Блокаторы ДПП‑4. Риск гипогликемии при применении сульфаниламидов в комбинации с Саксаглиптином повышается, что может потребовать снижения дозы сульфаниламида Дпп 4 эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 887

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β -клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).
«Инкретиновый эффект» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и трактовался, как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее изученным из группы инкретинов в настоящее время является ГПП-1. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающего естественные инкретины организма.
Хорошо известно, что ДПП-4 относится к классу сериновых протеаз, представителей которых много в организме человека. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах, путем отделения двух аминокислот от N-окончания. Пептиды-мишени для ДПП-4 находятся в кишечнике - ГПП-1 и ГИП.
Изучено, что фермент ДПП-4 быстро инактивирует ГПП-1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП-4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается (рис. 2).
При ингибировании ДПП-4 активность инкретинов продлевается, что, в свою очередь, повышает уровень активных инкретинов в циркуляции крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: глюкозозависимая инсулиновая секреция β -клетками повышается, а секреция глюкагона α -клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувствительного действия . Улучшение функции островковых клеток приводит к улучшению гликемического контроля (рис. 3).
Таким образом, ингибиторы ДПП-4 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов организма и которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество/риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Данные многочисленных международных исследований подтвердили, что препараты ингибиторов ДПП-4 повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, обеспечивая полноценный гликемический контроль.
В настоящее время ингибиторы ДПП-4 являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Одним из представителей данного класса является вилдаглиптин (Галвус).
В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно-сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином .
Монотерапия вилдаглиптином
S. Dejager и соавт. (2007) изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50-100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1% (рис. 4).
Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на -1,8, - 0,3 и - 0,8 кг; на фоне плацебо вес снизился на 1,4 кг. Зарегист-ри-ро-вано 3 случая гипогликемии легкой степени тяжести у пациентов, получавших вилдаглиптин.
В другом исследовании в течение 52 недель сравнивались результаты лечения вилдаглиптином (по 50 мг 2 р/сут., n=526) или метформином (по 1000 мг 2 р/сут., n=254) больных сахарным диабетом 2 типа при исходных средних значениях гликированного гемоглобина 8,7%. Динамика гликированного гемоглобина в ходе исследования составила - 1,0% в основной группе, что было статистически значимо по сравнению со стартовыми показателями, однако без преимущества по сравнению с метформином (динамика уровня гликированного гемоглобина в группе контроля составила 1,4%).
Помимо этого, исследование, проведенное Shweizer A. и соавт. , показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно-ки-шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной (рис. 5). Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета .
В исследовании Rosenstock J. с соавт. было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c как и росиглитазон на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением веса в среднем на 1,6-1,7 кг в группе терапии роси-глитазоном и снижением на 0,3-1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отеков и остеопороза, и ее можно назначать пациентам из группы сердечно-сосудистого риска . Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа (рис. 6).
Работы с применением вилдаглиптина в виде монотерапии показали, что его эффективность возрастает по мере увеличения исходных показателей уровня гликированного гемоглобина. Также установлено, что результативность лечения не зависит от возраста и степени ожирения. В среднем уровень гликемии натощак снижается на 1,0 ммоль/л, постпрандиальной - на 1,0-1,5 ммоль/л.
Комбинация вилдаглиптина
с препаратами сульфонилмочевины
В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптина и глимеперида приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимеперидом. Помимо этого, необходимо отметить: на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии .
Комбинация вилдаглиптина
с инсулином
V. Fonseca и соавт. в одной из своих научных работ (2006) изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ед) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24 недель. Важно отметить, что на протяжении периода исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) - всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня гликированного гемоглобина на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту не отмечено (рис. 7).
Также необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a-клеток поджелудочной железы к глюкозе (рис. 8) .
Комбинация вилдаглиптина
с метформином
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведена целая серия работ, в которых убедительно доказана целесообразность комбинированной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП-1 , обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.
