozes malabsorbciju.

Uzmanīgi lietot merkaptopurīnu bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Pacientiem ar iedzimtu tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) enzīma deficītu merkaptopurīna lietošana var izraisīt smagu mielosupresiju. Vienlaicīgi lietojot zāles, kas inhibē TPMT (piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu, sulfasalazīnu), var palielināties smaga mielosupresija. Var būt saistība starp samazinātu TPMT enzīmu aktivitāti un sekundāro leikēmiju un mielodisplāziju personām, kuras saņem merkaptopurīnu kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm.

Ja iespējams, pirms merkaptopurīna lietošanas jākontrolē TPMT enzīma aktivitāte. Dažām laboratorijām ir atbilstošs aprīkojums TPMT enzīmu aktivitātes uzraudzībai, taču šis tests nav obligāts, lai identificētu pacientus, kuriem ir paaugstināts toksicitātes risks, lietojot merkaptopurīnu.

Ārstēšanas laikā ar merkaptopurīnu nav ieteicama imunizācija ar vakcīnām, kas satur dzīvus mikroorganismus. Jāizvairās no saskares ar poliomielīta vakcīnas saņēmējiem, kuriem ir bakteriālas infekcijas. Dzīvas vakcīnas nedrīkst lietot pacientiem ar leikēmiju remisijas stadijā vismaz 3 mēnešus pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Imunizācija ar perorālo poliomielīta vakcīnu ciešā kontaktā ar šādu pacientu, īpaši ģimenes locekļiem, ir jāatliek.

Eksperimentālajos pētījumos tika atklāts, ka merkaptopurīnam ir kancerogēna un mutagēna iedarbība.

Hromosomu aberāciju skaita palielināšanās perifēro asiņu limfocītos tika novērota pacientiem ar leikēmiju, pacientiem ar hipernefromu, kuri lietoja merkaptopurīnu nenoteiktā devā, un pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuri lietoja merkaptopurīnu 0,4-1,0 mg devā. / kg / dienā.

Ir aprakstīti divi akūtas mieloleikozes gadījumi pacientiem, kuri lietoja merkaptopurīnu kombinācijā ar citām zālēm neoplastisku slimību ārstēšanai. Vienīgais gadījums, kad pacients tika ārstēts no gangrenosum piodermijas ar merkaptopurīnu un pēc tam attīstījās akūta mieloleikoze, taču nav zināms, vai slimības cēlonis ir merkaptopurīns.

Ir bijis akūtas mieloleikozes gadījums pacientam ar Hodžkina slimību, kurš lietoja merkaptopurīnu kombinācijā ar daudzām citām citotoksiskām zālēm.
Ir aprakstīts hroniskas mieloleikozes attīstības gadījums pacientam 12,5 gadus pēc merkaptopurīna terapijas miastēnijai.

Hepatospleniskās T-šūnu limfomas gadījumus pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību (IBD) var iegūt, parakstot merkaptopurīnu kombinācijā ar anti-TNF zālēm.

Merkaptopurīnam ir arī mutagēna iedarbība, tas izraisa hromosomu aberācijas dzīvnieku un cilvēku šūnās un galvenokārt izraisa letālas mutācijas žurku tēviņiem. Merkaptopurīns ir embriotoksisks. Žurku embrijos zāles izraisa patoloģiskas izmaiņas. Merkaptopurīna ietekme uz cilvēka auglību nav pietiekami pētīta gan vīriešiem, gan sievietēm.

Labākais pirms datums

Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Kā tiek diagnosticēts čūlainais kolīts? Kādas ir čūlainā kolīta komplikācijas? Kāda ir čūlainā kolīta ārstēšana? Kortikosteroīdu zāles Kas ir imūnmodulatori? Terapeitiskās metodes: čūlainā kolīta ķirurģisko metožu pētījumu apkopojums

Kādas ir azatioprīna un 6-merkaptopurīna blakusparādības?

