Darbības princips
HAART ietekmes punkti. Esošais un potenciālais
Viena no cilvēka imūndeficīta vīrusa nomākšanas problēmām ir tā augstā mutagenitāte, tas ir, spēja variēt tā RNS un tādējādi radīt dzīvotspējīgas mutācijas pat nelabvēlīgos apstākļos. HAART pamatā ir trīs zāļu vienlaicīgas lietošanas metode, lai nomāktu dažādus vīrusa attīstības posmus. Pirms triterapijas izstrādes tika lietots tikai viens medikaments (sākotnēji tas bija tā sauktais AZT – zidovudīns), kam vīruss ātri pielāgojās. Trīs zāļu lietošana ļauj efektīvi nomākt ne tikai organismā esošā vīrusa veidu, bet arī tā dabiskās mutācijas.
Zāļu kombinācija ir salikta no trim vai četrām sastāvdaļām. Saskaņā ar darbības principu visas sastāvdaļas ir sadalītas šādās grupās: divu veidu reversās transkriptāzes inhibitori - nukleozīdu un nenukleozīdu inhibitori, proteāzes inhibitori, integrāzes inhibitori, saplūšanas inhibitori (fūzijas inhibitori), receptoru inhibitori. Pēdējā laikā aktīvi izmēģinājumi norisinās vēl vienai perspektīvai grupai, kurai nav sava nosaukuma, kuras zāles būs HIV mutagēnas un novedīs pie tā nāves, uzkrājot tās genomā kļūdas, kas nav savienojamas ar turpmāko dzīves aktivitāti.
Vīruss var attīstīt rezistenci pret konkrētu medikamentu, ja to lieto reti vai nepietiekamās devās. Šo pretestību sauc par pretestību. Ir vīrusa celmi (šķirnes), kas ir rezistenti pret vienas vai citas klases zālēm; rezistences mutācijas pamazām uzkrājas – rezistentie celmi kļūst arvien izplatītāki. Ja pacients ir inficēts ar HIV celmu, kas ir rezistents pret vairākām zāļu grupām, kļūst ļoti grūti izvēlēties efektīvu HAART iespēju un tādējādi aizkavēt AIDS stadijas sākšanos.
Saņemšanas režīms
Triterapija prasa stingru uzņemšanas grafika ievērošanu (noteiktā stundā vai noteiktu laiku pirms vai pēc ēšanas). Neizlaidiet medikamentus, nelietojiet samazinātas vai palielinātas devas izlaišanas gadījumā. Tas viss rada lielu slogu HIV pozitīvajam, tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ārsta pieņemšanā tiek apspriests tās režīms un var tikt koriģēts zāļu sastāvs. Ja persona lieto narkotikas vai alkoholu, viņam var būt grūti ievērot grafiku, kas samazina terapijas efektivitāti.
Virusoloģiskās reakcijas uz HAART atkarība no pacienta atbilstības pakāpes ārstēšanas shēmai
Nesen farmācijas uzņēmumi ir mēģinājuši izstrādāt vienu reizi dienā lietojamas HAART shēmas. Vienreizējai lietošanai apstiprinātās zāles ir: didanozīns, abakavirs, tenofovīrs, lamivudīns, emtricitabīns, efavirenzs, atazanavīrs, atazanavīrs/ritonavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, fosamprenavīrs/ritonavīrs.
Terapijas pieejamība
Augsto izmaksu problēma dažādās valstīs tiek risināta dažādos veidos. ASV un Eiropā ir veselības apdrošināšana, kas paredz apmaksu par HAART, Brazīlijā ar testamentu tika atļauta ārzemju medikamentu kopēšana (ignorējot patentaizsardzību) un tika uzsākta lētu medikamentu ražošana. Tomēr lielākajā daļā reģionu, kur nepieciešamība pēc triterapijas ir vislielākā – Āfrikā (dažās valstīs HIV pozitīvo skaits sasniedz 30% iedzīvotāju) un Latīņamerikā – tā joprojām nav pieejama. Attīstītās valstis piešķir ievērojamas summas, lai atbalstītu narkotiku iepirkumu nabadzīgajiem reģioniem.
Attīstības vēsture
Pirmā plaši lietotā narkotika bija zidovudīns, kas tika sintezēts 1964. gadā un vairākus gadus tika pārbaudīts kā eksperimentāla šūnu inde. Tas bija paredzēts cīņai pret vēzi, taču tirgū nenonāca. Pēc pilsētā veiktajiem klīniskajiem pētījumiem, kas pierādījuši savu efektivitāti cīņā pret HIV, to plaši izmanto kopš 1987. gada.
Pretretrovīrusu zāles, lietošana grūtniecēm
Nukleozīdu un nukleotīdu analogi
- Ieteicams — AZT un 3TC (standarta devās)
- Alternatīvas - ddI, FTC, d4T, ABC (standarta devās)
- Nepietiek datu — TDF
- Nav ieteicams - ddC
- Ieteicams — NVP (nedrīkst lietot sākotnējās shēmās sievietēm ar sākotnējo CD4 skaitu >250 µl-1)
- Nav ieteicams - EFV, DLV
- Ieteicams - NFV, SQV/r
- Alternatīva - IDV/r, LPV/r
- Nav pietiekami daudz datu - APV, FPV, ATV
- Nav pietiekami daudz datu — ENF
ARV zāļu blakusparādības
Tāpat kā visām zālēm, pretretrovīrusu līdzekļiem ir blakusparādības. Tie var būt šādi:
Dzīvībai bīstamas blakusparādības
- Aknu nekroze - nevirapīns (NVP)
- Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze - nevirapīns (NVP), reti efavirenzs (EFV), reti FPV, ABC, ddI, LPV, AZT, ATV, IDV lietošanas laikā.
- Laktātacidoze - bieži stavudīns (d4T) + didanozīns (ddI), reti ddI, d4T, AZT, ļoti reti vai nekad ar ABC, TDF, 3TC un FTC.
- Paaugstinātas jutības reakcija - abakavirs (ABC)
Smagas blakusparādības
- Pankreatīts - zidovudīns (AZT, ZDV)
- Nefrotoksiskā iedarbība, Fankoni sindroms - tenofovīrs (TDF)
- Nierakmeņi - indinavīrs (IDV)
- Kaulu smadzeņu nomākums (neitropēnija un/vai anēmija) - zidovudīns (AZT, ZDV)
- Paaugstināta transamināžu aktivitāte - visi proteāzes inhibitori un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori
Citas blakusparādības
Piezīmes
Saites
- http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0008/157166/e95794E.pdf Skrīnings un pretretrovīrusu terapija pieaugušajiem un pusaudžiem. Klīniskais protokols PVO Eiropas reģionam.Atjaunināta versija 2012 rus.
- Antiretrovīrusu terapija HIV infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem: ieteikumi no sabiedrības veselības viedokļa. PVO pārskatīšana 2010 Rus.
Skatīt arī
Literatūra
- Maly V.P. HIV. AIDS. Jaunākā medicīnas uzziņu grāmata. - M .: Eksmo, 2009. - S. 224-307. - 672 lpp. -
KAS IR PRETRETROVĪRUSĀ TERAPIJA (MĀKSLA)?
. KAS IR MĀKSLA?
. HIV DZĪVES CIKLS?
. REĢISTRĒTI ARV
. KĀ TIEK IZMANTOTAS ZĀLES?
. VAI ŠĪS ZĀLES VAR ĀRSTĒT AIDS?
. KAD SĀKT ĀRSTĒŠANU?
. KĀDAS NARKOTIKAS LIETOT?
. KO TĀLĀK?
KAS IR ARV TERAPIJA?
ARV terapija nozīmē vīrusu infekciju, piemēram, HIV, ārstēšanu ar zālēm. Zāles nenogalina vīrusu, bet palēnina tā attīstību. Kad vīrusa attīstība palēninās, palēninās arī HIV slimības attīstība. Pretretrovīrusu zāles sauc arī par ARV, un ARV terapiju sauc arī par ART.
HIV DZĪVES CIKLS?
HIV dzīves ciklā ir vairāki posmi. Plašāku informāciju skatiet br. 400.
1. Pa asinsriti cirkulē neatkarīgs vīruss.
2. HIV pievienojas šūnai.
3. HIV inficē šūnu.
4. HIV ģenētiskais kods (RNS) tiek pārveidots par DNS ar fermenta palīdzību
reversā transkriptāze.