Так, уже в одном из наиболее ранних рандомизированных исследований было продемонстрировано, что подобная комбинация позволяет добиться значимого улучшения показателей углеводного обмена, причем эти результаты оставались стабильными в течение года после завершения исследования. В данной работе вилдаглиптин в дозе 50 мг добавлялся к терапии метформином, что уже через 12 недель привело к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,6% по сравнению с исходным значением (7,7%). В группе контроля (монотерапия метформином) существенных изменений не отмечалось. Все последующие 40 недель на фоне комбинированной терапии сохранялся положительный результат лечения, в то время как в контрольной группе наблюдалось прогрессирующая отрицательная динамика (увеличение гликированного гемоглобина на 0,066% ежемесячно). За счет этого разница между группами по уровню гликированного гемоглобина изменилась с -0,7% (12-я неделя наблюдения) до -1,1% (40-я неделя исследования).
В другом исследовании сравнивалась эффективность комбинированной терапии вилдаглиптин 50 мг 2 р/сут. + метформин 1500 мг/сут. с терапией глимепирид 6 мг в сутки + метформин 1500 мг/сут. Было показано, что в течение года терапии гликемический контроль поддерживался одинаково в обеих группах терапии со средним снижением HbA1c на 0,7-0,8% (при исходном HbA1c - 7,3%) (рис. 9) . Через 1 год терапии разница в динамике массы тела составила 2,8 кг. Частота гипогликемий в группе терапии вилдаглиптин + метформин оказалась минимальной, а тяжелых эпизодов не было зарегистрировано вообще .
Важно отметить, что при комбинированном на-значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином .
В последние годы появились сведения о том, что метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секреторной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1, блокаде ДПП-4 .
Таким образом, преимущества комбинированной те-рапии вилдаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа - инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы - обеспечивает высокий потенциал данного вида терапии. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Важно отметить, что препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира.
В настоящее время на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО изучается эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина (Галвус) с различными сахароснижающими препаратами у пациентов с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа. Первые результаты исследования свидетельствуют, что вилдаглиптин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и через 2 часа после еды, не вызывает повышения массы тела и развития гипогликемий. Кроме того, наши данные убедительно доказывают, что терапия вилдаглиптином обеспечивает достоверное и клинически значимое снижение вариабельности гликемии в течение суток. Этот аспект является особенно важным в плане предо-твращения развития наиболее тяжелых макрососудистых осложнений диабета. В группу изучения эффективности комбинации вилдаглиптина с метформином было включено 20 пациентов (5 мужчин и 15 женщин) с сахарным диабетом 2 типа, средний возраст 43,5±8,4 (от 28 до 63) лет, ИМТ - 34,00±6,80 кг/м2, окружность талии (ОТ) 114,79±13,47 см., получающие метформин в суточной дозе 1500-3000 мг. К терапии добавляли вилдаглиптин (Галвус) 50-100 мг/сут. в комплексе с индивидуально подобранным планом питания и режимом физической активности. Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню гликемии перед и через 2 часа после еды, HbA1c, инсулину, С-пептиду, среднему значению гликемии в течение 3 суток, продолжительности периода нормогликемии, гипергликемии, гипогликемии в течение 3 суток, колебанию гликемии - ее вариабельности (количество гипо- и гипергликемических экскурсий, продолжительность экскурсий) по данным результата суточного мониторирования гликемии. Через 12 недель терапии вилдаглиптином 50-100 мг/сут. и метформином 1500-3000 мг/сут. была достигнута достоверная динамика всех показателей углеводного обмена: гликемия перед едой снизилась с 10,8±0,81 до 6,2±0,95 ммоль/л (p<0,001), постпрандиальная гликемия с 14,6±1,2 ммоль/л до 8,5±0,98 ммоль/л (p<0,001), HbA1c с 8,23±0,81 до 6,64±0,64% (p<0,001), среднее значение гликемии в течение 3 суток снизилось с 9,24±1,94 до 7,64±2,26 ммоль/л (p<0,001), продолжительность пе-риода нормогликемии увеличилась с 26,33±10,8 до 57,71±14,64% (p<0,001), гипергликемии с 73,67±10,8 до 41,86±14,64% (p<0,001), по данным результата суточного мониторирования гликемии достоверной динамики вариабельности гликемии и развития эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Отмечалась положительная динамика массы тела и ОТ. Через 12 недель на фоне коррекции образа жизни и применения комбинированной терапии масса тела снизилась с 96,84±16,14 до 87,63±14,3 кг (p<0,001), ОТ уменьшилась с 114,79±13,47 до 105,6±13,0 см (p<0,001). Побочных эффектов не наблюдалось, биохимические параметры оставались в норме. Отмечалась хорошая переносимость, а также, что немаловажно - улучшение качества жизни пациентов. Таким образом, в нашем исследовании вилдаглиптин в комбинированной терапии с метформином на фоне соблюдения плана питания и режима физической активности показал высокую эффективность в компенсации углеводного обмена, при этом вариабельность гликемии оставалась без динамики.

