Grāmata: Lekciju konspekti Farmakoloģija
10.4. Aizkuņģa dziedzera hormonu preparāti, insulīna preparāti.
Vielmaiņas procesu regulēšanā organismā liela nozīme ir aizkuņģa dziedzera hormoniem. Aizkuņģa dziedzera saliņu B-šūnas sintezē insulīnu, kam ir hipoglikēmiska iedarbība, a-šūnās tiek ražots kontrainsulārais hormons glikagons, kam ir hiperglikēmiska iedarbība. Turklāt aizkuņģa dziedzera L šūnas ražo somatostatīnu.
Insulīna iegūšanas principus izstrādāja L. V. Soboļevs (1901), kurš eksperimentā ar jaundzimušo teļu dziedzeriem (tiem vēl nav tripsīna, sadala insulīnu) parādīja, ka aizkuņģa dziedzera saliņas (Langerhans) ir iekšējās sistēmas substrāts. aizkuņģa dziedzera sekrēcija. 1921. gadā kanādiešu zinātnieki F. G. Banting un C. X. Best izolēja tīru insulīnu un izstrādāja metodi tā rūpnieciskai ražošanai. Pēc 33 gadiem Sangers un viņa līdzstrādnieki atšifrēja liellopu insulīna primāro struktūru, par ko viņš saņēma Nobela prēmiju.
Kā zāles lieto nokautu liellopu aizkuņģa dziedzera insulīnu. Pēc ķīmiskās struktūras cilvēka insulīnam tuvs ir preparāts no cūku aizkuņģa dziedzera (tas atšķiras tikai ar vienu aminoskābi). Pēdējā laikā ir radīti cilvēka insulīna preparāti, un ir panākts ievērojams progress cilvēka insulīna biotehnoloģiskās sintēzes jomā, izmantojot gēnu inženieriju. Tas ir liels sasniegums molekulārajā bioloģijā, molekulārajā ģenētikā un endokrinoloģijā, jo homologais cilvēka insulīns atšķirībā no heterologa dzīvnieka neizraisa negatīvu imunoloģisku reakciju.
Pēc ķīmiskās struktūras insulīns ir proteīns, kura molekula sastāv no 51 aminoskābes, veidojot divas polipeptīdu ķēdes, kas savienotas ar diviem disulfīda tiltiem. Glikozes koncentrācijai asinīs ir dominējoša loma insulīna sintēzes fizioloģiskajā regulēšanā. Iekļūstot P-šūnās, glikoze tiek metabolizēta un veicina intracelulārā ATP satura palielināšanos. Pēdējais, bloķējot no ATP atkarīgos kālija kanālus, izraisa šūnu membrānas depolarizāciju. Tas atvieglo kalcija jonu iekļūšanu P-šūnās (caur sprieguma atkarīgiem kalcija kanāliem, kas ir atvērti) un insulīna izdalīšanos eksocitozes ceļā. Turklāt insulīna sekrēciju ietekmē aminoskābes, brīvās taukskābes, glikogēns un sekretīns, elektrolīti (īpaši C2+), autonomā nervu sistēma (simpātiskajai nemotoriskajai sistēmai ir inhibējoša iedarbība, bet parasimpātiskajai sistēmai ir stimulējoša iedarbība). .
Farmakodinamika. Insulīna darbība ir vērsta uz ogļhidrātu, olbaltumvielu un tauku, minerālvielu metabolismu. Galvenais insulīna iedarbībā ir tā regulējošā iedarbība uz ogļhidrātu vielmaiņu, pazeminot glikozes līmeni asinīs, un tas tiek panākts ar to, ka insulīns veicina glikozes un citu heksožu, kā arī pentozes aktīvo transportēšanu caur šūnu membrānām un to izmantošanu. aknas, muskuļi un taukaudi. Insulīns stimulē glikolīzi, inducē enzīmu I glikokināzes, fosfofruktokināzes un piruvāta kināzes sintēzi, stimulē pentozes fosfāta I ciklu, aktivizējot glikozes fosfāta dehidrogenāzi, palielina glikogēna sintēzi, aktivizējot glikogēna sintēzi ar cukura diabētu, kas samazina glikogēna sintēzi. No otras puses, hormons kavē glikogenolīzi (glikogēna sadalīšanos) un glikoneoģenēzi.
Insulīnam ir svarīga loma nukleotīdu biosintēzes stimulēšanā, 3,5-nukleotāžu, nukleozīdu trifosfatāzes satura palielināšanā, tostarp kodola apvalkā, un kur tas regulē mRNS transportēšanu no kodola un citoplazmas. Insulīns stimulē biosīnu - Un nukleīnskābju, olbaltumvielu tēzes. Paralēli – bet Un ar anabolisko procesu aktivizēšanos Un insulīns kavē proteīna molekulu sadalīšanās kataboliskās reakcijas. Tas arī stimulē lipoģenēzes procesus, glicerīna veidošanos un tā ievadīšanu lipīdos. Līdz ar triglicerīdu sintēzi insulīns aktivizē fosfolipīdu (fosfatidilholīna, fosfatidiletanolamīna, fosfatidilinozīta un kardiolipīna) sintēzi tauku šūnās, kā arī stimulē holesterīna biosintēzi, kas, tāpat kā fosfolipīdi, ir nepieciešami šūnu membrānu veidošanā, lai veidotu dažus glikolipīdus.
Nepietiekama insulīna daudzuma gadījumā tiek nomākta lipoģenēze, palielinās lipolīze un lipīdu peroksidācija, kā arī palielinās ketonvielu līmenis asinīs un urīnā. Samazinoties lipoproteīna lipāzes aktivitātei asinīs, palielinās P-lipoproteīnu koncentrācija, kas ir būtiski aterosklerozes attīstībā. Insulīns neļauj organismam zaudēt šķidrumu un K+ ar urīnu.
Insulīna molekulārā mehānisma būtība intracelulāriem procesiem nav pilnībā atklāta. Pirmais insulīna darbības solis ir saistīšanās ar specifiskiem receptoriem mērķa šūnu plazmas membrānā, galvenokārt aknās, taukaudos un muskuļos.
Insulīns saistās ar receptora oc-apakšvienību (tajā ir galvenais insulīna sensora domēns). Tajā pašā laikā tiek stimulēta receptora P-apakšvienības (tirozīna kināzes) kināzes aktivitāte, tas autofosforizējas. "Insulīns + receptors" tiek izveidots komplekss, kas endocitozes ceļā iekļūst šūnā, kur izdalās insulīns un tiek iedarbināti šūnu hormonu darbības mehānismi.
Šūnu insulīna darbības mehānismi ietver ne tikai sekundāros sūtņus: cAMP, Ca2+, kalcija-kalmodulīna kompleksu, inozitola trifosfātu, diacilglicerīnu, bet arī fruktozes-2,6-difosfātu, ko sauc par insulīna trešo vēstnesi savā iedarbībā uz intracelulāro bioķīmisko vielu. procesi. Tieši fruktozes-2,6-difosfāta līmeņa paaugstināšanās insulīna ietekmē veicina glikozes izmantošanu no asinīm, tauku veidošanos no tās.
Receptoru skaitu un to saistīšanās spēju ietekmē vairāki faktori, jo īpaši aptaukošanās, insulīnneatkarīgā cukura diabēta un perifēra hiperinsulinisma gadījumā samazinās receptoru skaits.
Insulīna receptori pastāv ne tikai uz plazmas membrānas, bet arī tādu iekšējo organellu membrānas komponentos kā kodols, endoplazmatiskais tīkls, Golgi komplekss.
Insulīna ievadīšana pacientiem ar cukura diabētu palīdz samazināt glikozes līmeni asinīs un glikogēna uzkrāšanos audos, samazina glikozūriju un ar to saistīto poliūriju, polidipsiju.
Sakarā ar olbaltumvielu metabolisma normalizēšanos samazinās slāpekļa savienojumu koncentrācija urīnā, un, normalizējoties tauku vielmaiņai asinīs un urīnā, izzūd ketonu ķermeņi - acetons, acetoacetāts un hidroksisviestskābes. Svara zudums apstājas un pārmērīgs izsalkums (bulīmija) pazūd. Palielinās aknu detoksikācijas funkcija, palielinās organisma rezistence pret infekcijām.
Klasifikācija. Mūsdienu insulīna preparāti atšķiras pēc darbības ātruma un ilguma. tos var iedalīt šādās grupās:
1. Īsas darbības insulīna preparāti, jeb vienkāršie insulīni (monoinsulīns MK aktrapid, humulīns, homoraps u.c.) Glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs pēc to ievadīšanas sākas pēc 15-30 minūtēm, maksimālais efekts novērojams pēc 1,5-2 stundām, darbība ilgst līdz 6-8 stundām.
2. Ilgstošas darbības insulīna preparāti:
a) vidējais ilgums (sākas pēc 1,5-2 stundām, ilgums 8-12 stundas) - suspensija-insulīns-semilente, B-insulīns;
b) ilgstošas darbības (sākas pēc 6-8 stundām, ilgums 20-30 stundas) - suspensija-insulīns-ultralente. Ilgstošas darbības zāles tiek ievadītas subkutāni vai intramuskulāri.