5. HIV DNS tiek pievienota šūnas DNS ar integrāzes enzīma palīdzību.
6. Kad inficētā šūna vairojas, tā aktivizē HIV DNS, radot
tādējādi materiāli jaunu HIV vīrusu veidošanai.
7. Nepārtraukti ienāk vielu grupas jaunu vīrusu radīšanai. 8. Nenobriedis vīruss atstāj inficēto šūnu (šis process
sauc par "buding").
9. No inficētās šūnas izdalās nenobriedis vīruss.
10. Attīstās jauns vīruss; materiāli tā attīstībai tiek ekstrahēti ar proteāzes enzīma palīdzību un samontēti aktīvā vīrusa vidū.
APSTIPRINĀTAS ARV NARKOTIKAS
Katrs ARV zāļu veids vai "klase" uzbrūk HIV noteiktā veidā. Pirmā anti-HIV zāļu klase bija nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ko sauc arī par nukleoterapijas zālēm. Šīs zāles darbojas, bloķējot 4. stadiju, kad HIV ģenētiskais materiāls tiek pārveidots no RNS uz DNS. Šīs klases narkotikas ietver:
. AZT (ZDV, zidovudīns, Retrovir®)
. ddI (didanozīns, Videx®)
D4T (Stavudīns, Zerit®)
. 3TC (Lamivudine Epivir®)
. Abakavirs (Ziagen®)
. Tenofovīrs (Viread®)
. Combivir® (AZT/3TS kombinācija)
. Trivisir® (AZT/3TC/Abaquir kombinācija)
. Emtricitabīns (FTC, Emtriva®)
. Kivexa™ (3TC/abakavīra kombinācija)
. Truvada™ (tenofovira/emtricitabīna kombinācija)
Nākamā narkotiku klase bloķē to pašu dzīves cikla posmu, bet citā veidā. Šo klasi sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem jeb NNRTI.
Ir reģistrētas trīs šādas zāles:
. Nevirapīns (NVP, Viramune®)
. Delavirdīns (DVL, Rescriptor®)
. Efavirenzs (EFV, Stokrin®)
Trešā pretvīrusu zāļu klase bloķē 10. stadiju, kad materiāli jaunu HIV šūnu radīšanai tiek sadalīti noteiktās daļās.
Tiek izmantoti desmit proteāzes inhibitori:
. Sakvinavīrs (SQV, Invirase®)
. Indinavīrs (IDV, Crixivan®)
. Ritonavīrs (RTV, Norvir®)
. Nelfinavīrs (NFV, Viracept®)
. Amprenavīrs (APV, Ageneraz®)
. Lopinavīrs (LPV/r, Kaletra®)
. Atazanavīrs (ATZ, Reyataz®)
. Fosamprenavīrs (908, Telzir®)
. Tipranavīrs (PNU140690, Aptivus®)
. Darunavīrs (TMC114, Prezista®)
Jaunākā ARV zāļu klase ietver saplūšanas inhibitorus. Tie neļauj HIV pievienoties šūnai, bloķējot cikla 2. posmu. Līdz šim ir reģistrēts tikai viens kodolsintēzes inhibitors:
. Enfuvirtīds (T-20, Fuzeon®)
KĀ TIEK LIETOS NARKOTIKAS?
Kad HIV replikējas, lielākā daļa tā jauno kopiju ir mutācijas: tās nedaudz atšķiras no sākotnējā vīrusa. Daži turpina mutāciju, pat lietojot ARV zāles. Kad tas notiek, zāles pārstāj darboties. To sauc par "rezistenci" pret zālēm.
Ja lieto tikai vienu ARV medikamentu, vīrusam ir vieglāk. Ja tiek lietotas divas zāles, mutācijai būs jātiek galā ar abām zālēm vienlaikus. Bet
ja tiek lietotas trīs zāles, īpaši, ja tās uzbrūk HIV vīrusam dažādos tā dzīves cikla posmos, mutācijas iespējamība, kas spēj pretoties visām šīm zālēm vienlaikus, ir ļoti maza.
Trīskāršās kombinētās terapijas izmantošana nozīmē, ka rezistences attīstība prasīs daudz ilgāku laiku. Tāpēc nav ieteicams lietot vienu ARV medikamentu (monoterapiju).
VAI ŠĪS ZĀLES VAR ĀRSTĒT AIDS?
Asins analīze, ko sauc par "vīrusu slodzi", nosaka HIV vīrusa daudzumu asinīs. Cilvēki ar mazāku vīrusu slodzi saglabā veselību ilgāk. Plašāku informāciju par vīrusu slodzes testēšanu skatiet 125. brošūrā.
Dažiem cilvēkiem vīrusu slodze ir tik zema, ka to nevar noteikt ar šo testu. Bet tas nenozīmē, ka vīruss neeksistē. Iepriekš pētnieki uzskatīja, ka ARV terapija galu galā nogalinās visu HIV cilvēka organismā. Tagad mēs zinām, ka tas tā nav. Zāles "neārstē" AIDS. Bet tie ļauj cilvēkiem ar HIV dzīvot ilgāk.
KAD SĀKT ĀRSTĒŠANU?
Uz šo jautājumu nav konkrētas atbildes. Lielākā daļa ārstu ņem vērā trīs faktorus: 1) Jūsu vīrusu slodzes tests; 2) Jūsu CD4 šūnu skaits; un 3) jebkuri simptomi, kas jums ir.
ART parasti sāk, ja jūsu vīrusu daudzums pārsniedz 100 000, ja jūsu CD4 skaits ir mazāks par 350 un ja jums ir kādi HIV simptomi.
Plašāku informāciju par ārstēšanas vadlīnijām skatiet brošūrā 404.
Lēmums par ārstēšanas sākšanu ir ļoti svarīgs, un tas ir jāsaskaņo ar ārstu.
KĀDAS NARKOTIKAS LIETOT?
Katrai ARV narkotikai ir savas blakusparādības. Daži no tiem ir ļoti nopietni. Plašāku informāciju par katru medikamentu skatiet atsevišķā lietošanas instrukcijā. Dažas zāļu kombinācijas ir pieņemamākas un darbojas labāk nekā citas. Katrs cilvēks ir unikāls, tāpēc lēmumu par zālēm pieņem tikai jūs un jūsu ārsts.
Tagad tiek izmantots "vīrusu slodzes" tests, lai pārbaudītu, vai ARV zāles darbojas. Ja vīrusa slodze nesamazinās vai samazinās, bet pēc tam atkal palielinās, visticamāk, ir laiks mainīt ARV medikamentu vai kombināciju.
Indikācijas ART uzsākšanai ietver:
sekundāro slimību klīnisko simptomu klātbūtne, kas norāda uz imūndeficīta klātbūtni;
CD4-limfocītu skaita samazināšanās asinīs;
aktīva HIV replikācijas klātbūtne, ko novērtē pēc HIV RNS līmeņa asins plazmā.
Ja nav sekundāro slimību klīnisko simptomu, galvenais kritērijs ART uzsākšanai pacientiem ar hronisku HIV infekciju ir CD4-limfocītu skaits. Gandrīz visi eksperti ir vienisprātis, ka, ja CD4 limfocītu skaits ir mazāks par 200/µl, ārstēšana jāsāk nekavējoties.
Gandrīz visos rekomendācijās īpaši uzsvērts, ka pacientam jābūt gatavam uzsākt ārstēšanu, jāsaprot tās mērķi un jāapņemas terapijai, t.i., ārsta nozīmētās zāles jālieto norādītajā devā, noteiktos laika intervālos, kā arī atbilstoši rekomendācijām pārtikas, šķidrumu un citu zāļu un uztura bagātinātāju lietošana (iespējama zāļu mijiedarbība). Ārstēšana tiek nozīmēta tikai pēc tam, kad pacients ir parakstījis brīvprātīgas informētas piekrišanas veidlapu.
Papildus sekundāro slimību klīnisko simptomu klātbūtnei, CD4 limfocītu skaita samazināšanās, kas mazāka par 350/ml, kritērijs ART recepte ir augsts vīrusu slodzes līmenis (HIV RNS virs 100 000 kopijām/ml).
Ārsti saskaras ar īpašām grūtībām, pieņemot lēmumu, vai izrakstīt ARVT pacientam, kuram ir diagnosticēta akūta HIV infekcija. Pašlaik ekspertu vidū nav vienprātības par ARVT lietošanas lietderīgumu HIV infekcijas akūtā periodā.