Литература
1. Fonseca V, at al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007; 50:1148-1155.
2. King Н, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414-1431.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15-year follow-up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21 (11):1861-1869.
4. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141-1147.
5. Garber A.G., et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin Added to a Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes. Presented at ADA, 22-26 June 2007 (Abstract 501-P).
6. Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. et al. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55(suppl 1):A111.
7. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3:493-499.
8. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405-412.
9. Croxtall J.D., Keam S.J. Vildagliptin: a review of use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2008; 68(16): 2387-2409.
10. Halimi S., Schweizer A., Minic B. et al. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. Vascular Health and Risk Management 2008; 4(3): 481-492.

Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

Бигуаниды - основной представитель метформин, о котором мы уже писали .
Производные сульфонилмочевины - глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы - акарбоза, миглитол.
Тиазолидиндионы, или глитазоны - пиоглитазон, энглитазон.
Ингибиторы ДПП-4, или глиптины - ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин.
Ингибиторы SGLT2 - дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают? Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c - показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают? Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Преимущества:

Доступная цена.
Быстрое начало действия.
Отсутствие влияния на уровень давления.
Удобное дозирование.
Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии).

Недостатки:

Риск гипогликемий.
Прибавка в массе тела.
Низкая долгосрочность эффекта.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают? Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов - альфа-глюкозидазы, - которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Преимущества:

Способность снижать уровень глюкозы после еды (постпрандиальной), особенно в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
Низкий риск гипогликемий.
Отсутствие влияния на массу тела.
Снижение уровня триглицеридов.

Недостатки:

Невысокая сахароснижающая активность.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
Неудобное дозирование (необходимость в частом подборе, титрации дозы).
Высокая стоимость.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают? Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Преимущества:

Низкий риск гипогликемий.
Долгосрочный эффект.
Повышение уровня «хорошего» холестерина, снижение уровня триглицеридов (пиоглитазон).
Снижение риска ишемической болезни сердца (пиоглитазон).

Недостатки:

Прибавки в массе тела.
Задержка жидкости в организме.
Способствуют разрушению костной ткани, частым переломам костей.
Повышение уровня «плохого» холестерина.
Высокая стоимость.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают? Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов - инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают? Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Преимущества:

Низкий риск гипогликемий.
Хорошая переносимость.
Снижение аппетита (применяются при повышенной массе тела или ожирении).

Недостатки:

Не столь интенсивное снижение HbA1c в сравнении с препаратами других групп.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают? Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло - происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, - SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше - выводится из организма с мочой.

Кому назначают? Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Преимущества:

Высокая сахароснижающая активность.
Снижение массы тела.

Недостатки:

Риск инфекций мочевого тракта.
Риск гипогликемий.
Высокая стоимость.

Марина Поздеева

Фото istockphoto.com

Главной целью лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной компенсации углеводного обмена. Ни у кого не вызывает сомнений, что хроническая гипергликемия лежит в основе развития поздних осложнений СД. Доказательство тому — ставшие классическими исследования UKPDS, Kumamoto и многие другие . Эти работы легли в основу современных рекомендаций, согласно которым целью сахароснижающей терапии является снижение всех параметров гликемии до уровня, максимально близкого к нормальному и безопасному для каждого конкретного пациента . Безопасность проводимой терапии не менее, чем эффективность, определяет тактику назначения того или иного препарата. А при подборе сахароснижающей терапии под безопасностью в первую очередь понимают риск развития гипогликемий.