Azatioprīna un 6-merkaptopurīna blakusparādības ir infekcijas, aknu iekaisums (hepatīts) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts) un kaulu smadzeņu toksicitāte (traucē šūnu veidošanos, kas cirkulē asinīs).

Ārstēšanas ar azatioprīnu un 6-merkaptopurīnu mērķis ir nomākt organisma imūnsistēmu, lai mazinātu iekaisumu zarnās; tomēr tas vājina imūnsistēmu, padarot to neaizsargātu pret infekcijām. Piemēram, pacientiem ar smagu Krona slimību, kas nereaģē uz standarta azatioprīna devām, azatioprīna deva ir jāpalielina, lai palīdzētu kontrolēt slimību, bet daži pacienti iegūst citomegalovīrusu. (Citomegālijas vīruss inficē cilvēkus ar novājinātu imūnsistēmu, piemēram, ar AIDS vai vēzi, īpaši, ja viņi saņem imūnsupresīvu ķīmijterapiju.)

Azatioprīns un 6-merkaptopurīns var izraisīt aknu (hepatītu) un aizkuņģa dziedzera (pankreatītu) iekaisumu. Pankreatīts parasti izpaužas ar smagām sāpēm vēderā un dažreiz sliktu dūšu. Pankreatīts, kas saistīts ar azatioprīna un 6-merkaptopurīna lietošanu, rodas 3–5% pacientu, parasti dažu pirmo nedēļu laikā pēc ārstēšanas. Pacienti, kuriem attīstās pankreatīts, nedrīkst turpināt lietot šīs zāles.

Azatioprīns un 6-merkaptopurīns arī nomāc kaulu smadzenes. Kaulu smadzenes veido sarkanās asins šūnas, baltās asins šūnas un asins trombocītus. Balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās norāda, ka azatioprīna un 6-merkaptopurīna deva ir liela, un zems sarkano vai balto asinsķermenīšu skaits norāda uz kaulu smadzeņu toksicitāti. Tādēļ pacientiem, kuri lieto azatioprīnu un 6-merkaptopurīnu, periodiski jāveic asins analīzes (parasti ik pēc divām nedēļām un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem), lai uzraudzītu zāļu ietekmi uz kaulu smadzenēm.

6-merkaptopurīns var samazināt spermatozoīdu skaitu vīriešiem. Šīs zāles var izraisīt elpošanas problēmas jaundzimušajiem. Tādēļ visiem vīriešiem ir ieteicams pārtraukt azatioprīna un 6-merkaptopurīna lietošanu trīs mēnešu laikā pirms ieņemšanas.

Pašlaik nav pierādījumu, ka ilgstoša azatioprīna un 6-merkaptopurīna lietošana mazās devās palielina limfomas, leikēmijas vai citu ļaundabīgu audzēju attīstības risku.

Citi jautājumi, lietojot 6-merkaptopurīnu

Viena no problēmām, kas rodas, lietojot azatioprīnu un 6-merkaptopurīnu, ir tā, ka tas darbojas lēni, tāpēc ārsti reti izraksta šīs zāles. Parasti 6-merkaptopurīnu lieto 50 mg devā dienā. Pēc divām nedēļām tiek veikta asins analīze. Ja balto asinsķermenīšu (īpaši limfocītu) skaits nesamazinās, tad deva jāpalielina. Šīs metodes novērš smagu toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm un aknām, bet arī samazinās zāļu ieguvumu.

Pētījumi liecina, ka lielākas 6-merkaptopurīna devas var paātrināt uzlabošanos bez smagas toksicitātes vairumam pacientu, bet dažiem pacientiem joprojām var rasties toksicitāte kaulu smadzenēm. Tādēļ 6-merkaptopurīna deva ir jāpielāgo individuāli. Zinātnieki uzskata, ka 6-merkaptopurīna toksicitāte ir ģenētiski iedzimta. Var veikt asins analīzes, lai identificētu personas, kurām ir paaugstināts 6-merkaptopurīna toksicitātes risks. Šīm personām var lietot mazākas šo zāļu devas. Var veikt arī asins analīzes, lai noteiktu noteiktu 6-merkaptopurīna blakusproduktu līmeni. Šo blakusproduktu līmenis asinīs palīdz ārstiem noteikt, vai 6-merkaptopurīna deva ir piemērota pacientam.