Saskaņā ar Krievijas rekomendācijām HIV infekcijas akūtā periodā pacientiem ārstēšana indicēta, ja pacientam CD4-limfocītu skaits ir samazinājies mazāk par 1200/ml (2A un 2B stadija) vai ja HIV infekcijas stadija ir. 2B (akūta HIV infekcija ar sekundārām slimībām), un tajā pašā laikā CD4-limfocītu skaits tika samazināts līdz mazāk nekā 350/µl. Antiretrovīrusu terapijas ilgums pacientiem ar akūtu HIV infekciju parasti ir no 6 līdz 12 mēnešiem.
Pirmā rinda arvt režīmi
Pamatrežīms ir shēma, kas tiek nozīmēta lielākajai daļai pacientu. Alternatīvās shēmas ietver ART shēmas, ko izmanto īpašām pacientu kategorijām, jo viņiem kontrindikāciju dēļ nav iespējams piešķirt pamata shēmu. Pirmās līnijas ARVT shēmas ir shēmas, ko lieto pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART. Otrās līnijas shēmas ir ART shēmas, ko izmanto, ja pirmās rindas terapeitiskā shēma nedarbojas.
Lielākā daļa esošo ieteikumu liecina, ka vēlamajā pirmās rindas ART shēmā jāiekļauj 2 zāles no HIV nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) grupas un 1 pastiprināts HIV proteāzes inhibitors (PI) vai nenukleozīds HIV reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI - efavirenzs vai nevirapīns). Attiecībā uz NRTI kombināciju gandrīz visi eksperti iesaka lietot kombinētas zāles, kas ietver 2 NRTI. Pašlaik ārstu arsenālā ir 3 zāles, kas satur 2 NRTI: Combivir (zidovudīns + lamivudīns), Kivexa (lamivudīns + abakavirs) un Truvada (tenofovīrs + emtricitabīns).
Šo kombinēto zāļu priekšrocības ietver 1 kapsulas lietošanu 1 reizi dienā neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas, kā arī neietekmē hematopoēzi. Nozīmīgākā nevēlamā blakusparādība, lietojot Kivexa, ir aizkavēta tipa paaugstinātas jutības reakcijas (DTH) attīstība pret abakaviru.
Ņemot vērā iepriekš minētos datus, optimālā izvēle sākotnējai divu NRTI kombinācijai Krievijā ir Combivir (zidovudīns + lamivudīns), ko izraksta 1 tablete 2 reizes dienā. Anēmijas vai neitropēnijas gadījumā zidovudīna vietā var lietot fosfazīdu vai stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu.
Lietojot citas NRTI grupas zāļu kombinācijas, jāņem vērā zāļu mijiedarbības klātbūtne starp zālēm:
Vienlaicīgi lietojot didanozīnu un stavudīnu, ievērojami palielinās laktacidozes attīstības risks. Šo zāļu kombinācija ir kontrindicēta grūtniecēm;
Ja pacientam ir polineuropatija, didanozīna un abakavīra kombinācija izraisa ievērojamu tās palielināšanos;
Tenofovira un didanozīna kombinācija ievērojami palielina pēdējās koncentrāciju asinīs, kas palielina pankreatīta un perifērās polineiropātijas attīstības risku. Turklāt šī zāļu kombinācija izraisa vāju imunoloģisku reakciju uz ART;
Zāļu zidovudīns (vai fosfazīds) + stavudīns un lamivudīns + emtricitabīns kombinācijas nedrīkst lietot, jo šīs zāles ir attiecīgi timidīna un citidīna nukleozīdu analogi. Vienlaicīgi lietojot šīs zāles, ārstēšanas efektivitāte samazinās, jo tās konkurē savā starpā par intracelulāriem enzīmiem, kas veic zāļu fosforilēšanas procesu.
Eksperti iesaka iekļaut NNRTI zāles vai ritonavīra pastiprinātu PI kā trešo medikamentu ART shēmā. No NNRTI grupas zālēm pirmās izvēles ARVT shēmā ieteicams iekļaut nevirapīnu vai efavirenzu, dodot priekšroku efavirenzam. Būtisks nevirapīna lietošanas ierobežojums ir augstais CD4-limfocītu saturs (vairāk nekā 250/ml sievietēm un 400/ml vīriešiem), kas būtiski palielina smagas hepatotoksicitātes biežumu. Efavirenzu nav ieteicams lietot grūtniecēm un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jo palielinās augļa patoloģiju attīstības iespējamība (īpaši, ja zāles lieto grūtniecības pirmajā trimestrī).
ART shēmas atšķiras pēc to drošības profila, t.i. noteiktu blakusparādību biežums un smagums. Tieši šis rādītājs var būt izšķirošs, sagatavojot terapeitisko shēmu konkrētam pacientam. Turklāt tiek ņemta vērā arī zāļu lietošanas ērtums, vienlaicīgu slimību vai stāvokļu klātbūtne, kā arī iespējamā zāļu mijiedarbība starp ARV un zālēm, ko pacients lieto. No optimālas efektivitātes un lietošanas vienkāršības kombinācijas viedokļa ARVT shēmai, kas ietver tenofoviru, emtricitabīnu un efavirenzu, ir noteikta priekšrocība. Kombinētās zāles Atripla satur visas šīs trīs zāles 1 tabletē, ko pacients lieto 1 reizi dienā neatkarīgi no uztura un šķidruma uzņemšanas.
Krievijas ieteikumos viens no galvenajiem kritērijiem vēlamās pirmās līnijas ART režīma izvēlei ir ART režīma izmaksas. Izvēloties pamata pirmās rindas ARVT shēmu, Krievijas speciālisti ņēma vērā papildus izmaksām, efektivitāti, drošību, panesamību, lietošanas vienkāršību, kā arī šī režīma klātbūtni ārvalstu ieteikumos. Saskaņā ar Krievijas vadlīnijām vēlamā ART shēma ir Combivir (zidovudīns + lamivudīns) un efavirenzs (2 NRTI + NNRTI). Pacientam jālieto 1 tablete no rīta un 2 tabletes vakarā, savukārt šādas ARVT shēmas izmaksas Nacionālā projekta ietvaros ir mazākas par 1800 ASV dolāriem gadā.
Ikviens, kurš pēdējos gados ir bijis saistīts ar pretretrovīrusu terapiju, ir pieredzējis tās kāpumus un kritumus. Šis raksts būs interesants ikvienam, kurš savā dzīvē ir saskāries ar HIV, neatkarīgi no tā, kāda profesionālā darbība jūs saista ar HIV vai kādu hronisku slimību, ar kuru esat saskārušies jūs vai jūsu radinieks.
Ceram, ka aprakstītais stāsts pārliecinās arī tos, kuri vēl šaubās, ka efektīva HIV ārstēšana šobrīd nav iespējama bez pretretrovīrusu terapijas. Raksts ir uzrakstīts ļoti saprotamā valodā, nododot aktīvistu, ārstu un HIV inficēto cilvēku emocijas.
Cerība un pirmie panākumi
Antiretrovīrusu terapijas rītausma - 1987-1990. Šis periods ir saistīts ar lielu solījumu un pirmajiem pieticīgajiem antiretrovīrusu monoterapijas panākumiem (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Tomēr drīz vien Concorde pētījuma rezultāti (Hamilton, 1992; Concorde, 1994) vairākus gadus atņēma gan pacientiem, gan ārstiem rožainas ilūzijas. Pirmais plaši izmantotais pretretrovīrusu līdzeklis bija zidovudīns: 1985. gadā tas izturēja klīniskos pētījumus, un kopš 1987. gada marta to sāka parakstīt pacientiem. Ticība viņam bija liela, taču sākotnēji viņa pieteikuma rezultāti, maigi izsakoties, nebija iespaidīgi. Tas pats notika ar citiem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem - zalcitabīnu, didanozīnu un stavudīnu, kas parādījās 1991.-1994.