Приближение к оптимальным показателям компенсации практически всегда сопровождается увеличением числа гипогликемических состояний. Слишком жесткие цифры контроля гликемии могут ухудшать прогноз пациентов некоторых групп риска, приводить к сердечно-сосудистым катастрофам, повышать массу тела. Закончившиеся в 2008-2010 гг. крупные клинические исследования ACCORD, ADVANCE, VADT обратили внимание специалистов на необходимость безопасного достижения строгих целевых значений гликемии и целесообразность индивидуализации этих целей в зависимости от возраста пациента, длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, рисков развития гипогликемий и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний . Возникла необходимость пересмотреть существующие алгоритмы лечения пациентов с СД 2-го типа. По всей видимости, следует выбирать не только высокоэффективные препараты для нормализации глюкозы, но и учитывать их «профиль безопасности», особенно риски гипогликемий .

Появление новой группы таблетированных сахароснижающих препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) существенно расширило наши возможности в проведении эффективного и безопасного лечения СД 2-го типа. Препараты хорошо зарекомендовали себя как в монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными средствами и инсулином .

Ингибиторы ДПП-4 достаточно хорошо известны практическим врачам и все шире используются в терапии СД 2-го типа. Так, представитель иДПП-4 — вилдаглиптин (Галвус) и вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) применяются в российской клинической практике с 2009 года.

Клиническая эффективность и безопасность ингибиторов ДПП-4 доказаны результатами многочисленных международных многоцентровых клинических исследований, в ряде которых принимали участие российские врачи и российские пациенты. Препараты имеют огромную доказательную базу: данные многочисленных исследований показали их сахароснижающую эффективность, высокую безопасность, возможность физиологическим путем регулировать функцию не только бета-, но и альфа-клеток. При использовании вилдаглиптина в комбинации с наиболее часто применяемыми пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (метформином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами) отмечалось значительное, стойкое и продолжительное снижение уровня глюкозы в крови, хорошая переносимость у различных групп пациентов, включая лиц старше 65 лет , а также больных с неудовлетворительной компенсацией СД 2-го типа. Так, в одном из исследований было показано, что добавление вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем (гликированный гемоглобин HbA 1c больше 7,3%) при сравнении с добавлением препарата сульфанилмочевины (ПСМ) глимепирида обеспечивает равное улучшение контроля в течение одного и двух лет терапии (снижение HbA 1c на 0,5%). Но без повышения массы тела (межгрупповая разница составила -1,8 кг) и без гипогликемий в группе терапии вилдаглиптином частота всех эпизодов гипогликемии снизилась в 10 раз и не было зарегистрировано ни одного тяжелого эпизода в сравнении с терапией ПСМ. Таким образом, в многочисленных исследованиях доказана эффективность и безопасность терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии. Исходя из этого, было решено провести российскую наблюдательную программу по оценке терапии препаратом Галвус в разных режимах терапии в Москве и регионах России.

В октябре 2010 года в России стартовала 2-летняя наблюдательная программа (CLAF 237 ARU01) по оценке эффективности и безопасности применения препарата Галвус в моно- и комбинированной терапии у пациентов с СД 2-го типа и неудовлетворительным контролем гликемии на предшествующей терапии (HbA 1c > 7,0%).

В программе приняли участие 34 исследовательских центра из различных регионов России. Исходно планировалось включить в исследование около 3000 пациентов, разделенных на три группы: Галвус в монотерапии («наивные» пациенты, не получавшие ранее какую-либо сахароснижающую терапию), добавление Галвус к терапии метформином и добавление Галвус к терапии производными сульфонилмочевины. В процессе набора количество включенных пациентов увеличилось до 6000 человек и образовалась еще одна группа — комбинация трех препаратов (Галвус + метформин + ПСМ).

Визиты пациентов к врачам соответствовали принципам рутинной клинической практики и происходили каждые 4-6 месяцев. Всего запланировано 5 визитов. В настоящее время больше половины пациентов прошли 1-й, 2-й и 3-й визит. Полученные результаты представлены в данной статье.

В промежуточный анализ включены данные 3739 пациентов (популяция А — 37% мужчин и 63% женщин), соответствующих критериям включения/исключения, для которых были получены оценки параметров эффективности и/или физиологических показателей на первом и втором визитах. По данным этих пациентов анализировалась динамика показателей эффективности через полгода лечения.

На момент обработки данных 3-й визит проведен у 2211 пациентов (популяция В). Для этой группы проведена оценка динамики показателей через год лечения по сравнению с исходными значениями. Поскольку в анализ на 3-м визите включены данные только 52% пациентов, демографические характеристики представлены как для всех включенных пациентов (популяция А), так и отдельно для популяции В.