Cik ilgi pacienti var lietot 6-merkaptopurīnu?

Pacienti var lietot azatioprīnu un 6-merkaptopurīnu diezgan ilgu laiku bez jebkādām blakusparādībām. Tomēr ārstiem šādi pacienti jāuzrauga. Tie, kas pārtrauc azatioprīna un 6-merkaptopurīna lietošanu, var lietot kortikosteroīdus vai operāciju.

Metotreksāts

Metotreksāts ir imūnmodulators un pretiekaisuma līdzeklis. Metotreksātu jau daudzus gadus lieto smaga reimatoīdā artrīta un psoriāzes ārstēšanā. Tas ir efektīvs, ārstējot pacientus ar smagu Krona slimību, kuri nav guvuši labumu no azatioprīna un 6-merkaptopurīna vai kuriem ir alerģija pret tiem. Metotreksāts ir efektīvs, ārstējot pacientus ar smagu čūlaino kolītu, kuri nereaģē uz ārstēšanu ar kortikosteroīdiem vai azatioprīnu un 6-merkaptopurīnu. Zāles var lietot iekšķīgi vai reizi nedēļā injicējot zem ādas vai muskuļos, tās vislabāk uzsūcas parenterāli (injekciju veidā).

Metotreksāta galvenā blakusparādība ir aknu cirozes attīstība, kas rodas, ja zāles tiek lietotas ilgstoši. Pacientiem, kuri pārmērīgi lieto alkoholu vai kuriem ir liekais svars, pastāv aknu bojājumu risks. Parasti periodiska aknu biopsija ir ieteicama pacientiem, kuri lietojuši metotreksātu 1,5 gramu vai vairāk.

Citas metotreksāta blakusparādības ir balto asins šūnu skaita samazināšanās un plaušu iekaisums.

Metotreksātu nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Reģistrācijas numurs:

Zāļu tirdzniecības nosaukums: Merkaptopurīns

Starptautisks nepatentēts nosaukums: merkaptopurīns

Devas forma: tabletes

Savienojums
1 tablete satur:
aktīvā viela: merkaptopurīns 50 mg
Palīgvielas: saharoze, kartupeļu ciete, kalcija stearāts.

Apraksts
Tabletes ir gaiši dzeltenas, plakani cilindriskas, ar slīpi.

Farmakoloģiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža līdzeklis - antimetabolīts.
ATX kods - L01BB02
Farmakodinamika
Tam ir pretvēža un imūnsupresīva iedarbība. Tas ir konkurētspējīgs purīna bāzes antagonists. Konkurē ar hipoksantīnu un guanīnu par hipoksantīna-guanīna-fosforiboziltransferāzi. Tas tiek pārveidots par merkaptopurīna fosforibozilu, kas tiopurīna metiltransferāzes ietekmē tiek pārveidots par metilmerkaptopurīnu. Abas no tām inhibē glutamīna-5-fosforibozilpirofosfāta amidotransferāzi, pirmo enzīmu purīna ribonukleotīdu sintēzē; kā rezultātā tiek traucēts mitotiskais cikls (S-fāze), īpaši strauji proliferējošās kaulu smadzeņu šūnās un audzējos, tiek kavēta ļaundabīgo audzēju augšana un izpaužas citotoksiskā iedarbība.
Farmakokinētika
Absorbcija pēc iekšķīgas lietošanas ir mainīga, vidēji aptuveni 50%. Saziņa ar plazmas olbaltumvielām - aptuveni 20%. Vāji iekļūst asins-smadzeņu barjerā un nelielos daudzumos atrodams cerebrospinālajā šķidrumā.
Pusperiods ir trīsfāzu: I fāze - 47 minūtes pieaugušajiem un 21 minūte bērniem, II un III fāze - 2,5 un 10 stundas, diezgan strauja iznīcināšana ir saistīta ar tā iekļaušanu vielmaiņas ceļos, kas raksturīgi visiem purīniem. Farmakoloģiskā iedarbība lielā mērā ir saistīta ar metabolītiem, kuru izdalīšanās notiek caur nierēm, izmantojot kanāliņu sekrēciju un glomerulāro filtrāciju. Urīnā metabolīti tiek konstatēti jau 2 stundas pēc norīšanas, 46% zāļu izdalās pirmajā dienā. Metabolīti urīnā tiek noteikti vēl vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas; metabolīti ir farmakoloģiski aktīvi un tiem ir garāks pusperiods nekā pašam merkaptopurīnam.
Urīnā pēc perorālas lietošanas tiek noteiktas nemainītas zāles, tiourskābe (veidojas tiešas oksidācijas rezultātā, piedaloties ksantīna oksidāzei) un vairāki metilēti tiopurīni.
Toksicitātes palielināšanās, lietojot vienlaikus ar allopurinolu, ir saistīta ar ksantīna oksidāzes bloķēšanu un attiecīgi ar farmakoloģiski aktīvo vielu uzkrāšanos.