Citu nopietnu HIV infekcijas ārstēšanas iespēju tobrīd nebija, un vairākus gadus visi strīdi tika reducēti uz diskusijām par pieejamo medikamentu un to lietošanas režīma efektivitāti. Jo īpaši ļoti ilgu laiku eksperti nevarēja vienoties par to, vai pacientiem vajadzētu mosties naktī, lai ieņemtu sesto zidovudīna devu. Daudzi pacienti, kas astoņdesmito gadu sākumā vai vidū bija inficēti ar HIV, sāka mirt. Tika atvērtas patversmes, parādījās arvien vairāk atbalsta grupu slimajiem un ambulatorajiem māsu pakalpojumiem. AIDS un ar to saistītā augstā mirstība ir kļuvusi par ikdienu. Tajā pašā laikā ir gūti nepārprotami panākumi cīņā pret oportūnistiskām infekcijām: trimetoprims/sulfametoksazols, pentamidīns, ganciklovirs, foskarnets un flukonazols ir pagarinājuši daudzas dzīves, kaut arī uz neilgu laiku. Daži ārsti sāka nopietni cerēt uz "visaptverošu profilaksi". Bet kopumā ap HIV pozitīviem cilvēkiem valdīja bezcerība. Daudzi atceras, cik drūma un nomākta atmosfēra valdīja IX Pasaules AIDS konferencē Berlīnē 1993. gada jūnijā. No 1989. līdz 1994. gadam saslimstība ar HIV un mirstība ir ārkārtīgi pieaugusi.
Jauna klase - proteāzes inhibitori
Tomēr drīz, 1995. gada septembrī, medicīnas sabiedrības uzmanību piesaistīja Eiropas un Austrālijas pētījuma DELTA (Delta, 1995) un ASV pētījuma ACTG 175 (Hammer, 1996) rezultāti. No tiem izrietēja, ka divu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru kombinācija ir efektīvāka nekā monoterapija. Patiešām, divu nelabvēlīgu klīnisko iznākumu (AIDS un nāves) biežums duālās terapijas laikā bija ievērojami mazāks. Abi pētījumi parādīja, ka ir ārkārtīgi svarīgi izrakstīt divas zāles vienlaikus, nevis lietot tās pēc kārtas. Neapšaubāmi, pretretrovīrusu terapijā ir panākts izrāviens. Līdz tam laikam jau vairākus mēnešus norisinājās pirmie pētījumi par pilnīgi jaunu zāļu klasi – proteāzes inhibitoriem. Tie tika izveidoti zinātniskās laboratorijās, pamatojoties uz datiem par HIV un tā proteāzes molekulāro struktūru. To klīniskā nozīme nebija skaidra.
Tikmēr kļuva zināmi proteāzes inhibitoru klīnisko pētījumu provizoriskie rezultāti, un pamazām izplatījās baumas par to efektivitāti. 1995. gada rudenī starp trim farmācijas kompānijām (Abbott, Roche un MSD) izcēlās sīva cīņa. Cenšoties laist tirgū pirmo proteāzes inhibitoru, katrs no viņiem veica intensīvus klīniskos pētījumus savam medikamentam - ritonavīram, sakvinavīram un indinavīram. Pētnieki nedēļām ilgi neatstāja klīniskās bāzes, naktī apstrādājot novērojumu datus un tūkstošiem anketu. Šī smagā darba rezultātā no 1995. gada decembra līdz 1996. gada martam visas trīs zāles tika apstiprinātas HIV infekcijas ārstēšanai: vispirms sakvinavīrs, tad ritonavīrs un visbeidzot indinavīrs.
Daudzi ārsti nezināja, kas tieši notika šajos mēnešos. AIDS nav pazudis. Pacienti turpināja mirt: daži no viņiem piedalījās proteāzes inhibitoru izmēģinājumos, un to, kuri saskaņā ar mūsu mūsdienu priekšstatiem saņēma patiešām efektīvu terapiju, bija vēl mazāk. Palika šaubas. Pārāk daudz reižu pēdējos gados cerības uz brīnumlīdzekļiem ir bijušas neveiksmīgas. 1996. gada janvāra sākumā visus uztrauca citas problēmas: paliatīvā aprūpe, citomegalovīrusa infekcijas ārstēšana, Mycobacterium avium-intracellulare infekcija, HIV kaheksija un sāpes, ambulatorās šķidruma terapijas organizēšana un pat eitanāzija.
AIDS nāves gadījumu samazināšana
1996. gada februārī 3. konferencē par retrovīrusu un oportūnistiskajām infekcijām Vašingtonā, vakara sesijas dalībniekiem aizrāvās elpa, kad Bils Kamerons prezentēja pirmos pētījuma ABT-247 rezultātus. Publika sastinga. Šokēti klausītāji uzzināja, ka, vienkārši pievienojot terapijai ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, AIDS pacientu mirstība samazinājās no 38% līdz 22% (Cameron, 1998). Pretretrovīrusu terapija nekad nav panākusi tik sensacionālus rezultātus!
Diemžēl kombinētā pretretrovīrusu terapija daudziem pacientiem parādījās pārāk vēlu: tā ir plaši izmantota kopš 1996. gada. Dažiem smagi slimajiem izdevās pretoties AIDS, taču pat 1996. gadā tas daudzus nogalināja. Lai gan ar AIDS saistīto nāves gadījumu skaits lielos HIV ārstniecības centros 1996. gadā bija uz pusi mazāks nekā 1992. gadā (Brodt, 1997), viens no pieciem pacientiem joprojām nomira mazākos centros.
Lai kā arī būtu, jaunu medikamentu iespējas pamazām kļuva arvien skaidrākas, un 1996. gada jūnijā Pasaules AIDS konference Vankūverā izvērtās par īstiem svētkiem proteāzes inhibitoru godībā. Pat galvenajās ziņu programmās par "AIDS kokteiļiem" tika runāts ļoti detalizēti. Pārsteidzoši nezinātniskais termins "ļoti aktīva pretretrovīrusu terapija" (HAART) ir plaši izplatīts. Savukārt ārsti bija pārāk priecīgi, lai neinficētu ar vispārējo entuziasmu.
"Uzvarēt HIV agrāk un spēcīgāk!"
Līdz tam laikam doktors Deivids Ho, kuru žurnāls Time nosauca par Gada cilvēku 1996. gadā, bija pabeidzis pētījumu, kas atklāja HIV dzīves ciklu, kas iepriekš bija ļoti nepareizi attēlots (Ho, 1995; Perelson, 1996). Dr. Ho gadu iepriekš pasludināto saukli “Ātrāk un grūtāk pārspēj HIV!” tagad izmanto gandrīz visi ārsti. Uzzinājis, ka HIV nemitīgi un aktīvāk vairojas cilvēka organismā, nesaudzīgi, dienu no dienas iznīcinot CD4 limfocītus, neviens vairs nedomāja par “HIV infekcijas latento fāzi” un nevarēja iedomāties dzīvi bez antiretrovīrusu terapijas. Daudzos HIV ārstēšanas centros praktiski visi pacienti saņēma HAART. Tikai trīs gados, no 1994. līdz 1997. gadam, Eiropā to pacientu īpatsvars, kuri nesaņēma pretretrovīrusu terapiju, samazinājās no 37% līdz aptuveni 9%, un HAART īpatsvars palielinājās no 2% līdz 64% (Kirk, 1998).
Situācija bija labvēlīga. Līdz 1996. gada jūnijam tika reģistrēts pirmais nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors nevirapīns, un praksē tika ieviesta jauna pretretrovīrusu zāļu klase. Ir parādījies vēl viens proteāzes inhibitors – nelfinavīrs. Vairumā gadījumu zāles bija labi panesamas. Vai man vajadzētu lietot 30 tabletes dienā? Lūdzu, tikai palīdziet! AIDS gadījumu skaits ir dramatiski samazinājies. No 1994. līdz 1998. gadam, tas ir, tikai 4 gadu laikā, saslimstība ar AIDS Eiropā samazinājās vairāk nekā 10 reizes - no 30,7% līdz 2,5%. Dažu nopietnu oportūnistisku infekciju, īpaši citomegalovīrusa infekciju un Mycobacterium avium-intracellulare izraisītu infekciju, sastopamība ir samazinājusies vēl vairāk. Oftalmologiem, kuri nodarbojās ar acu slimībām HIV infekcijas gadījumā, bija jāpārkvalificējas. Sākās tikai dažus mēnešus iepriekš, lielie klīniskie pētījumi par oportūnistisko infekciju ārstēšanu paklupa pacientu trūkuma dēļ. Agrāk labi apgādātās patversmes ir spiestas slēgt vai mainīt darbību. Pirmie pacienti sāka atgriezties darbā. Ambulatorās aprūpes pakalpojumi zaudēja klientus. AIDS nodaļas tagad bija pārpildītas ar citiem pacientiem.