Средний возраст пациентов составил 56,6 ± 8,9 года (медиана 57 лет ). Подавляющее большинство обследованных имело избыточный вес или ожирение — средняя масса тела 89 ± 15 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) — 31,8 ± 4,8 кг/м 2 .

По длительности СД пациенты были разделены на три группы. В первую вошли 544 человека (14,5%) с впервые выявленным диабетом (диагноз поставлен в течение 6 месяцев перед включением в программу). Вторая группа состояла из 752 пациентов (20,1%) с длительностью диабета от 6 месяцев до 1 года. И почти 2/3 обследованных (2443 человека или 65,3%) имели длительный (более 1 года) анамнез заболевания.

Около половины пациентов (45,1%) на момент обследования имели те или иные поздние осложнения СД. Наиболее часто встречались диабетическая нейропатия (37,5%), диабетическая ретинопатия (14,0%) и диабетическая нефропатия (2,6% обследованных). Следует подчеркнуть, что на предварительном этапе не проводилась оценка степени выраженности осложнений в соответствии с принятой в РФ классификацией. Среди сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных больных была выявлена артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, облитерирующее заболевание артерий нижних конечностей.

На момент включения в исследование средний уровень HbA 1c и глюкозы крови натощак (ГКН) составили соответственно 8,2 ± 1,0% (медиана 8,0% ) и 8,6 ± 1,7 ммоль/л (медиана 8,2 ммоль/л ).

После подписания информированного согласия всем пациентам к терапии был добавлен вилдаглиптин в виде монопрепарата Галвус в дозе 50 мг 2 раза в сутки или комбинированного препарата Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) по 1 таблетке (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг) 2 раза в сутки. Выбор препарата и режим дозирования осуществлялся врачом-исследователем в соответствии с клинической целесообразностью и наличием противопоказаний у каждого отдельного пациента. Таким образом, было сформировано четыре терапевтические группы: 1-я — монотерапия препаратом Галвус, 2-я — комбинация Галвус и метформина, 3-я — комбинация Галвус и препаратов сульфонилмочевины и 4-я — комбинация трех таблетированных препаратов Галвус + метформин + ПСМ.

Характеристика пациентов, вошедших в различные группы лечения, представлена в табл. 1.

Подавляющее большинство пациентов, вошедших в группу монотерапии, имели непродолжительный стаж заболевания (43,6% — менее 6 месяцев и 33,0% от 6 месяцев до 1 года), в то время как лицам с большей продолжительностью заболевания, как правило, требовалось назначение 2 или 3 сахароснижающих препаратов. Так, в группе «Галвус + метформин + ПСМ» длительность диабета более 1 года зарегистрирована у 92,2% участников.

Согласно протоколу исследования, эффективность и безопасность добавления к терапии препарата Галвус оценивается 1 раз в 6 месяцев на протяжении 2 лет наблюдения. Мы приводим предварительные результаты оценки эффективности лечения 2211 пациентов, принимавших Галвус в различных комбинациях в течение 1 года.

Как видно из табл. 2, у пациентов всех терапевтических групп отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA 1c и ГКН по сравнению с исходными значениями. При этом у 63,2% пациентов уровень HbA 1c достиг показателей меньше 7%, что можно считать целевым показателем для большинства участников, принимая во внимание возраст больных и наличие поздних осложнений . Схематичное изображение динамики изменения уровня HbA 1c представлено на рис. 1.

Следует отметить, что на фоне проводимой терапии во всех группах лечения наблюдалось статистически значимое снижение средних показателей ИМТ, по сравнению с исходными значениями. Наиболее выраженными эти изменения оказались в группе «Галвус + метформин», что объясняется синергизмом действия данных препаратов.

Динамика ИМТ представлена на рис. 2.

Снижение артериального давления (АД) также отмечалось во всех группах лечения, однако статистически более выраженным оно было в группах с комбинированной терапией (p < 0,5).

В среднем систолическое АД (САД) снизилось от 4 до 8 мм рт.. ст., а диастолическое АД (ДАД) — от 2 до 5 мм рт. ст. (p < 0,001).

Динамика изменения артериального давления представлена на рис. 3.