Lietošanas indikācijas
Akūta limfoblastiska leikēmija, akūta mieloleikēmija, hroniska mieloleikoze un mielomonoblastiska leikēmija (remisijas indukcija un uzturošā terapija).

Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība. Grūtniecības un laktācijas periods.

Uzmanīgi- kaulu smadzeņu hematopoēzes nomākums, akūtas vīrusu (tostarp vējbakas, jostas roze) sēnīšu un baktēriju slimības, nieru un/vai aknu mazspēja, hiperurikēmija, podagra vai urātu nefrourolitiāze, vecums līdz 2 gadiem.

Devas un ievadīšana
iekšā. Pieaugušajiem un bērniem sākotnējā deva ir 2-2,5 mg / kg vai 80-100 mg / m² dienā 4 nedēļas; turpmāk to koriģē atkarībā no kaulu smadzeņu hematopoēzes ietekmes un stāvokļa, citu kombinācijā ar merkaptopurīnu izrakstīto citostatisko līdzekļu rakstura un devas. Ar labu toleranci 4 nedēļas un nepietiekamu iedarbības smagumu devu var palielināt līdz 5 mg / kg dienā, bet ne vairāk. Uzturošā deva: 1,5-2,5 mg/kg vai 75 mg/m dienā. Bērni: 2,5 mg/kg vai 75 mg/m² dienā.
Dienas devu nosaka vienu reizi vai vairākās devās.
Pēc pirmajām smagas leikopēnijas pazīmēm ieteicams pārtraukt uzņemšanu uz 2-3 dienām. Ja šajā laikā leikopēnija nepasliktinās, ārstēšana tiek atsākta.
Pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju deva jāsamazina.
Kombinējot ar allopurinolu, merkaptopurīna devu samazina par 25-35%.

Blakusefekts
No hematopoētisko orgānu puses: anēmija, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija, pancitopēnija
No gremošanas sistēmas: apetītes zudums, slikta dūša, vemšana, caureja, hepatonekroze, intrahepatiska holestāze (hepatotoksicitātei ir toksiski alerģiska izcelsme un biežāk tā rodas, pārsniedzot ieteicamo devu 2,5 mg / kg / dienā), mutes gļotādas čūlas, retāk - zarnu gļotādas čūlas, pankreatīts .
Alerģiskas reakcijas: izsitumi uz ādas, nieze, reti - zāļu drudzis.
Citi: samazināta imunitāte, sekundāras infekcijas, ādas pigmentācija, alopēcija, hiperurikēmija, nefropātija, pārejoša oligospermija.
Potenciāli iespējama - mutagenitāte, kancerogenitāte.