1996. un 1997. gadā izskanēja pirmās pacientu sūdzības par nelabojamu apetīti un svara pieaugumu. Bet vai tas ir slikti pēc tik daudziem gadiem ilgas izsīkuma un parenterālas barošanas? Jā, un proteāzes inhibitoru sastāvā ir laktoze ar želatīnu, un zemas virēmijas rezultātā enerģijas izmaksas samazinās. Turklāt eksperti uzskatīja, ka palielināta apetīte pacientiem ir gluži dabiska, jo ir uzlabojies gan imunitātes stāvoklis, gan vispārējā pašsajūta. Varbūt vienīgais, kas nedaudz samulsināja speciālistus, bija resno pacientu kalsnās sejas. Tikmēr pacienti kļuva neapmierināti ar nepieciešamību lietot saujas tablešu.
Lipodistrofija
1997. gada jūnijā Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) pirmo reizi ziņoja par paaugstinātu cukura diabēta risku, lietojot proteāzes inhibitorus (Ault, 1997). 1998. gada februārī Čikāgā Retrovīrusu un oportūnistisko infekciju konference beidzot pārliecināja ārstus, ka proteāzes inhibitori nav tik selektīvi, kā jau sen tika uzskatīts. Plakāts sekoja plakātam, un tagad visa siena bija piepildīta ar fotogrāfijām, kurās redzami pacienti ar milzīgiem vēderiem, "vērša kupriem", tievām rokām un kājām, tievām sejām. Un 1998. gada sākumā parādījās jauns jēdziens - lipodistrofija. No šī brīža tam būs milzīga ietekme uz pretretrovīrusu terapiju. Atkal apstiprinājās senā medicīnas gudrība - tagad ar HAART - visām labajām zālēm ir blakusparādības. Tikmēr patiesais lipodistrofijas cēlonis palika pilnīgi neskaidrs. Taču jau 1999. gada sākumā Nīderlandē radās pieņēmums, ka lipodistrofiju izraisījusi medikamentu toksiskā iedarbība uz mitohondrijiem. Mūsdienās to zina visi, kas iesaistīti HIV infekcijas ārstēšanā.
Trīs gadu pretretrovīrusu ārstēšana un izārstēšana
Tāpat kā daudzas citas cerības, arī cerība uz pilnīgu HIV infekcijas izskaušanu (un izārstēšanu), kas sākotnēji šķita tik iespējama, ir sagrauta. Protams, matemātiskie modeļi nespēj sniegt precīzas prognozes. Taču 1997. gadā uz tiem paļāvās: tad tika uzskatīts, ka, lai pilnībā un pilnībā izvadītu HIV organismā, būs nepieciešami ne vairāk kā trīs gadi, ārstējoties ar pretretrovīrusu zālēm terapeitiskās devās.
Iznīcināšana ir to laiku burvju vārds. Tomēr sākotnēji tai atvēlētais periods pieauga ar katru nākamo konferenci. Paredzēt dabas parādības nav nemaz tik vienkārši, un jauno pētījumu dati likuši ikvienu atjēgties: izrādās, ka HIV pat pēc ilgstošas nomākšanas šūnās paliek latents. Līdz šim neviens nezina, cik ilgi šīs inficētās šūnas var dzīvot un vai pietiek ar dažām no šīm šūnām, lai infekcija atkal uzliesmotu bez ārstēšanas. Visbeidzot, Pasaules AIDS konferencē Barselonā eksperti bija vienisprātis par drūmo faktu, ka nav iespējams atbrīvot ķermeni no HIV. Pēc jaunākajiem datiem, tas prasītu HIV pozitīvam cilvēkam 50-70 gadus lietot pretretrovīrusu zāles. Pagaidām droši var teikt tikai vienu: tuvāko 10 gadu laikā HIV infekcija nekļūs izārstējama.
HIV infekcijas ārstēšana mūža garumā
Šodien prātīgāk šķiet domāt nevis par HIV iznīcināšanu, bet gan par iespēju ilgstoši, mūža garumā ārstēt HIV infekciju – tāpat kā jebkurai hroniskai slimībai, teiksim, cukura diabētam. Taču tas nozīmē, ka pacientiem būs jālieto zāles daudzus gadus, ievērojot visstingrāko disciplīnu. Ikviens, kas pārzina diabēta ārstēšanu, sapratīs, ar kādām problēmām saskaras ārsti un pacienti, un cik svarīgi ir uzlabot pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas turpmākajos gados. Ne katram HIV pozitīvajam ir tāda pašdisciplīna un tāds garīgais un fiziskais spēks, lai desmit, divdesmit vai pat trīsdesmit gadus pēc kārtas viens solis nenovirzītos no ārstēšanas režīma un lietotu zāles vairākas reizes dienā vienlaikus. laiks. Par laimi, šķiet, ka tas nav nepieciešams. Pretretrovīrusu terapijas shēmas tiek uzlabotas un atjauninātas. Par pieeju shēmai, kurā zāles būs jālieto vienu reizi dienā un varbūt pat tikai divas reizes nedēļā.
Tā kā pēdējo trīs gadu laikā informācija par pretretrovīrusu terapijas nelabvēlīgajām sekām ir palielinājusies, daudzi praktizētāji ir būtiski mainījuši pieeju tai. Līdz 2000. gadam daudzi iepriekšējo gadu stingrie ieteikumi bija pārskatīti. Biežāk nekā nē, “sitiet HIV ātrāk un spēcīgāk!” mūsdienās ir biežāk sastopams nekā “Sitiet HIV, cik vien iespējams, bet tikai tad, kad tas ir nepieciešams” (Harrington and Carpenter, 2000). Tagad galvenais garo diskusiju priekšmets bija vienkāršs jautājums: "Kad sākt ārstēšanu?" Atbilde uz to bieži prasa īpašu piesardzību.
Lai ko arī teiktu skeptiķi, HAART iespējas nedrīkst aizmirst. Viņa ir spējīga uz brīnumiem! Pateicoties HAART, kriptosporidioze un Kapoši sarkoma tiek pilnībā izārstēta, pat progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju var izārstēt, un izzūd nepieciešamība pēc citomegalovīrusa infekcijas profilakses. Bet galvenais HAART nopelns ir ievērojams pacientu labklājības uzlabojums, lai gan daži sabiedriskie darbinieki un AIDS konsultanti to nevēlas atzīt.
Skepse pret HAART daļēji ir saistīta ar to, ka daudzi jauni Rietumu ārsti, kuri HIV infekciju sāka ārstēt tikai 90. gadu beigās, vienkārši nezina, kas ir AIDS. Viņiem AIDS ir retums, smags gadījums, kura attīstību var apturēt. Viņi nesaņēma "akmens laikmetu" cīņā pret AIDS.
Uz pierādījumiem balstītas medicīnas princips
Iespējams, ka HIV infekcijas ārstēšanā iesaistītajiem mediķiem vairāk nekā jebkuram citam vajadzētu, paliekot atvērtiem jaunām metodēm, atcerēties savas specialitātes "akmens laikmetu". Ikviens, kurš ir kategoriski pret terapijas pārtraukšanu un spītīgi pieturas pie stingrām shēmām, ne tikai paliek malā no mūsdienu realitātēm, bet arī zaudē savu nojausmu. Ikviens, kurš nepūlēsies apgūt jaunas zināšanas un neapmeklēs speciālas konferences vairākas reizes gadā, nevarēs pienācīgi ārstēt savus pacientus, jo HIV infekcijas ārstēšanas pieejas mainās vismaz reizi divos trīs gados.
Ikviens, kurš stingri ievēro uz pierādījumiem balstītas medicīnas principus un savā praksē neatkāpjas ne soli no oficiālajiem ieteikumiem, ātri atpaliek no dzīves. HIV medicīna pastāvīgi attīstās. Ieteikumi ir tikai ieteikumi. Daudzi no tiem jau izlaišanas brīdī ir novecojuši. Šajā jomā nav stingru noteikumu. Tajā pašā laikā kļūdās arī tie, kas izvēles nejaušību pieņem kā brīvību vai uzskata, ka fundamentālo pētījumu datus var ignorēt. Individuāla pieeja ārstēšanai nenozīmē, ka var ārstēties tā, kā vajag. Turklāt vienreiz par visām reizēm jāatceras: atbildību par sliktu ārstēšanas režīma ievērošanu ar pacientu dala ārsts. Un tālāk. Pat daudzi pieredzējuši ārsti neievēro svarīgu noteikumu: katram pacientam ir tiesības zināt, kāpēc viņam tiek nozīmēta vai neparakstīta šī vai cita ārstēšana.