3. Kombinēti preparāti, kas satur 1.-2.grupas insulīnu, piemēram
25% vienkārša insulīna un 75% ultralente insulīna klade.
Dažas zāles tiek ražotas šļirču mēģenēs.
Insulīna preparātus dozē darbības vienībās (ED). Insulīna devu katram pacientam izvēlas individuāli slimnīcā, pastāvīgi uzraugot glikozes līmeni asinīs un urīnā pēc zāļu izrakstīšanas (1 hormona vienība uz 4-5 g glikozes, kas izdalās ar urīnu; precīzāka metode aprēķinos tiek ņemts vērā glikēmijas līmenis). Pacients tiek pārnests uz diētu ar ierobežotu daudzumu viegli sagremojamu ogļhidrātu.
Atkarībā no ražošanas avota insulīnu atšķir no cūku (C), liellopu (G), cilvēka (H - hominis) aizkuņģa dziedzera, kā arī sintezē gēnu inženierijā.
Atbilstoši attīrīšanas pakāpei dzīvnieku izcelsmes insulīnus iedala monopiskajos (MP, svešzemju - MP) un monokomponentos (MK, ārvalstu - MS).
Indikācijas. Insulīna terapija ir absolūti indicēta pacientiem ar insulīnatkarīgu cukura diabētu. tas jāuzsāk, ja diēta, svara kontrole, fiziskās aktivitātes un perorālie pretdiabēta līdzekļi ir neefektīvi. Insulīnu lieto diabētiskās komas gadījumā, kā arī jebkura veida cukura diabēta pacientiem, ja slimību pavada komplikācijas (ketoacidoze, infekcija, gangrēna u.c.); labākai glikozes uzsūkšanai pie sirds, aknu slimībām, ķirurģiskām operācijām, pēcoperācijas periodā (katra 5 vienības); uzlabot ilgstošas slimības novārdzināto pacientu uzturu; reti šoka terapijai - psihiatriskajā praksē ar dažām šizofrēnijas formām; kā daļa no polarizējošā maisījuma sirds slimībām.
Kontrindikācijas: slimības ar hipoglikēmiju, hepatīts, aknu ciroze, pankreatīts, glomerulonefrīts, nefrolitiāze, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla, dekompensēta sirds slimība; ilgstošas darbības zālēm - koma, infekcijas slimības, cukura diabēta pacientu ķirurģiskas ārstēšanas laikā.
Blakusparādības: sāpīgas injekcijas, lokālas iekaisuma reakcijas (infiltrāts), alerģiskas reakcijas.
Insulīna pārdozēšana var izraisīt hipoglikēmiju. Hipoglikēmijas simptomi: trauksme, vispārējs vājums, auksti sviedri, ekstremitāšu trīce. Ievērojams glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs izraisa smadzeņu darbības traucējumus, komas attīstību, krampjus un pat nāvi. Pacientiem ar cukura diabētu līdzi jābūt dažiem cukura gabaliņiem, lai novērstu hipoglikēmiju. Ja pēc cukura lietošanas hipoglikēmijas simptomi neizzūd, steidzami intravenozi jāievada 20-40 ml 40% glikozes šķīduma, subkutāni 0,5 ml 0,1% adrenalīna šķīduma. Nozīmīgas hipoglikēmijas gadījumos ilgstošas darbības insulīna preparātu iedarbības dēļ pacientiem ir grūtāk atbrīvoties no šī stāvokļa nekā no hipoglikēmijas, ko izraisa īslaicīgas darbības insulīna preparāti. Protamīna proteīna ilgstošas darbības klātbūtne dažos preparātos izskaidro diezgan biežos alerģisko reakciju gadījumus. Tomēr ilgstošas darbības insulīna preparātu injekcijas ir mazāk sāpīgas, jo šiem preparātiem ir augstāks pH līmenis.
| 1. | Lekciju konspekts Farmakoloģija |
| 2. | Zinātkāres un farmakoloģijas vēsture |
| 3. | 1.2. Faktori, kas saistīti ar ārstniecisko vielu. |
| 4. | 1.3. Ķermeņa izraisītie faktori |
| 5. | 1.4. Vides ietekme uz organisma un ārstnieciskās vielas mijiedarbību. |
| 6. | 1.5. Farmakokinētika. |
| 7. | 1.5.1. Farmakokinētikas pamatjēdzieni. |
| 8. | 1.5.2. Zāļu ievadīšanas ceļi organismā. |
| 9. | 1.5.3. Zāļu izdalīšana no zāļu formas. |
| 10. | 1.5.4. zāļu uzsūkšanās organismā. |
| 11. | 1.5.5. Zāļu vielu izplatība orgānos un audos. |
| 12. | 1.5.6. Zāļu biotransformācija organismā. |
| 13. | 1.5.6.1. Mikrosomu oksidēšana. |
| 14. | 1.5.6.2. Ne mikrosomu oksidēšana. |
| 15. | 1.5.6.3. Konjugācijas reakcijas. |
| 16. | 1.5.7. Zāļu izņemšana no organisma. |
| 17. | 1.6. Farmakodinamika. |
| 18. | 1.6.1. Narkotiku darbības veidi. |
| 19. | 1.6.2. Zāļu blakusparādības. |
| 20. | 1.6.3. Primārās farmakoloģiskās atbildes molekulārie mehānismi. |
| 21. | 1.6.4. Farmakoloģiskās iedarbības atkarība no zāļu vielas devas. |
| 22. | 1.7. Farmakoloģiskās iedarbības atkarība no zāļu formas. |
| 23. | 1.8. Zāļu kombinēta darbība. |
| 24. | 1.9. Zāļu vielu nesaderība. |
| 25. | 1.10. Farmakoterapijas veidi un zāļu izvēle. |
| 26. | 1.11. Līdzekļi, kas ietekmē aferento inervāciju. |
| 27. | 1.11.1. adsorbenti. |
| 28. | 1.11.2. Apvalkojošie līdzekļi. |
| 29. | 1.11.3. Mīkstinoši līdzekļi. |
| 30. | 1.11.4. Savelkošas vielas. |
| 31. | 1.11.5. Līdzekļi vietējai anestēzijai. |
| 32. | 1.12. Benzoskābes un aminospirtu esteri. |
| 33. | 1.12.1. Kodolaminobenzoskābes esteri. |
| 34. | 1.12.2. Amīdi aizstāti ar acetanilīdu. |
| 35. | 1.12.3. Kairinoši. |
| 36. | 1.13. Līdzekļi, kas ietekmē eferento inervāciju (galvenokārt uz perifēro mediatoru sistēmām). |
| 37. | 1.2.1. Zāles, kas ietekmē holīnerģisko nervu darbību. 1.2.1. Zāles, kas ietekmē holīnerģisko nervu darbību. 1.2.1.1. Holinomimētiskie tiešas darbības līdzekļi. |
| 38. | 1.2.1.2. N-holinomimētisks tiešas darbības līdzeklis. |
| 39. | Olinomisks netiešās darbības līdzeklis. |
| 40. | 1.2.1.4. Antiholīnerģiskie līdzekļi. |
| 41. | 1.2.1.4.2. N-antiholīnerģiskie līdzekļi gangliju bloķējošie līdzekļi. |
| 42. | 1.2.2. Līdzekļi, kas ietekmē adrenerģisko inervāciju. |
| 43. | 1.2.2.1. Simpatomimētiskie līdzekļi. |
| 44. | 1.2.2.1.1. Simpatomimētiski tiešas darbības līdzekļi. |
| 45. | 1.2.2.1.2. Simpatomimētiski netiešas darbības līdzekļi. |
| 46. | 1.2.2.2. Antiadrenerģiskie līdzekļi. |
| 47. | 1.2.2.2.1. Simpatolītiskie līdzekļi. |
| 48. | 1.2.2.2.2. Adrenoblokatori. |
| 49. | 1.3. Zāles, kas ietekmē centrālās nervu sistēmas darbību. |
| 50. | 1.3.1. Zāles, kas nomāc centrālās nervu sistēmas darbību. |
| 51. | 1.3.1.2. Miega palīglīdzekļi. |
| 52. | 1.3.1.2.1. Barbiturāti un radniecīgi savienojumi. |
| 53. | 1.3.1.2.2. Benzodiazepīnu atvasinājumi. |
| 54. | 1.3.1.2.3. Alifātiskās sērijas miegazāles. |
| 55. | 1.3.1.2.4. Nootropiskie līdzekļi. |
| 56. | 1.3.1.2.5. Dažādu ķīmisko grupu miegazāles. |
| 57. | 1.3.1.3. Etanols. |
| 58. | 1.3.1.4. Pretkrampju līdzekļi. |
| 59. | 1.3.1.5. Pretsāpju līdzekļi. |
| 60. | 1.3.1.5.1. Narkotiskie pretsāpju līdzekļi. |
| 61. | 1.3.1.5.2. Nenarkotiskie pretsāpju līdzekļi. |
| 62. | 1.3.1.6. Psihotropās zāles. |
| 63. | 1.3.1.6.1. Neiroleptiskie līdzekļi. |
| 64. | 1.3.1.6.2. Trankvilizatori. |