Pārdozēšana
Simptomi: tūlītēja - slikta dūša, vemšana, anoreksija, caureja; aizkavēta - mielosupresija, aknu darbības traucējumi, gastroenterīts.
Ārstēšana: simptomātiska (nav efektīva antagonista, hemodialīze praktiski nav efektīva). Pirmajās 60 minūtēs pēc pārdozēšanas var izraisīt vemšanu un kuņģa skalošanu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kombinācijā ar zālēm, kas bloķē kanāliņu sekrēciju (īpaši ar urikozūriskiem pretpodagras līdzekļiem - probenecīdu, sulfinpirazonu, kolhicīnu), palielinās nefropātijas attīstības risks. Vinkristīns un metotreksāts palielina (savstarpēji) aktivitāti un toksicitāti.
Allopurinols un azatiaprīns samazina merkaptopurīna metabolisma intensitāti, bloķējot ksantīna oksidāzi.
Pastiprina netiešo antikoagulantu iedarbību, tādējādi palielinot asiņošanas risku.
Zāles, kas nomāc kaulu smadzeņu hematopoēzi (tostarp kotrimoksazols), citostatiskie līdzekļi un staru terapija palielina leikopēnijas un trombocitopēnijas smagumu.
Vienlaicīgi lietojot glikokortikosteroīdus, azatioprīnu, hlorambucilu, kortikotropīnu, ciklofosfamīdu un ciklosporīnu, palielinās infekcijas un sekundāro audzēju risks (pastiprinās imūnsupresīvā iedarbība).
Vienlaicīga lietošana ar doksorubicīnu ievērojami palielina hepatotoksicitātes risku.
Tiek atzīmēta šūnu krusteniskā rezistence pret merkaptopurīna un tioguanīna atvasinājumiem.
Kombinācijā ar dzīvu vīrusu vakcīnām tas var izraisīt vakcīnas vīrusa replikācijas procesa pastiprināšanos. Ir iespējams palielināt vakcīnas blakusparādības un samazināt antivielu veidošanos, reaģējot uz gan dzīvu, gan inaktivētu vakcīnu ieviešanu.

Speciālas instrukcijas
Merkaptopurīnu drīkst lietot tikai tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze citostatisko līdzekļu lietošanā.
Ārstēšana jāveic stingrā pilnīgas asins analīzes, kā arī "aknu" testu uzraudzībā (katru nedēļu - terapijas sākumā, katru mēnesi - uzturošās terapijas laikā) un urīnskābes saturu asins serumā. .
Lietojot merkaptopurīnu, var novērot aizkavētu mielotoksisku efektu.
Lai novērstu hiperurikēmiju, ieteicams dzert daudz šķidruma, ja nepieciešams - allopurinolu un urīna sārmināšanu.
Ja leikocītu un trombocītu skaits samazinās zem pieļaujamā līmeņa, ir tendence uz asiņošanu vai dzelte, merkaptopurīna lietošana jāpārtrauc.
Jebkura seksuālā partnera ārstēšanas laikā ieteicams izmantot drošas kontracepcijas metodes.
Zāles var palielināt sekundāru ļaundabīgu audzēju un nefropātijas risku (paaugstinātas urīnskābes veidošanās dēļ). Rīkojoties ar tabletēm (piem., sadalot tās uz pusēm), ieteicams ievērot piesardzību, lai izvairītos no roku piesārņošanas vai zāļu ieelpošanas.
Ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc tam imunizācija ir jāpārtrauc un jāizvairās no kontakta ar cilvēkiem, kuri saņēmuši perorālo poliomielīta vakcīnu.

Atbrīvošanas forma
50 tabletes flakonos. 1 pudele kartona kastē, ar pievienotu lietošanas instrukciju.

Uzglabāšanas apstākļi
Saraksts A. Temperatūrā, kas nepārsniedz 25 ° C, sausā, bērniem nepieejamā vietā.

Labākais pirms datums:

5 gadi.
Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Izsniegšanas noteikumi no aptiekām
Pēc receptes.

Ražotāja/patērētāju pretenzijas jānosūta uz:
RUE "Belmedpreparaty", Baltkrievijas Republika, 220007, Minska, st. Fabricijs, 30