Es pats uzdošu jautājumu un pats uz to atbildēšu. :rolleyes: Es domāju, ka šī ir noderīga informācija
Antiretrovīrusu terapijas aizstāšana: kāpēc, kad un kā
Parasti pretretrovīrusu terapija pēc sākšanas netiek atcelta. Bieži vien tā režīms ir jāmaina akūtu un ilgstošu blakusparādību, blakusslimību un nespējas nomākt HIV vairošanos dēļ. Tomēr katrā atsevišķā gadījumā taktika ir atkarīga no vairākiem apstākļiem, tostarp, kāpēc ir jāmaina ART režīms, kādas pretretrovīrusu zāles pacients iepriekš lietojis un kādas ārstēšanas iespējas ir palikušas. Piemēram, ja zāles pirmajā ART shēmā izraisīja blakusparādību, to ir viegli aizstāt ar citu. Pavisam atšķirīga situācija ir pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, kuriem ir nepieciešama jauna shēma, jo daudzas shēmas jau ir izsmeltas blakusparādību, virusoloģiskās neveiksmes un zāļu rezistences dēļ. Tajā aprakstīti apstākļi, kuros nepieciešama ART nomaiņa, klīnisko pētījumu dati un taktika pārejai uz jauniem režīmiem.
Akūtas blakusparādības
ART blakusparādības ir izplatītas un dažkārt izraisa zāļu maiņu. Tie reti ir dzīvībai bīstami, taču tie var radīt daudz diskomforta pacientiem, kas negatīvi ietekmē viņu vēlmi ievērot ārstēšanas shēmu. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka blakusparādības izraisa izmaiņas ART shēmās biežāk nekā virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme. Šajos pētījumos lielākā daļa zāļu izmaiņu zāļu nepanesības dēļ notika pirmajos 3 ART lietošanas mēnešos. Lielākā daļa pacientu šajos pētījumos saņēma shēmas, kuru pamatā bija proteāzes inhibitori.
Nav viennozīmīgu ieteikumu, kad mainīt ART shēmu blakusparādību gadījumā. Ņemot vērā, ka daudziem pacientiem blakusparādības izzūd dažu nedēļu laikā pēc ART, ārsti bieži izraksta īslaicīgu simptomātisku ārstēšanu (piemēram, loperamīdu caurejas ārstēšanai un prohlorperazīnu vai metoklopramīdu sliktas dūšas ārstēšanai). Efavirenza izraisīti CNS traucējumi parasti izzūd paši pēc dažām nedēļām, un parasti pietiek ar to, ka pacientam to izskaidro un nomierina. Ja rodas akūta blakusparādība, kas raksturīga konkrētam medikamentam, šīs zāles parasti tiek aizstātas ar citām tās pašas klases zālēm, kas šādu blakusparādību neizraisa (piemēram, zidovudīna izraisītu kuņģa-zarnu trakta traucējumu gadījumā tās tiek aizstātas ar abakaviru vai tenofovīrs).
Lēmums par pretretrovīrusu zāļu nomaiņu ir balstīts uz blakusparādību smagumu, simptomātiskās terapijas efektivitāti, aizstāšanas iespējām un saistīto risku. Blakusparādības negatīvi ietekmē ievērošanu, un, ja pacients ziņo, ka viņam ir sācis izlaist medikamentus blakusparādību dēļ, ārstam jāapsver terapijas režīma maiņa. Saskaņā ar pieejamajiem datiem sākotnējā ART režīma maiņa blakusparādību dēļ neizraisa turpmāku virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi.
Ilgtermiņa blakusparādības
Dažas blakusparādības attīstās mēnešus vai pat gadus pēc pretretrovīrusu terapijas uzsākšanas. Tie ir neiropātija, izmaiņas ķermeņa sastāvā (lipodistrofija) un vielmaiņas traucējumi, kas palielina sirds un asinsvadu slimību risku (īpaši dislipoproteinēmija un insulīna rezistence). Tāpēc, lemjot, kuras zāles aizstāt ar ilgstošu blakusparādību attīstību, viņi paļaujas uz epidemioloģiskiem datiem, kas norāda uz blakusparādību saistību ar konkrētu medikamentu.
Lipoatrofija
Lipoatrofija (jo īpaši zemādas audu zudums uz sejas, ekstremitātēm un sēžamvietām) ir viena no lipodistrofijas izpausmēm. Vairāki pētījumi liecina, ka timidīna analogu, īpaši stavudīna, lietošana ir lipoatrofijas riska faktors. Lai gan taukaudu zudums tiek uzskatīts par neatgriezenisku, vairāki nelieli pētījumi liecina, ka stavudīna aizstāšana ar zidovudīnu vai abakaviru var nodrošināt labus rezultātus. Ļoti vērā ņemami ir rezultāti no viena pētījuma, kurā pacienti ar lipoatrofiju tika nejauši sadalīti divās grupās: viena grupa turpināja saņemt stavudīnu vai zidovudīnu, bet otrā timidīna analogi tika aizstāti ar abakaviru. Pēc 24 nedēļām pacientiem, kuri tika ārstēti ar abakaviru, datortomogrāfija uzrādīja statistiski nozīmīgu zemādas audu tilpuma palielināšanos uz vēdera, un divu fotonu rentgenstaru absorbcija uzrādīja tādu pašu pieaugumu augšstilbā. Lai gan izmaiņas, kas attīstījās šajā laikā, nebija klīniski nozīmīgas, nākamo 2 gadu novērošana parādīja, ka taukaudu apjoms palielinājās vēl vairāk. Tas liecina, ka šāda taktika ir pamatota pacientiem, kuriem nav kontrindikāciju šādai aizstāšanai, piemēram, anamnēzē ir paaugstināta jutība pret abakaviru vai apstiprināta rezistence pret to. Turklāt pacientiem, kuri jau ir saņēmuši shēmas ar vienu vai diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, palielinās virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes risks, parakstot abakaviru, ko var izraisīt mutācijas, kas izraisa rezistenci pret šīs grupas zālēm, tāpēc šādiem pacientiem nav vēlams parakstīt abakaviru.
Novērojumi liecina, ka proteāzes inhibitori var saasināt lipoatrofiju, kas attīstās ārstēšanas laikā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Tomēr kopumā maz ticams, ka proteāzes inhibitora aizstāšana ar citām zālēm izraisīs klīniski nozīmīgas taukaudu tilpuma izmaiņas, vismaz īstermiņā.
Stumbra aptaukošanās
Epidemioloģiskie dati saista vīriešu tipa aptaukošanos (palielināts viscerālo taukaudu daudzums) ar ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem. Vienā pētījumā ar vīriešu tipa aptaukošanās pacientiem pēc proteāzes inhibitoru aizstāšanas ar abakaviru, nevirapīnu, adefoviru viscerālo tauku daudzums samazinājās vairāk nekā kontroles grupā, kas turpināja saņemt proteāzes inhibitorus. Tomēr pacientiem, kuriem proteāzes inhibitorus aizstāja ar citām zālēm, palielinājās lipoatrofija. Pētījumā par vielmaiņas traucējumiem lielā randomizētā pētījumā 24 mēnešus pēc proteāzes inhibitoru aizstāšanas ar abakaviru, nevirapīnu vai efavirenzu netika konstatēti būtiski uzlabojumi taukaudu sadalījumā. Kopumā proteāzes inhibitoru aizstāšanas ar citām zālēm ieguvums nav pierādīts, tāpēc šādu aizstāšanu nevar ieteikt kā viscerālās adipozitātes ārstēšanu. Mūsdienās tiek aktīvi pētītas citas šīs slimības ārstēšanas metodes.
Dislipoproteinēmija
Hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija ir nepārprotami saistīta ar noteiktiem proteāzes inhibitoriem un var attīstīties pirmajās ārstēšanas nedēļās. Šos traucējumus var novērst, ja zāles, kas tos izraisījušas, tiek aizstātas ar citu proteāzes inhibitoru vai citas klases zālēm. Piemēram, nelielā pētījumā ritonavīra aizstāšana ar nelfinaviru vai nelfinavira kombinācija ar sakvinavīru uzlaboja plazmas lipīdu profilu. Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori var izraisīt arī dislipoproteinēmiju HIV inficētiem cilvēkiem. Divos randomizētos kontrolētos pētījumos stavudīns (kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu vai nelfinaviru) ietekmēja lipīdu metabolismu lielākā mērā nekā zidovudīns un tenofovīrs. Vairākos pētījumos stavudīna aizstāšana ar tenofoviru samazināja kopējo holesterīna un ZBL līmeni, taču šādas aizstāšanas ietekme uz triglicerīdu līmeni bija neviennozīmīga.