| 65. | 1.3.1.6.3. Sedatīvi līdzekļi. |
| 66. | 1.3.2. Zāles, kas stimulē centrālās nervu sistēmas darbību. |
| 67. | 1.3.2.1. Psihotropiskie līdzekļi zbudzhuvalnoї darbības. |
| 68. | 2.1. Elpošanas stimulatori. |
| 69. | 2.2. Pretklepus līdzekļi. |
| 70. | 2.3. Atpūtas līdzekļi. |
| 71. | 2.4. Līdzekļi, ko lieto bronhu obstrukcijas gadījumos. |
| 72. | 2.4.1. Bronhodilatatori |
| 73. | 2.4.2.Pretalerģiski, desensibilizējoši līdzekļi. |
| 74. | 2.5. Līdzekļi, ko izmanto plaušu tūskas gadījumā. |
| 75. | 3.1. Kardiotoniski līdzekļi |
| 76. | 3.1.1. sirds glikozīdi. |
| 77. | 3.1.2. Neglikozīdu (nesteroīdu) kardiotoniskas zāles. |
| 78. | 3.2. Antihipertensīvie līdzekļi. |
| 79. | 3.2.1. Neirotropiskie līdzekļi. |
| 80. | 3.2.2. Perifērie vazodilatatori. |
| 81. | 3.2.3. kalcija antagonisti. |
| 82. | 3.2.4. Līdzekļi, kas ietekmē ūdens-sāls metabolismu. |
| 83. | 3.2.5. Līdzekļi, kas ietekmē renīna-anpotenzīna sistēmu |
| 84. | 3.2.6. Kombinētie antihipertensīvie līdzekļi. |
| 85. | 3.3. Hipertensīvie līdzekļi. |
| 86. | 3.3.1. Līdzekļi, kas stimulē vazomotoro centru. |
| 87. | 3.3.2. Nozīmē, ka tonizē centrālo nervu un sirds un asinsvadu sistēmu. |
| 88. | 3.3.3. Perifērās vazokonstriktora un kardiotoniskas darbības līdzekļi. |
| 89. | 3.4. hipolipidēmiskie līdzekļi. |
| 90. | 3.4.1. Netiešas darbības angioprotektori. |
| 91. | 3.4.2. Tiešas iedarbības angioprotektori. |
| 92. | 3.5. Antiaritmiskie līdzekļi. |
| 93. | 3.5.1. Membrānas stabilizatori. |
| 94. | 3.5.2. β-blokatori. |
| 95. | 3.5.3. Kālija kanālu blokatori. |
| 96. | 3.5.4. Kalcija kanālu blokatori. |
| 97. | 3.6. Līdzekļi, ko lieto, lai ārstētu pacientus ar koronāro sirds slimību (antanginālas zāles). |
| 98. | 3.6.1. Līdzekļi, kas samazina miokarda pieprasījumu pēc skābekļa un uzlabo tā asins piegādi. |
| 99. | 3.6.2. Zāles, kas samazina miokarda skābekļa patēriņu. |
| 100. | 3.6.3. Līdzekļi, kas palielina skābekļa transportēšanu uz miokardu. |
| 101. | 3.6.4. Līdzekļi, kas palielina miokarda izturību pret hipoksiju. |
| 102. | 3.6.5. Līdzekļi, kas tiek parakstīti pacientiem ar miokarda infarktu. |
| 103. | 3.7. Zāles, kas regulē asinsriti smadzenēs. |
| 104. | 4.1. Diurētiskie līdzekļi. |
| 105. | 4.1.1. Līdzekļi, kas darbojas nieru kanāliņu šūnu līmenī. |
| 106. | 4.1.2. Osmotiskie diurētiskie līdzekļi. |
| 107. | 4.1.3. Zāles, kas palielina asinsriti nierēs. |
| 108. | 4.1.4. Ārstniecības augi. |
| 109. | 4.1.5. Diurētisko līdzekļu kombinētās lietošanas principi. |
| 110. | 4.2. Urikozuriskie līdzekļi. |
| 111. | 5.1. Līdzekļi, kas stimulē dzemdes kontraktilitāti. |
| 112. | 5.2. Līdzekļi dzemdes asiņošanas apturēšanai. |
| 113. | 5.3. Zāles, kas samazina dzemdes tonusu un kontraktilitāti. |
| 114. | 6.1. Līdzekļi, kas ietekmē apetīti. |
| 115. |
Aizkuņģa dziedzeris darbojas kā endokrīnais un endokrīnais dziedzeris. Endokrīno funkciju veic salu aparāts. Langerhansas saliņas sastāv no 4 veidu šūnām:
A a) šūnas, kas ražo glikagonu;
B (3) šūnas, kas ražo insulīnu un amilīnu;
D (5) šūnas, kas ražo somatostatīnu;
F - šūnas, kas ražo aizkuņģa dziedzera polipeptīdu.
Aizkuņģa dziedzera polipeptīda funkcijas nav skaidras. Somatostatīns, ko ražo perifēros audos (kā minēts iepriekš), darbojas kā parakrīnas sekrēcijas inhibitors. Glikagons un insulīns ir hormoni, kas regulē glikozes līmeni asins plazmā savstarpēji pretēji (insulīna līmenis pazeminās un glikagons palielinās). Aizkuņģa dziedzera endokrīnās funkcijas nepietiekamība izpaužas ar insulīna deficīta simptomiem (saistībā ar to tiek uzskatīts, ka tas ir galvenais aizkuņģa dziedzera hormons).
Insulīns ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm - A un B, kas savstarpēji savienotas ar diviem disulfīda tiltiem. A ķēde sastāv no 21 aminoskābes atlikuma, B ķēde sastāv no 30. Insulīns tiek sintezēts Golgi aparātā (3-šūnas preproinsulīna formā un tiek pārveidots par proinsulīnu, kas sastāv no divām insulīna ķēdēm, un C- tos savienojošā proteīna ķēde, kas sastāv no 35 aminoskābju atlikumiem.Pēc C-proteīna šķelšanās un 4 aminoskābju atlikumu pievienošanas veidojas insulīna molekulas, kuras tiek iepakotas granulās un tiek pakļautas eksocitozei.Insulīna inkrēcijai ir pulsējošs raksturs ar periodu no 15-30 minūtēm.Dienas laikā sistēmiskajā cirkulācijā izdalās 5 mg insulīna, un kopumā aizkuņģa dziedzeris satur (ieskaitot preproinsulīnu un proinsulīnu) 8 mg insulīna.Insulīna sekrēciju regulē neironu un humorālie faktori.Parasimpātiskās nervu sistēma (caur M3-holīnerģiskiem receptoriem) uzlabo, un simpātiskā nervu sistēma (caur a2-adrenerģiskajiem receptoriem) kavē insulīna izdalīšanos (3-šūnas. D-šūnu ražotais somatostatīns nomāc, un daži aminoskābes (fenilalanīns), taukskābes, glikagons, amilīns un glikoze palielina insulīna sekrēciju. Tajā pašā laikā glikozes līmenis asins plazmā ir noteicošais faktors insulīna sekrēcijas regulēšanā. Glikoze nokļūst (3-šūnā) un sākas vielmaiņas reakciju ķēde, kā rezultātā palielinās ATP koncentrācija (3-šūnās. Šī viela bloķē no ATP atkarīgos kālija kanālus un membrānu (3-šūnas nonāk stāvoklī). Depolarizācijas rezultātā atvēršanās frekvence palielinās no sprieguma atkarīgie kalcija kanāli.P-šūnās palielinās kalcija jonu koncentrācija, kas izraisa insulīna eksocitozes palielināšanos.
Insulīns regulē ogļhidrātu, tauku, olbaltumvielu metabolismu, kā arī audu augšanu. Insulīna iedarbības mehānisms uz audu augšanu ir tāds pats kā insulīnam līdzīgo augšanas faktoru (skatīt somatotropo hormonu). Insulīna ietekmi uz vielmaiņu kopumā var raksturot kā anabolisku (pastiprinās olbaltumvielu, tauku, glikogēna sintēze), savukārt insulīna ietekmei uz ogļhidrātu metabolismu ir primāra nozīme.
Ir ārkārtīgi svarīgi atzīmēt, ka tie, kas uzskaitīti tabulā. 31.1 izmaiņas audu metabolismā pavada glikozes līmeņa pazemināšanās asins plazmā (hipoglikēmija). Viens no hipoglikēmijas cēloņiem ir palielināta glikozes uzņemšana audos. Glikozes kustība caur histohematiskām barjerām tiek veikta, izmantojot atvieglotu difūziju (negaistošu transportu pa elektroķīmisko gradientu caur īpašām transporta sistēmām). Atvieglinātas glikozes difūzijas sistēmas sauc par GLUT. Norādīts tabulā. 31.1 adipocīti un šķērssvītrotās muskuļu šķiedras satur GLUT 4, caur kuru glikoze nonāk "no insulīna atkarīgos" audos.
31.1.tabula. Insulīna ietekme uz vielmaiņu
Insulīna ietekme uz vielmaiņu tiek veikta, piedaloties specifiskiem membrānas insulīna receptoriem. Tās sastāv no divām a- un divām p-apakšvienībām, savukārt a-apakšvienības atrodas no insulīna atkarīgo audu membrānu ārējā pusē un tām ir saistīšanās centri ar insulīna molekulām, bet p-apakšvienības ir transmembrānas domēns ar tirozīnu. kināzes aktivitāte un tendence uz savstarpēju fosforilēšanos. Kad insulīna molekula saistās ar receptora α-apakšvienībām, notiek endocitoze, un insulīna receptoru dimērs tiek iegremdēts šūnas citoplazmā. Kamēr insulīna molekula ir saistīta ar receptoru, receptors paliek aktivizētā stāvoklī un stimulē fosforilācijas procesus. Pēc dimēra atdalīšanas receptors atgriežas membrānā, un insulīna molekula tiek noārdīta lizosomās. Fosforilācijas procesi, ko izraisa aktivizētie insulīna receptori, izraisa noteiktu enzīmu aktivāciju.
ogļhidrātu metabolismu un palielinātu GLUT sintēzi. Shematiski to var attēlot šādi (31.1. att.):
Ar nepietiekamu endogēnā insulīna ražošanu rodas cukura diabēts. Tās galvenie simptomi ir hiperglikēmija, glikozūrija, poliūrija, polidipsija, ketoacidoze, angiopātija utt.
Insulīna deficīts var būt absolūts (autoimūns process, kas izraisa saliņu aparāta nāvi) un relatīvs (vecākiem cilvēkiem un cilvēkiem ar aptaukošanos). Šajā sakarā ir ierasts atšķirt 1. tipa cukura diabētu (absolūts insulīna deficīts) un 2. tipa cukura diabētu (relatīvais insulīna deficīts). Abās diabēta formās ir norādīta diēta. Farmakoloģisko zāļu izrakstīšanas procedūra dažādām diabēta formām nav vienāda.
Pretdiabēta līdzekļi
Lieto 1. tipa cukura diabēta gadījumā
- Insulīna preparāti (aizstājterapija)
- Sintētiskie pretdiabēta līdzekļi
- insulīna preparāti insulīna preparāti
No nokauto liellopu aizkuņģa dziedzera var ražot insulīna preparātus – tie ir liellopu (liellopu) un cūku insulīns. Turklāt ir ģenētiski modificēts veids, kā iegūt cilvēka insulīnu. Insulīna preparāti, kas iegūti no kaujamu dzīvnieku aizkuņģa dziedzera, var saturēt proinsulīna, C-proteīna, glikagona, somatostatīna piemaisījumus. Mūsdienu tehnoloģijas priekš
ļauj iegūt ļoti attīrītus (vienkomponentu), kristalizētus un monopīķa (hromatogrāfiski attīrītus ar insulīna "pīķa") preparātus.
Insulīna preparātu aktivitāti nosaka bioloģiski un izsaka darbības vienībās. Insulīnu lieto tikai parenterāli (subkutāni, intramuskulāri un intravenozi), jo, būdams peptīds, tas tiek iznīcināts kuņģa-zarnu traktā. Pakļaujot proteolīzei sistēmiskajā cirkulācijā, insulīnam ir īss darbības ilgums, tāpēc ir radīti ilgstošas darbības insulīna preparāti. Tos iegūst, insulīnu izgulsnējot ar protamīnu (dažreiz Zn jonu klātbūtnē, lai stabilizētu insulīna molekulu telpisko struktūru). Rezultāts ir vai nu amorfa cieta viela, vai salīdzinoši nedaudz šķīstoši kristāli. Injicējot zem ādas, šādas formas nodrošina depo efektu, lēnām izdalot insulīnu sistēmiskajā cirkulācijā. No fizikāli ķīmiskā viedokļa ilgstošas insulīna formas ir suspensijas, kas ir šķērslis to intravenozai ievadīšanai. Viens no ilgstošas darbības insulīna formu trūkumiem ir ilgs latentais periods, tāpēc dažkārt tās tiek kombinētas ar neilgstošas darbības insulīna preparātiem. Šī kombinācija nodrošina ātru efekta attīstību un tā pietiekamu ilgumu.
Insulīna preparātus klasificē pēc darbības ilguma (galvenais parametrs):
- Ātras darbības insulīns (darbība sākas parasti pēc 30 minūtēm; maksimālā iedarbība pēc 1,5-2 stundām, kopējais darbības ilgums 4-6 stundas).
- Ilgstošas darbības insulīns (sākas pēc 4-8 stundām, maksimums pēc 8-18 stundām, kopējais ilgums 20-30 stundas).
- Vidējas darbības insulīns (sākas pēc 1,5-2 stundām, maksimums pēc
- 12 stundas, kopējais ilgums 8-12 stundas).
- Vidējas darbības insulīns kombinācijās.
Blakus efekti. Pašlaik medicīnas praksē tiek izmantoti vai nu ģenētiski modificēti cilvēka insulīni, vai ļoti attīrīti cūku insulīni. Šajā sakarā insulīna terapijas komplikācijas ir salīdzinoši reti. Iespējamas alerģiskas reakcijas, lipodistrofija injekcijas vietā. Pārmērīga hipoglikēmija var attīstīties, ja insulīna devas ir pārāk lielas vai ja uzturā nav pietiekami daudz ogļhidrātu. Tās galējā iespēja ir hipoglikēmiska koma ar samaņas zudumu, krampjiem un sirds un asinsvadu nepietiekamības simptomiem. Ar hipoglikēmisku komu pacientam intravenozi jāinjicē 40% glikozes šķīdums 20-40 (bet ne vairāk kā 100) ml daudzumā.
Tā kā insulīna preparātus lieto visu mūžu, jāpatur prātā, ka to hipoglikēmisko iedarbību var mainīt citas zāles. Pastipriniet insulīna hipoglikēmisko iedarbību: a-blokatori, P-blokatori, tetraciklīni, salicilāti, dizopiramīds, anaboliskie steroīdi, sulfonamīdi. Vājināt insulīna hipoglikēmisko iedarbību: p-agonisti, simpatomimētiskie līdzekļi, glikokortikosteroīdi, tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi.
Kontrindikācijas: slimības, kas rodas ar hipoglikēmiju, akūtas aknu un aizkuņģa dziedzera slimības, dekompensēti sirds defekti.
Ģenētiski modificēta cilvēka insulīna preparāti
Actrapid NM ir īslaicīgas un ātras darbības biosintētiskā cilvēka insulīna šķīdums 10 ml flakonos (1 ml šķīduma satur 40 vai 100 SV insulīna). To var ražot kārtridžos (Actrapid NM Penfill) lietošanai Novo-Pen insulīna pildspalvveida pilnšļircē. Katrs kārtridžs satur 1,5 vai 3 ml šķīduma. Hipoglikēmiskais efekts attīstās pēc 30 minūtēm, sasniedz maksimumu pēc 1-3 stundām un ilgst 8 stundas.
Isophane-insulin NM ir neitrāla ģenētiski modificēta insulīna suspensija ar vidējo darbības ilgumu. Flakoni ar 10 ml suspensijas (40 SV 1 ml). Hipoglikēmiskā iedarbība sākas pēc 1-2 stundām, maksimumu sasniedz pēc 6-12 stundām, ilgst 18-24 stundas.
Monotard HM ir salikta cilvēka cinka insulīna suspensija (satur 30% amorfā un 70% kristāliskā cinka insulīna. 10 ml suspensijas flakoni (40 vai 100 SV uz 1 ml). Hipoglikēmiskais efekts sākas pēc plkst.
- h, maksimumu sasniedz pēc 7-15 stundām, ilgst 24 stundas.
Cūku insulīna preparāti
Insulīns neitrāls injekcijām (InsulinS, AktrapidMS) - neitrāls monopīķa vai vienkomponenta cūku insulīna šķīdums ar īsu un ātru darbību. 5 un 10 ml flakoni (1 ml šķīduma satur 40 vai 100 SV insulīna). Hipoglikēmiskais efekts sākas 20-30 minūtes pēc subkutānas ievadīšanas, maksimumu sasniedz pēc 1-3 stundām un ilgst 6-8 stundas Sistemātiskai ārstēšanai ievada zem ādas, 15 minūtes pirms ēšanas, sākuma deva ir no 8 līdz 8. 24 SV (ED) , lielākā vienreizēja deva - 40 SV. Diabētiskās komas atvieglošanai to ievada intravenozi.