Insulīna rezistence un diabēts
Zāļu aizstāšanas ietekme uz insulīna rezistenci ir mazāk saprotama nekā dislipoproteinēmijas gadījumā. Ir labi zināms, ka indinavīrs samazina jutību pret insulīnu veseliem, HIV neskartiem brīvprātīgajiem. Tomēr citi proteāzes inhibitori var tieši vai netieši ietekmēt jutību pret insulīnu. Ir pierādījumi, ka proteāzes inhibitora aizstāšana ar abakaviru, efavirenzu vai nevirapīnu uzlabo insulīna rezistenci. Tādēļ pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem (piemēram, aptaukošanās, diabēta ģimenes anamnēzē) proteāzes inhibitora aizstāšana ar citām zālēm ir saprātīga, lai gan nav skaidrs, cik lielā mērā šī taktika palīdz novērst cukura diabētu. Tā kā insulīna rezistence kopumā palielina sirds un asinsvadu slimību risku, insulīna rezistences samazināšana var samazināt ilgstošu komplikāciju risku.
Dzīvībai bīstamas blakusparādības
Dzīvībai bīstamas blakusparādības ir reti sastopamas, taču tās ir svarīgs iemesls pārejai uz ART. Smaga toksidermija (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms vai eksudatīvā eritēma multiformā) ir absolūta indikācija ART nomaiņai. Šāda toksidermija visbiežāk attīstās, ārstējot NNRTI: delavirdīnu (reti), efavirenzu (0,1% gadījumu) un nevirapīnu (1% gadījumu). Laktātacidoze var būt dzīvībai bīstama; tas visbiežāk attīstās ārstēšanas laikā ar stavudīnu, bet to var izraisīt jebkuri nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Retrospektīvie pētījumi liecina, ka tad, kad parādās hiperlaktātēmijas un laktacidozes klīniskie simptomi, aizdomīgās zāles (parasti stavudīnu vai didanozīnu) parasti var droši aizstāt ar citu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru ar līdzīgu virusoloģisko aktivitāti, bet mazāku mitohondriju toksicitāti (parasti abakaviru). , lamivudīnu vai tenofovīrs). Parasti pirms jaunu zāļu izrakstīšanas viņi veic ārstēšanas pārtraukumu, lai nevēlamie simptomi izzustu. Citas dzīvībai bīstamas blakusparādības ir didanozīna izraisīts pankreatīts un paaugstināta jutība pret abakaviru. Kad rodas šīs komplikācijas, zāles, kas tās izraisījušas, tiek atceltas, un pacients vairs netiek parakstīts.
ART maiņa pacientiem ar vīrusu nomākšanu
Ja vīrusa replikācija ir nomākta, apsverot ART nomaiņu kāda no iepriekš aprakstītajiem iemesliem, ir svarīgi noskaidrot, kā pacients iepriekš tika ārstēts. Ja pacientam jau ir bijusi virusoloģiska NNRTI terapijas neveiksme (neatkarīgi no tā, vai zāļu rezistences tests ir veikts vai nē) vai ja ir apstiprināts, ka izolētais vīrusa celms ir rezistents pret šīs klases zālēm, jāpāriet uz shēmām ar nevirapīnu. vai efavirenzs šim pacientam ir kontrindicēts. Turklāt iepriekšēja ārstēšana ar vienu vai diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem palielina viroloģiskas neveiksmes risku, pārejot uz abakaviru, jo uzkrājas mutācijas, kas rada rezistenci pret vīrusu pret nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Svarīgi ir arī tas, ka, aizstājot proteāzes inhibitorus vai NNRTI ar abakaviru, parasti tiek nozīmēts režīms ar trim nukleozīdu reversajām transkriptāzēm, kas, kā sākotnējais režīms, pēc viroloģiskās aktivitātes ir zemākas par shēmām, kuru pamatā ir efavirenzs. Aizstājot proteāzes inhibitorus ar abakaviru, nevirapīnu vai efavirenzu, palielinās viroloģiskās neveiksmes biežums. Tādējādi pāreja uz trīs NRTI kombināciju, nepievienojot papildu zāles, ir iespējama tikai atsevišķos gadījumos.
Pavadošās slimības
Bieži vien nepieciešamību mainīt ART nosaka pacienta stāvokļa izmaiņas. Piemēram, dažas pretretrovīrusu zāles ir nevēlamas grūtniecības laikā. Ir pierādīts, ka efavirenzs ir teratogēns dzīvniekiem, un ir ziņots par dažiem cilvēka iedzimtu defektu gadījumiem, tādēļ, ja iestājas grūtniecība, zāles jāaizstāj ar nevirapīnu vai sievietei jāievada atbilstoša proteāzes inhibitoru shēma. Nevirapīns grūtniecēm jālieto piesardzīgi, jo viņām ir palielināts letāla hepatīta risks. Šīs komplikācijas risks ir īpaši augsts sievietēm ar lielāku CD4 skaitu, tāpēc sievietēm, kurām CD4 skaits pārsniedz 250 mikrolitru nevirapīna, parasti netiek parakstīts. Amprenavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai grūtniecēm ir kontrindicēts, jo tas satur lielu daudzumu polietilēnglikola. Atazanavīra un indinavīra izraisīta hiperbilirubinēmija teorētiski ir bīstama jaundzimušajam.
Zāles, ko lieto blakusslimību ārstēšanai, bieži mijiedarbojas ar pretretrovīrusu līdzekļiem. Lielisks piemērs ir rifampicīna (pirmās rindas zāles tuberkulozes ārstēšanai) mijiedarbība ar NNRTI un proteāzes inhibitoriem. Lai izvairītos no šīs mijiedarbības, ir iespējams aizstāt nevirapīnu ar efavirenzu, mainīt efavirenza devu vai, ārstējot ar proteāzes inhibitoriem, rifampicīnu aizstāt ar rifabutīnu. Citas svarīgas zāļu mijiedarbības ietver lipīdu līmeni pazeminošu līdzekļu (HMG-CoA reduktāzes inhibitoru) mijiedarbību ar proteāzes inhibitoriem, perorālo kontracepcijas līdzekļu ar NNRTI un proteāzes inhibitoriem un melno graudu alkaloīdu mijiedarbību ar proteāzes inhibitoriem. Tenofovira, emtricitabīna un lamivudīna aktivitāte pret B hepatīta vīrusu mudina šīs zāles iekļaut ART shēmās pacientiem ar hronisku B hepatītu.
Nepietiekama imunoloģiskā reakcija
Dažiem pacientiem, kuri saņem ART, CD4 limfocītu skaits būtiski nepalielinās, neskatoties uz vīrusa reprodukcijas nomākšanu. Šveices kohortas pētījumā 38% dalībnieku, kuri panāca HIV reprodukcijas nomākšanu vairāk nekā 5 gadus ar ART, nespēja panākt CD4 limfocītu skaita palielināšanos pat līdz 500 µl. Parasti šīs parādības cēloņi paliek nezināmi, kā arī tās klīniskā nozīme, lai gan tas rada bažas gan pacientam, gan ārstam. Nekas neliecina, ka shēmas pastiprināšana (pretretrovīrusu līdzekļu pievienošana) uzlabo imunoloģisko reakciju, ja CD4 limfocītu augšana nav pietiekama.
HIV infekcijas komplikācijas
Pacientiem, kuriem ART nomāc vīrusu reprodukciju, reti attīstās tādas komplikācijas kā oportūnistiskas infekcijas un AIDS definējoši ļaundabīgi audzēji. Ir maz zināms par ART režīma maiņu AIDS definējošas slimības gadījumā. Bez šaubām, režīms ir jāmaina, ja pacientam ir virēmija un ja ir laba alternatīva maksimālai HIV reprodukcijas nomākšanai un imunitātes atjaunošanai. Citas infekcijas, piemēram, herpes recidīvi, jostas roze, pneimonija un cilvēka papilomas vīrusa infekcija, kas izraisa displāziju un dzemdes kakla un tūpļa vēzi, var attīstīties pacientiem ar pastāvīgu vīrusu nomākumu, un tas nav indikācija ART maiņai.