Izofāna insulīns ir monopīķa vienkomponenta cūku izofāna protamīna insulīns. Hipoglikēmiskais efekts sākas pēc 1-3 stundām, maksimumu sasniedz pēc 3-18 stundām, ilgst aptuveni 24 stundas.Visbiežāk lieto kā sastāvdaļu kombinētos preparātos ar īslaicīgas darbības insulīnu.
Insulin Lente SPP ir neitrāla monopīķa vai monokomponenta cūku insulīna suspensija (satur 30% amorfā un 70% kristāliskā cinka insulīna). Flakoni ar 10 ml suspensijas (40 SV 1 ml). Hipoglikēmiskais efekts sākas 1-3 stundas pēc subkutānas ievadīšanas, sasniedz maksimumu pēc 7-15 stundām un ilgst 24 stundas.
Monotard MS ir neitrāla monopīķa vai monokomponenta cūku insulīna suspensija (satur 30% amorfā un 70% kristāliskā cinka insulīna). Flakoni ar 10 ml suspensijas (40 vai 100 SV 1 ml). Hipoglikēmiskais efekts sākas pēc 2,5 stundām, sasniedz maksimumu pēc 7-15 stundām un ilgst 24 stundas.
Aizkuņģa dziedzeris ražo vairāki hormoni:
glikagons, insulīns, somatostatīns, gastrīns.
No viņiem insulīnu ir vislielākā praktiskā nozīme.
Tiek ražots insulīns iekšā- Langerhans saliņu šūnas.
Aizkuņģa dziedzera šūnas pastāvīgi izdala nelielu insulīna bazālo daudzumu.
Reaģējot uz dažādiem stimuliem (īpaši glikozi), insulīna ražošana ievērojami palielinās.
Insulīna trūkums vai pārmērīgi faktori, kas neitralizē tā darbību,
noved pie attīstības cukura diabēts - smaga slimība
kuru raksturo:
augsts glikozes līmenis asinīs (hiperglikēmija)
tā izdalīšanās ar urīnu (koncentrācija primārajā urīnā pārsniedz iespējas
sekojoša reabsorbcija - glikozūrija)
traucēta tauku vielmaiņas produktu uzkrāšanās - acetons, hidroksisviestskābe -
asinīs ar intoksikāciju un acidozes (ketoacidozes) attīstību
izdalās ar urīnu (ketonūrija)
progresējošs nieru kapilāru bojājums
un tīklene (retinopātija)
nervu audi
ģeneralizēta ateroskleroze
Insulīna darbības mehānisms:
1, Receptoru saistīšana
Šūnu membrānām ir specifiski insulīna receptori.
mijiedarbojoties ar kuriem hormons vairākas reizes uzlabo glikozes uzsūkšanos.
Tas ir svarīgi audiem, kas bez insulīna saņem ļoti maz glikozes (muskuļi, tauki).
Palielinās arī to orgānu, kas ir pietiekami apgādāti ar to bez insulīna (aknām, smadzenēm, nierēm), piegāde ar glikozi.
2. Glikozes transportproteīna iekļūšana membrānā
Hormona saistīšanās ar receptoru rezultātā tiek aktivizēta receptora enzīma daļa (tirozīna kināze).
Tirozīna kināze aktivizē citus vielmaiņas enzīmus šūnā un glikozes nesējproteīna iekļūšanu no depo membrānā.
3. Insulīna-receptoru komplekss iekļūst šūnā un aktivizē ribosomu darbu
(olbaltumvielu sintēze) un ģenētiskais aparāts.
4. Rezultātā šūnā tiek pastiprināti anaboliskie procesi un tiek kavēti kataboliskie.
Insulīna iedarbība
Vispārīgi ir anaboliska un antikataboliska iedarbība
ogļhidrātu metabolisms
Paātrināt glikozes transportēšanu caur citolemmu šūnās
Inhibē glikoneoģenēzi
(aminoskābju pārvēršana glikozē)
Paātrināt glikogēna veidošanos
(aktivizē glikokināzi un glikogēna sintetāzi) un
kavē glikogenolīzi (inhibē fosforilāzi)
Tauku vielmaiņa
Nomāc lipolīzi (nomāc lipāzes aktivitāti)
Palielina taukskābju sintēzi,
paātrina to esterificēšanu
Kavē taukskābju un aminoskābju pārveidi
par keto skābēm
Olbaltumvielu metabolisms
Paātrina aminoskābju transportēšanu šūnā, palielina olbaltumvielu sintēzi un šūnu augšanu
Insulīna darbība:
Uz aknām
- palielināta glikozes uzglabāšana glikogēna veidā
glikogenolīzes kavēšana,
ketoģenēze,
glikoneoģenēze
(to daļēji nodrošina pastiprināta glikozes transportēšana šūnās un tās fosforilēšanās)
uz skeleta muskuļiem
- proteīnu sintēzes aktivizēšana līdz
uzlabojot aminoskābju transportu un palielinot ribosomu aktivitāti,
- glikogēna sintēzes aktivizēšana,
iztērēti muskuļu darba laikā
(paaugstinātas glikozes transportēšanas dēļ).
uz taukaudiem
Paaugstināta triglicerīdu nogulsnēšanās
(visefektīvākais enerģijas taupīšanas veids organismā)
samazinot lipolīzi un stimulējot taukskābju esterificēšanu.
Simptomi: slāpes (polidipsija)
palielināta diurēze (poliūrija)
palielināta ēstgriba (polifāgija)
vājums
svara zudums
angiopātija
redzes traucējumi utt.
Glikēmisko traucējumu etioloģiskā klasifikācija (PVO, 1999)
| Raksturīgs |
|
| 1. tipa cukura diabēts | Iznīcināšanaβ - šūnas izraisot absolūta nepietiekamība insulīns: autoimūns (90%) un idiopātisks (10%) |
| 2. tipa cukura diabēts | No lpp preferenciāls insulīna rezistence un hiperinsulinēmija ar relatīvo insulīnu nepietiekamība dominējošam sekrēcijas defektam ar relatīvo insulīna rezistenci vai bez tās |
| Citi specifiski diabēta veidi | Ģenētiski defekti β-šūnu darbībā Eksokrīnas aizkuņģa dziedzera slimības Endokrinopātija Cukura diabēts, ko izraisa zāles, ķīmiskas vielas (aloksāns, nitrofenilurīnviela (žurku inde), ūdeņraža cianīds utt.) infekcijas Neparastas insulīna izraisīta diabēta formas Citi ģenētiski sindromi, kas dažkārt saistīti ar diabētu |
| Gestācijas diabēts | Diabēts tikai grūtniecības laikā |
Insulīna rezultāts - daudzpusējas pozitīvas maiņas maiņas:
Ogļhidrātu metabolisma aktivizēšana.
Palielināta glikozes transportēšana šūnās
Palielināta glikozes izmantošana trikarbonskābes ciklā un glicerofosfāta piegāde Palielināta glikozes pārvēršanās par glikogēnu
Glikoneoģenēzes inhibīcija
Cukura līmeņa pazemināšanās asinīs - glikozūrijas pārtraukšana.
Tauku metabolisma transformācija uz lipoģenēzi.
Triglicerīdu veidošanās aktivizēšana no brīvajām taukskābēm
glikozes iekļūšanas taukaudos un glicerofosfāta veidošanās rezultātā
Brīvo taukskābju līmeņa pazemināšanās asinīs un
to pārvēršanās aknās samazināšanās par ketonu ķermeņiem - ketoacidozes likvidēšana.
Samazinot holesterīna veidošanos aknās.
atbildīgs par diabetogēnas aterosklerozes attīstību
Paaugstinātas lipoģenēzes dēļ ķermeņa svars palielinās.
Izmaiņas olbaltumvielu metabolismā.
Aminoskābju fonda taupīšana glikoneoģenēzes kavēšanas dēļ
RNS sintēzes aktivizēšana
Sintēzes stimulēšana un olbaltumvielu sadalīšanās kavēšana.
Diabēta ārstēšana:
uz insulīna molekulu Nobela prēmija apbalvots divas reizes:
1923. gadā - par tā atklājumu (Frederiks Bantings un Džons Makleods)
1958. gadā - par ķīmiskā sastāva noteikšanu (Frederiks Sendžers)
Neiedomājamais atklājuma īstenošanas ātrums:
Pagāja tikai 3 mēneši no spoža ieskata līdz zāļu iedarbības pārbaudei suņiem ar izņemtu aizkuņģa dziedzeri.
Pēc 8 mēnešiem pirmais pacients tika ārstēts ar insulīnu,
Pēc 2 gadiem farmācijas uzņēmumi tos varētu nodrošināt ikvienam.
izsalcis diēta .
Banting un Best.
VārdsBantingangļu valodā kļuva vispārzināms 60 gadus pirms insulīna atklāšanas – pateicoties Viljamam Bantingam, apbedīšanas darbiniekam un pārmērīgi resnam cilvēkam.
St. James ielā Londonā joprojām ir saglabājusies viņa māja, izkārtne un kāpnes.
Kādu dienu Bantings nevarēja nokāpt pa šīm kāpnēm, viņš bija tik resns.
Tad viņš ievēroja bada diētu.
Bantings izklāstīja savu pieredzi, zaudējot svaru brošūrā "Vēstule sabiedrībai par aptaukošanos". Grāmata tika publicēta 1863. gadā un uzreiz kļuva par bestselleru.
Viņa sistēma kļuva tik populāra, ka vārds "banting" angļu valodā ir ieguvis "bada diētas" nozīmi.
Angļu valodā runājošajai sabiedrībai vēstījums par insulīna atklāšanu, ko veica zinātnieki Banting un Best, izklausījās kā kalambūrs: Banting un Best - Bada diēta un Best.
Pirms divdesmitā gadsimta sākuma vājumu, nogurumu, pastāvīgas slāpes, cukura diabētu (līdz 20 litriem urīna dienā), nedzīstošas čūlas mazākās brūces vietā u.c., ko izraisījis diabēts, varētu paildzināt ar vienīgo empīriski atrasto metodi – badoties. .
Ar 2. tipa cukura diabētu tas palīdzēja diezgan ilgu laiku, ar 1. tipa - vairākus gadus.
Cukura diabēta cēlonis kļuva nedaudz skaidrs 1674.
kad Londonas ārsts Tomass Viliss pagaršoja pacienta urīnu.
Tas izrādījās salds, pateicoties tam, ka organisms ar jebkādiem līdzekļiem atbrīvojās no cukura.
Saistība starp diabētu un aizkuņģa dziedzera disfunkciju atklājās deviņpadsmitā gadsimta vidū.
Leonīds Vasiļjevičs Soboļevs
1900.-1901.gadā viņš formulēja insulīna iegūšanas principus.
Cukura līmeni asinīs regulē Langerhansas aizkuņģa dziedzera saliņas. –
1916. gadā ieteica angļu fiziologs Šārpijs-Šāfers.
Galvenais palika izolēt insulīnu no dzīvnieku aizkuņģa dziedzera un lietot to cilvēku ārstēšanā.
Pirmais, kurš guva panākumus, bija kanādiešu ārsts Freds Bantings .
Bantings pievērsās diabēta problēmai bez darba pieredzes un nopietnas zinātniskas apmācības.
Tieši no vecāku saimniecības viņš iestājās Toronto Universitātē.
Tad viņš dienēja armijā, strādāja par ķirurgu lauka slimnīcā, tika smagi ievainots.
Pēc demobilizācijas Bantings ieņēma anatomijas un fizioloģijas docenta amatu Toronto Universitātē.
Viņš nekavējoties ieteica katedras vadītājam profesoram Džons Makleods iesaistīties aizkuņģa dziedzera hormona sekrēcijā.
Makleods, ievērojams speciālists diabēta jomā, labi apzinājās, cik daudzi slaveni zinātnieki gadu desmitiem neveiksmīgi cīnījās ar šo problēmu, tāpēc viņš no piedāvājuma atteicās.
Bet dažus mēnešus vēlāk Bantings nāca klajā ar ideju, kas viņam nāca 1921. gada aprīlī pulksten divos naktī:
sasiet aizkuņģa dziedzera kanālus, lai tas pārstātu ražot tripsīnu.
Ideja izrādījās pareiza, jo. tripsīns pārstāja sadalīt insulīna olbaltumvielu molekulas, un kļuva iespējams izolēt insulīnu.
Makleods aizbrauca uz Skotiju un ļāva Bantingam 2 mēnešus izmantot savu laboratoriju, lai par saviem līdzekļiem veiktu eksperimentus. Pat izcelts kā studenta palīgs Čārlzs Labākais.
Vislabāk zināja, kā meistarīgi noteikt cukura koncentrāciju asinīs un urīnā.
Lai piesaistītu līdzekļus, Bantings pārdeva visu savu īpašumu, taču ar ieņēmumiem nepietika, lai gūtu pirmos rezultātus.
Pēc 2 mēnešiem profesors atgriezās un gandrīz izraidīja Bantingu un Bestu no laboratorijas.
Bet, sapratis, ko pētniekiem izdevās sasniegt, viņš nekavējoties savienoja visu nodaļu ar sevi priekšgalā.
Bantings nepieteicās patentam.
Izstrādātāji vispirms izmēģināja zāles uz sevi - saskaņā ar toreizējo ārstu paradumiem.
Noteikumi toreiz bija vienkārši, un diabēta pacienti mira, tāpēc izolācijas un attīrīšanas metožu uzlabojumi tika veikti paralēli klīniskai lietošanai.
Viņi riskēja injicēt zēnu, kuram pēc dažām dienām bija jāmirst.
Mēģinājums bija neveiksmīgs – aizkuņģa dziedzera neapstrādātais ekstrakts nedarbojās
Bet pēc 3 nedēļām 1922. gada 23. janvāris Pēc slikti attīrīta insulīna injekcijas 14 gadus vecā Leonarda Tompsona cukura līmenis asinīs pazeminājās.
Starp Bantinga pirmajiem pacientiem bija viņa draugs, arī ārsts.
Vēl vienu pacientu, pusaugu meiteni, no ASV uz Kanādu atveda viņas ārsta māte.
Meitenei tieši stacijā tika veikta injekcija, viņa jau bija komā.
Pēc atnākšanas meitene, saņemot insulīnu, nodzīvoja vēl 60 gadus.
Insulīna rūpniecisko ražošanu uzsāka ārsts, kura sieva endokrinoloģe slimoja ar diabētu, dāne Augusta Kroga ( Novo Nordisk ir Dānijas uzņēmums, kas joprojām ir viens no lielākajiem insulīna ražotājiem).
Bantings dalīja savas balvas vienādi ar Bestu, bet Makleods ar Kolipu (bioķīmiķis).
Kanādā Bantings kļuva par nacionālo varoni.
1923. gadā Toronto Universitāte(7 gadus pēc Bantingas absolvēšanas) piešķīra viņam zinātņu doktora grādu, ievēlēja viņu par profesoru un atvēra jaunu nodaļu - īpaši, lai turpinātu darbu.
Kanādas parlaments piešķīra viņam ikgadējo pensiju.
1930. gadā Bantings kļuva par pētījuma vadītāju banting un labākais institūts, tika ievēlēts par biedru Londonas Karaliskā biedrība, saņemts Lielbritānijas bruņinieku tituls.
Sākoties 2. pasaules karam, devās uz fronti kā brīvprātīgais, medicīniskās aprūpes organizators.
1941. gada 22. februārī Bantings gāja bojā, kad lidmašīna, ar kuru viņš lidoja, avarēja virs Ņūfaundlendas sniegotā tuksneša.
Bantingas pieminekļi stāvēt Kanādā mājās un viņa nāves vietā.
14. novembris - Bantinga dzimšanas diena tiek svinēta kā pretdiabēta diena .
Insulīna preparāti
Plkst īpaši īsa darbība
Lizpro (Humalog)
Darbības sākums pēc 15 minūtēm, ilgums 4 stundas, lietots pirms ēšanas.
Regulārs kristāliskais insulīns (novecojis)
aktiers MK, MP (cūkgaļa), aktiers H , ilitin R (parasti), humulīns R
Darbības sākums pēc 30 minūtēm, ilgums 6 stundas, lietots 30 minūtes pirms ēšanas.
starpposma darbība
Semilente MK
Darbības sākums pēc 1 stundas, ilgums 10 stundas, lietots stundu pirms ēšanas.
Lente, Lente MK
Darbības sākums pēc 2 stundām, ilgums 24 stundas, lietots 2 stundas pirms ēšanas.
Homofāns, protofans H , monotard H , MK
Darbības sākums pēc 45 minūtēm, ilgums 20 stundas, lietots 45 minūtes pirms ēšanas.
ilgstoša darbība
Ultralente MK
Darbības sākums pēc 2 stundām, ilgums 30 stundas, lietots 1,5 stundas pirms ēšanas.
Ultralente iletin
Darbības sākums pēc 8 stundām, ilgums 25 stundas, lietots 2 stundas pirms ēšanas.
Ultratard H
Humulins U
Darbības sākums pēc 3 stundām, ilgums 25 stundas, lietots 3 stundas pirms ēšanas.
Īsas darbības zāles:
Injekcija - subkutāni vai (ar hiperglikēmisku komu) intravenozi
Trūkumi - augsta aktivitāte darbības smailē (kas rada hipoglikēmiskas komas risku), īss darbības ilgums.
Starpposma zāles:
Tos lieto kompensēta cukura diabēta ārstēšanā, pēc ārstēšanas ar īslaicīgas darbības zālēm ar insulīna jutības noteikšanu.
Ilgstošas darbības zāles:
Tos ievada tikai subkutāni.
Ieteicams kombinēt zāles ar īsu un vidēju darbības laiku.
MP - monopīķis: attīrīts ar gēla filtrāciju.
MK - monokomponents: attīrīts ar molekulāro sietu un jonu apmaiņas hromatogrāfiju (labākā attīrīšanas pakāpe).
Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka ar 3 aminoskābēm, lielāku antigēnu aktivitāti.
cūkgaļas insulīns atšķiras no cilvēka tikai ar vienu aminoskābi.
cilvēka insulīns iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģiju (ievietojot DNS rauga šūnā un hidrolizējot uzkrāto proinsulīnu par insulīna molekulu).
Insulīna ievadīšanas sistēmas :
Infūzijas sistēmas.
Pārnēsājami sūkņi.
Implantējams autoinjektors
Titāna rezervuārs tiek implantēts ar insulīna padevi 21 dienu.
To ieskauj rezervuārs, kas piepildīts ar gāzveida fluorogļūdeņradi.
Titāna rezervuāra katetrs ir savienots ar asinsvadu.
Siltuma ietekmē gāze izplešas un nodrošina nepārtrauktu insulīna piegādi asinīm.
deguna aerosols
2005. gada rudenī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja pirmo insulīna deguna aerosolu.
Regulāras insulīna injekcijas
Insulīna dozēšana : stingri individuāli.
Optimālajai devai jāsamazina glikozes līmenis asinīs līdz normālam līmenim, jānovērš glikozūrija un citi diabēta simptomi.
Zemādas injekciju vietas (dažādi sūkšanas ātrumi): vēdera priekšējā siena, ārējie pleci, augšstilbu priekšējie ārējie, sēžamvieta.
Īsas darbības zāles- vēderā (ātrāka uzsūkšanās),
Ilgstošas darbības zāles- augšstilbos vai sēžamvietās.
Pleci ir neērti neatkarīgām injekcijām.
Terapijas efektivitāte tiek kontrolēta cauri
Sistemātiska "izsalkušā" cukura līmeņa noteikšana asinīs un
Tās izdalīšanās ar urīnu dienā
Labākā 1. tipa diabēta ārstēšanas iespēja ir
Vairāku insulīna injekciju režīms, kas atdarina fizioloģisko insulīna sekrēciju.
Fizioloģiskos apstākļos
insulīna bazālā (fona) sekrēcija notiek nepārtraukti un ir 1 insulīna vienība stundā.
Fizisko aktivitāšu laikā insulīna sekrēcija parasti samazinās.
Ēdot
Nepieciešama papildu (stimulēta) insulīna sekrēcija (1-2 vienības uz 10 g ogļhidrātu).
Šo sarežģīto insulīna sekrēciju var atdarināt šādi:
Pirms katras ēdienreizes tiek ievadītas īslaicīgas darbības zāles.
Bāzes sekrēciju atbalsta ilgstošas darbības zāles.
Insulīna terapijas komplikācijas:
hipoglikēmija
Rezultātā
Nesavlaicīga ēdiena uzņemšana
Neparastas fiziskās aktivitātes
Nepamatoti lielas insulīna devas ieviešana.
Izpaužas
reibst galva,
Trīce
Vājums
Hipoglikēmiskā koma
Varbūt insulīna šoka attīstība, samaņas zudums, nāve.
pieslēgts glikozes uzņemšana.
Cukura diabēta komplikācijas
diabētiskā koma
Līdz
Nepietiekamas insulīna devas
diētas pārkāpumi,
stresa situācijas.
Bez tūlītējas intensīvas aprūpes diabētiskā koma (ko pavada smadzeņu tūska)
vienmēr noved pie nāves.
Rezultātā
CNS intoksikācijas palielināšanās ar ketonu ķermeņiem,
amonjaks,
acidotiskā maiņa
neatliekamā terapija notika intravenozi insulīna ievadīšana.
Lielas insulīna devas ietekmē šūnās kopā ar glikozi ietver kāliju
(aknas, skeleta muskuļi)
Kālija koncentrācija asinīs strauji krītas. Rezultāts ir sirds mazspēja.
Imūnās sistēmas traucējumi.
Insulīna alerģija, imūnrezistence pret insulīnu.
Lipodistrofija injekcijas vietā.
Aizkuņģa dziedzeris ir endokrīnais un eksokrīnais dziedzeris. Tās endokrīno daļu pārstāv Langerhansas saliņas; Šo saliņu β-šūnas ražo insulīnu, bet α-šūnas ražo glikagonu. Šiem hormoniem ir pretēja ietekme uz glikozes līmeni asinīs: insulīns to pazemina, bet glikagons paaugstina. Turklāt glikagons stimulē sirds kontrakcijas.
23.3.1. Insulīna preparāti un sintētiskie hipoglikēmiskie līdzekļi
Insulīns veicina glikozes uzņemšanu muskuļu un taukaudu šūnās, atvieglojot glikozes transportēšanu cauri šūnu membrānām. Novērš glikozes veidošanos. Stimulē glikogēna veidošanos un tā nogulsnēšanos aknās. Turklāt insulīns veicina olbaltumvielu un tauku sintēzi un novērš to katabolismu.
Ar nepietiekamu insulīna ražošanu asinīs paaugstinās glikozes līmenis; tas parādās urīnā, palielinās diurēze. Šo slimību sauc par cukura diabētu (cukura diabētu). Cukura diabēta gadījumā papildus ogļhidrātu vielmaiņai tiek traucēta tauku un olbaltumvielu vielmaiņa. Smagas cukura diabēta formas, ja tās netiek ārstētas, beidzas ar nāvi; nāve iestājas hiperglikēmiskās komas stāvoklī (nozīmīga hiperglikēmija, acidoze, bezsamaņa, acetona smaka no mutes, acetona parādīšanās urīnā utt.).
Atšķirt I un II tipa diabētu. I tipa cukura diabēts ir saistīts ar Langerhans saliņu β-šūnu iznīcināšanu un ievērojamu insulīna līmeņa pazemināšanos. Šajā gadījumā insulīna preparāti ir vienīgais efektīvais līdzeklis.
II tipa diabēta gadījumā nepietiekama insulīna darbība var būt saistīta ar:
1) vājina β-šūnu aktivitāti un samazina insulīna ražošanu;
2) insulīna receptoru skaita vai jutības samazināšana; šajā gadījumā insulīna līmenis var būt normāls vai pat paaugstināts.
Tiek izmantoti sintētiskie hipoglikēmiskie līdzekļi, kurus, ja nepieciešams, kombinē ar insulīna preparātiem.
Insulīna preparāti. Labākie insulīna preparāti ir rekombinantie cilvēka insulīna preparāti. Papildus tiem tiek izmantoti insulīna preparāti, kas iegūti no cūku aizkuņģa dziedzera (cūkgaļas insulīns).
Insulīnu parasti ievada subkutāni. Efekts attīstās pēc 15-30 minūtēm un ilgst apmēram 6 stundas.Smagās diabēta formās insulīnu ievada 3 reizes dienā: pirms brokastīm, pusdienām un vakariņām. Diabētiskās komas gadījumā insulīnu var ievadīt intravenozi. Insulīna deva vienībās; ikdienas nepieciešamība - apmēram 40 vienības.
Ar insulīna pārdozēšanu glikozes līmenis asinīs pazeminās zem pieļaujamā līmeņa - attīstās hipoglikēmija. Ir aizkaitināmība, agresivitāte, svīšana, spēcīga bada sajūta; var attīstīties hipoglikēmiskais šoks (samaņas zudums, krampji, sirdsdarbības traucējumi). Pēc pirmajām hipoglikēmijas pazīmēm pacientam jāapēd baltmaizes gabals, cepumi vai cukurs. Hipoglikēmiskā šoka gadījumā intravenozi ievada 40% dekstrozes šķīdumu (Glikoze ♠).
Cūkgaļas insulīna preparāti var izraisīt alerģiskas reakcijas: apsārtumu injekcijas vietā, nātreni utt.
Ilgstošas darbības insulīna preparāti- dažādas cinka-insulīna suspensijas - nodrošina lēnu insulīna uzsūkšanos no injekcijas vietas un attiecīgi ilgāku darbību.
Ir vidējas iedarbības (18-24 stundas), ilgstošas darbības (24-40 stundas) preparāti.
Šo zāļu iedarbība attīstās pakāpeniski (6-12 stundu laikā), tāpēc tās nav piemērotas ātrai hiperglikēmijas likvidēšanai. Šīs zāles ievada tikai subkutāni (intravenoza ievadīšana nav pieļaujama).
Sintētiskie hipoglikēmiskie līdzekļi. Ir 4 sintētisko hipoglikēmisko līdzekļu grupas:
1) sulfonilurīnvielas atvasinājumi;
2) biguanīdi;
3) tiazolidīndioni;
4) α-glikozidāzes inhibitori.
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi(glibenklamīds, glipizīds, gliklazīds, glikidons, glimepirīds) iecelt iekšā; stimulē Langerhansa saliņu β-šūnu insulīna sekrēciju. Palieliniet insulīna receptoru jutību pret insulīna darbību.
Zāles lieto II tipa cukura diabēta gadījumā. Nav efektīvs I tipa diabēta gadījumā.
Blakusparādības: slikta dūša, metāliska garša mutē, sāpes kuņģī, leikopēnija, alerģiskas reakcijas. Zāles ir kontrindicētas aknu, nieru, asinsrites traucējumu gadījumā.