HIV infekcijas klīniskās izpausmes neilgi pēc ART uzsākšanas (pirmajos 3 mēnešos) jāinterpretē piesardzīgi. Šajā periodā pacientiem ar zemu CD4 skaitu (īpaši <100 μl) ART sākumā var attīstīties imūnsistēmas atjaunošanas sindroms, kam raksturīgas neparastas oportūnistisku infekciju izpausmes (īpaši tādas, ko izraisa netipiskas mikobaktērijas un citomegalovīruss) un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija. Sindroms attīstās uzlabotas imūnās atbildes rezultātā pret latentu infekciju; infekciju paasinājumi nenozīmē terapijas neefektivitāti, tāpēc to nav nepieciešams mainīt. Šādos gadījumos ir nepieciešama pretmikrobu terapija un, ja nepieciešams, simptomātiska ārstēšana (piemēram, glikokortikoīdu un citu pretiekaisuma līdzekļu iecelšana).
ART aizstāšana neveiksmīgas virusoloģiskās ārstēšanas gadījumā
Terapeitiskās vadlīnijas iesaka šādus kritērijus virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmei: HIV RNS >400 kopijas/ml pēc 24 nedēļu ārstēšanas, HIV RNS >50 kopijas/ml pēc 48 nedēļu ilgas ārstēšanas vai virēmijas atsākšana pēc veiksmīgas vīrusa nomākšanas. Vienreizēja vīrusa RNS līmeņa paaugstināšanās jāapstiprina ar otru mērījumu, jo atsevišķs paaugstinājums (“šļakatas”) attīstās gandrīz 40% pacientu un neliecina par terapijas virusoloģisku neveiksmi. Ja vīrusu slodzes palielināšanās atkārtojas vai ir stabila, palielinās virusoloģiskās neveiksmes risks.
Ārstēšanas neveiksmes iemesli
Ja pacientam neizdodas nomākt vīrusa vairošanos, jums jānoskaidro, kas to izraisīja. Ja var izslēgt neatbilstību, toksicitāti un farmakokinētiskus cēloņus, neveiksmi var saistīt ar pašreizējās shēmas neefektivitāti. Ārstēšanas neveiksmes gadījumā, pirmkārt, rūpīgi jāanalizē, kuras pretretrovīrusu zāles kādās zāļu formās un kombinācijās pacients saņēma, katras iepriekšējās shēmas ārstēšanas ilgums, to blakusparādības un vīrusu slodzes dinamika un CD4 limfocītu skaits. Šī informācija ir nepieciešama, lai novērtētu mutāciju iespējamību, kas rada rezistenci pret atsevišķām zālēm vai veselām zāļu grupām. Ir svarīgi, lai pacients turpinātu savu pašreizējo shēmu, kamēr tiek noskaidrots neveiksmīgas ārstēšanas cēlonis, jo ART pārtraukšana – pat ja tā ir virusoloģiski neefektīva – var izraisīt strauju vīrusu slodzes pieaugumu, CD4 skaita samazināšanos un HIV infekcijas klīnisko izpausmju rašanās.
Zāļu jutības pārbaude
Jutības pētījums sniedz informāciju tikai par dominējošajiem vīrusa celmiem, kas cirkulē asinīs laikā, kad tiek ņemti asins paraugi testēšanai. Ja zāles, pret kurām ir izveidojusies rezistence, tiek izņemtas, celms, kas nes rezistences mutāciju, vairs nedominēs, un to būs grūtāk noteikt. Tāpēc rezistences izpēte jāveic, ņemot vērā ārstēšanu ar shēmu, kas izrādījās virusoloģiski neefektīva. Atsevišķos pētījumos ART shēma, kuras pamatā bija genotipa un fenotipiskā pārbaude, bija ievērojami efektīvāka nekā shēma, kas balstīta tikai uz zāļu vēsturi. Pašreizējās klīniskās vadlīnijas iesaka pārbaudīt rezistenci visiem pacientiem, kuriem ART nav izdevies, taču nav skaidrs, vai priekšroka būtu dodama genotipiskajam, fenotipiskajam vai abiem. Detalizētas zāļu vēstures un zāļu rezistences testu kombinācija nodrošina vispilnīgāko pašreizējo un arhivēto rezistences mutāciju novērtējumu un ļauj vislabāk izvēlēties nākamo ART shēmu.
Farmakokinētika
Virusoloģiskā reakcija uz ārstēšanu ir atkarīga no zāļu koncentrācijas asinīs. Turklāt zāļu koncentrācija ir neatkarīgs virusoloģiskās reakcijas prognozētājs. Ja ir lielāks aktīvo zāļu skaits (pret kurām rezistence nav noteikta) un lielāka zāļu koncentrācija asinīs, virusoloģiskā reakcija uz ārstēšanu ir labāka.
Pietiekamu pretretrovīrusu zāļu, īpaši proteāzes inhibitoru, koncentrāciju var sasniegt bez to uzraudzības. Ritonavīrs, kas ir spēcīgs citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, mazās devās palielina amprenavira, atazanavīra, fosamprenavira, indinavīra, lopinavīra, sakvinavira un tipranavīra, kā arī jaunu proteāzes inhibitoru koncentrāciju, kas joprojām tiek pārbaudītas. Tā kā zāļu rezistence ir relatīva, zāļu koncentrācijas palielināšana var būt pietiekama, lai pārvarētu daļēju zāļu rezistenci. Piemēram, pētījumā ar 37 pacientiem, kuri tika ārstēti ar standarta shēmu, kas balstīta uz indinavīru 3 reizes dienā pret virēmiju, indinavīra koncentrācija serumā palielinājās 6 reizes pēc ritonavīra pievienošanas, un 58% pacientu (21 no 36) vīrusu slodze pēc 3 nedēļas samazinājās par 0,5 lg vai vairāk vai nokritās zem 50 kopijām uz 1 ml. Autori secināja, ka paaugstinātā indinavīra koncentrācija ritonavīra dēļ bija pietiekama, lai pārvarētu rezistenci pret šīm zālēm.
Ir indikators, kas atspoguļo gan zāļu koncentrāciju, gan izolētā vīrusa celma jutīgumu pret to - tā sauktais nomākšanas koeficients (IQ, no angļu valodas inhibitory quotent). Tā ir zāļu koncentrācijas attiecība pret zāļu jutīgumu (piemēram, proteāzes inhibitora koncentrācija, kas ir pietiekama, lai nomāktu 50% no konkrēta pacienta izolētu vīrusu celmu). Vairāki retrospektīvi pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem, kuri mainīja ART režīmu, ar augstāku nomākšanas koeficientu, virusoloģiskā atbildes reakcija bija labāka un ka šī attiecība bija vērtīgāks atbildes reakcijas uz ārstēšanu prognozētājs nekā zāļu koncentrācija un dati par zāļu rezistenci pret zāles, lietotas atsevišķi.
Nākamās shēmas izvēle
Kā izvēlēties jaunu ART shēmu, ja ārstēšana nav bijusi virusoloģiski? Iepriekš taktika bija vienkārša: viņi izrakstīja zāles, kuras pacients vēl nebija lietojis. Tomēr pat pirmie klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka ar šādu taktiku maksimālais vīrusa reprodukcijas nomākums tika sasniegts tikai 30% pacientu. Tajos pašos pētījumos tika identificēti faktori, kas uzlaboja virusoloģisko reakciju: zema vīrusu slodze terapijas maiņas laikā, 2 proteāzes inhibitoru lietošana jaunajā shēmā viena un jaunas klases zāļu lietošana (piemēram, NNRTI). . Pirmajos pētījumos, kuros tika pētīta zāļu rezistence, secināts, ka jaunai ART shēmai, lai panāktu labu virusoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar neveiksmīgu virusoloģisku ārstēšanu, tajā jāietver vismaz trīs aktīvās pretretrovīrusu zāles (t.i., zāles, pret kurām tika apstiprināta jutība izolētajam celmam). .
Klīniskajā praksē bieži vien ir jāmaina ART režīms gan pacientiem ar nomāktu vīrusa reprodukciju, gan pacientiem, kuriem nebija iespējams nomākt vīrusa vairošanos. Ja vīrusu reprodukcija ir nomākta, ART maiņas mērķis parasti ir novērst akūtas un ilgstošas blakusparādības un uzlabot pacienta dzīves kvalitāti. Tomēr pāreja uz ART parasti ir droša, ja tiek ņemta vērā ārstēšanas vēsture un citi apsvērumi. ART maiņas ieguvums ir jāsalīdzina ar jaunu blakusparādību un virusoloģiskas neveiksmes risku.