Biguanīdi. Izmanto galvenokārt metformīns; ievada iekšēji. Inhibē glikoneoģenēzi (glikozes veidošanos) aknās. Samazina glikozes uzsūkšanos zarnās. Samazina apetīti un
palīdz samazināt lieko ķermeņa svaru. Lieto II tipa diabēta ārstēšanai.
Metformīna blakusparādības: laktacidoze (paaugstināts pienskābes līmenis asins plazmā) - sāpes sirdī un muskuļos, elpas trūkums, kā arī metāliska garša mutē, samazināta ēstgriba.
Tiazolidīndioni. Salīdzinoši jauna pretdiabēta līdzekļu grupa, ko sauc arī par insulīna sensibilizatoriem. Tie nepalielina insulīna līmeni asinīs, mijiedarbojas ar intracelulāriem receptoriem, ietekmējot ogļhidrātu un lipīdu metabolismu. Lietojiet zāles pioglitazons. Lieto cukura diabēta ārstēšanai gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, biguanīdiem, insulīna preparātiem.
α-glikozidāzes inhibitori. No šīs grupas narkotikām lieto akarboze(Glucobay *), kam ir augsta afinitāte pret zarnu α-glikozidāzēm, kas noārda cieti un disaharīdus un veicina to uzsūkšanos.
Acarbose tiek parakstīts iekšķīgi; inhibē α-glikozidāzi un tādējādi novērš glikozes uzsūkšanos zarnās.
Blakusparādības: meteorisms, caureja.
23.3.2. Glikagons
Glikagons, hormons, ko ražo Langerhansas saliņu α-šūnas, stimulē glikoneoģenēzi un glikogenolīzi aknās, kā rezultātā paaugstina glikozes līmeni asins plazmā. Palielina sirds kontrakciju stiprumu un biežumu; atvieglo atrioventrikulāro vadīšanu. Zāles ievada zem ādas, intramuskulāri vai intravenozi ar hipoglikēmiju, sirds mazspēju.
Aizkuņģa dziedzera hormonu preparāti
Cilvēka aizkuņģa dziedzerī, galvenokārt tās astes daļā, ir aptuveni 2 miljoni Langerhans saliņu, kas veido 1% no tās masas. Saliņas sastāv no a-, b- un l-šūnām, kas ražo attiecīgi glikagonu, insulīnu un somatostatīnu (inhibē augšanas hormona sekrēciju).
Šajā lekcijā mūs interesē Langerhansas saliņu b-šūnu – INSULIN – noslēpums, jo insulīna preparāti šobrīd ir vadošie pretdiabēta līdzekļi.
Pirmo reizi insulīnu 1921. gadā izolēja Banting, Best, par ko viņi saņēma Nobela prēmiju 1923. gadā. Izolēts insulīns kristāliskā formā 1930. gadā (Ābels).
Parasti insulīns ir galvenais glikozes līmeņa regulētājs asinīs. Pat neliels glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs izraisa insulīna sekrēciju un stimulē tā turpmāko sintēzi b-šūnās.
Insulīna darbības mehānisms ir saistīts ar faktu, ka homons uzlabo glikozes uzņemšanu audos un veicina tās pārvēršanu glikogēnā. Insulīns, palielinot šūnu membrānu caurlaidību glikozei un pazeminot audu slieksni līdz tai, atvieglo glikozes iekļūšanu šūnās. Papildus tam, ka insulīns stimulē glikozes transportēšanu šūnā, tas stimulē aminoskābju un kālija transportēšanu šūnā.
Šūnas ir ļoti caurlaidīgas glikozei; tajos insulīns palielina glikokināzes un glikogēna sintetāzes koncentrāciju, kas izraisa glikozes uzkrāšanos un nogulsnēšanos aknās glikogēna veidā. Papildus hepatocītiem glikogēna depo ir arī šķērssvītrotas muskuļu šūnas.
Ja trūkst insulīna, glikoze netiks pareizi absorbēta audos, ko izteiks hiperglikēmija, un ar ļoti augstu glikozes līmeni asinīs (vairāk nekā 180 mg / l) un glikozūriju (cukurs urīnā). No tā izriet arī diabēta latīņu nosaukums: "Diabetes mellitus" (cukura diabēts).
Audiem nepieciešamās glikozes prasības atšķiras. vairākos audumos
Smadzenes, redzes epitēlija šūnas, sēklas epitēlijs - enerģijas veidošanās notiek tikai glikozes dēļ. Citi audi enerģijas ražošanai papildus glikozei var izmantot taukskābes.
Cukura diabēta (DM) gadījumā rodas situācija, kad "pārpilnības" (hiperglikēmijas) vidū šūnas izjūt "izsalkumu".
Pacienta organismā papildus ogļhidrātu vielmaiņai tiek perversi arī citi vielmaiņas veidi. Ar insulīna deficītu tiek novērots negatīvs slāpekļa līdzsvars, kad glikoneoģenēzē pārsvarā tiek izmantotas aminoskābes, šī izšķērdīgā aminoskābju pārvēršana glikozē, kad no 100 g proteīna veidojas 56 g glikozes.
Tiek traucēta arī tauku vielmaiņa, un tas galvenokārt ir saistīts ar brīvo taukskābju (FFA) līmeņa paaugstināšanos asinīs, no kurām veidojas ketonķermeņi (acetoetiķskābe). Pēdējā uzkrāšanās izraisa ketoacidozi līdz pat komai (koma ir ārkārtējs vielmaiņas traucējumu līmenis diabēta gadījumā). Turklāt šādos apstākļos attīstās šūnu rezistence pret insulīnu.
Saskaņā ar PVO datiem šobrīd cukura diabēta pacientu skaits uz planētas ir sasniedzis 1 miljardu cilvēku. Mirstības ziņā diabēts ieņem trešo vietu aiz sirds un asinsvadu patoloģijām un ļaundabīgiem audzējiem, tāpēc diabēts ir akūtākā medicīniskā un sociālā problēma, kas prasa ārkārtas pasākumus.
Saskaņā ar pašreizējo PVO klasifikāciju cukura diabēta pacientu populācija ir sadalīta divos galvenajos veidos.
1. No insulīna atkarīgais cukura diabēts (agrāk saukts par juvenīlo) - IDDM (DM-I) attīstās progresējošas b-šūnu nāves rezultātā, un tāpēc ir saistīts ar nepietiekamu insulīna sekrēciju. Šis tips debitē pirms 30 gadu vecuma un ir saistīts ar multifaktoriālu mantojuma veidu, jo tas ir saistīts ar vairāku pirmās un otrās klases histokompatibilitātes gēnu klātbūtni, piemēram, HLA-DR4 un HLA-DR3. Personām, kurām ir gan -DR4, gan -DR3 antigēni, ir vislielākais IDDM attīstības risks. IDDM pacientu īpatsvars ir 15-20% no kopējā skaita.
2. No insulīnneatkarīgs cukura diabēts - NIDDM (DM-II). Šo diabēta formu sauc par pieaugušo diabētu, jo tas parasti sākas pēc 40 gadu vecuma.
Šāda veida DM attīstība nav saistīta ar cilvēka galveno histokompatibilitātes sistēmu. Pacientiem ar šāda veida cukura diabētu ir normāls vai mēreni samazināts insulīnu ražojošo šūnu skaits aizkuņģa dziedzerī, un tagad tiek uzskatīts, ka NIDDM attīstās insulīna rezistences un pacienta spēju funkcionāliem traucējumiem kombinācijas rezultātā. -šūnas, lai izdalītu kompensējošu insulīna daudzumu. Pacientu īpatsvars ar šo diabēta formu ir 80-85%.
Papildus diviem galvenajiem veidiem ir:
3. DM, kas saistīts ar nepietiekamu uzturu.
4. Sekundārs, simptomātisks cukura diabēts (endokrīnā izcelsme: goiter, akromegālija, aizkuņģa dziedzera slimība).
5. Grūtniecības diabēts.
Pašlaik pastāv noteikta metodika, tas ir, principu un uzskatu sistēma diabēta pacientu ārstēšanā, kuras atslēgas ir:
1) kompensācija par insulīna deficītu;
2) hormonālo un vielmaiņas traucējumu korekcija;
3) agrīnu un vēlīnu komplikāciju korekcija un profilakse.
Saskaņā ar jaunākajiem ārstēšanas principiem šādas trīs tradicionālās sastāvdaļas joprojām ir galvenās terapijas metodes pacientiem ar cukura diabētu:
2) insulīna preparāti pacientiem ar IDDM;
3) hipoglikemizējoši perorālie līdzekļi pacientiem ar NIDDM.
Turklāt ir svarīgi ievērot fizisko aktivitāšu režīmu un pakāpi. Starp farmakoloģiskajiem līdzekļiem, ko izmanto, lai ārstētu pacientus ar cukura diabētu, ir divas galvenās zāļu grupas:
I. Insulīna preparāti.
II. Sintētiskie perorālie (tablešu) pretdiabēta līdzekļi.