Таким образом, промежуточный анализ наблюдательной программы позволяет подтвердить тот факт, что препараты из группы ингибиторов ДПП-4 (и, в частности, Галвус) эффективно снижают уровень HbA 1c и ГКН при использовании как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Наибольший эффект в плане улучшения контроля гликемии (HbA 1c и ГКН), а также снижения ИМТ и АД отмечены при комбинации препарата Галвус плюс метформин. Полученные данные соответствуют результатам таких базовых рандомизированных клинических исследований об эффективности и безопасности препарата Галвус, как работы проф. Бози (Bosi) с соавт., показавшими выраженное снижение систолического (-9,8 мм рт. ст.) и диастолического (-4,0 мм рт. ст.) артериального давления у группы пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки), а также выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина (-1,1% в сравнении с плацебо) в группе пациентов, принимавших комбинацию вилдаглиптина и метформина (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель . Также имеются подтверждения клинического преимущества сочетанного использования ингибиторов ДПП-4 и метформина: потенцирование и усиление сахароснижающего эффекта, низкий риск гипогликемий, отсутствие прибавки массы тела пациента, сохранение плейотропных эффектов метформина, а также предполагаемая способность сохранять и восстанавливать функцию бета-клеток .

Результаты исследования по уровню HbA1c и ГКН соответствуют рекомендациям по целевым значениям гликемии, представленным в обновленном выпуске алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом .

В настоящее время программа продолжается. Будут проанализированы данные эффективности различных схем терапии с использованием препарата Галвус через 1,5 и 2 года лечения, а также профиль безопасности, включающий риск гипогликемии, сердечно-сосудистые события и смерть от любых причин.

Литература

Шестакова М. В., Зилов А. В. Выбор оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом в дебюте заболевания // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 12, с. 5-10.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Group Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) // Lanset. 1998. Vol. 352 (9131), p. 837-853.
Turner R. C. et al. The UK Prospective Diabetes Study Group: glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999; 281: 2005-2012.
Stratton I. M., Adler A. L. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications with type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observation study // BMI. 2000. Vol. 321, p. 405-412.
The Accord study group: Effect of intensive glucose lowering of type 2 diabetes // N. Engl. J Med. 2008, 358: 2445-2559.
Abraria C. et al. Glycaemic separation and risk factor control in the VADT // Diab. Obes. Metab. 2008, 29 july.
Rodbard H. W., Jillinger P. S., Davidson J. A., Einhorn D. Garber A. J., Granberger G., Handelsman I., Horton E. S., Lebovizt H., Levy P., Moghissi E. S., Schwartz S. S. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: on algorithm for glycemic control // Endocr. Pract. 2009. № 6, vol. 15, p. 540-559.
Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: Новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М.: Дипак, 2010. 91 с.
Дедов И. И., Шестакова М. В. Проект Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2-го типа // Сахарный диабет. 2011, № 1, 3-13.
Bosi E. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. 2007; 30: 890-895.
Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд-е пятое. М., 2011, с. 11-12.
Drucker D. J. The biology of incretins // Cell Metab. 2006; 3: 153-165.
Matthews D. R. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diab Obes Metab. 2010; 12: 780-789.
Павлова М. Г., Зилов А. В. Как избежать опасности гипогликемии — одного из важнейших осложнений терапии сахарного диабета 2-го типа? Роль ингибиторов ДПП-4 // Проблемы эндокринологии. 2011, 3, 56-60.

М. Г. Павлова,
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4

Эдвин Виллхауэр (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA) под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова

В статье представлен обзор этапов научного поиска новой молекулы для лечения сахарного диабета 2 типа - ингибитора дипептидил-пептидазы 4 типа (ДПП-4) вилдаглиптина - компанией «Новартис». Представлены данные о специфичности и селективности действия данной молекулы, а также данные сравнительного анализа с другими препаратами этой группы (ситаглиптином).

Ключевые слова: ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), вилдаглиптин, Новартис

Vildagliptin: the first innovative DDP-4 inhibitor

Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA

A review of the main stages of investigation undertaken by Novartis Pharmaceuticals in search of a new molecule for the treatment of type 2 diabetes mellitus, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor (Vildaglyptin). The data on specificity and selectivity of the action of this molecule are presented along with the results of its comparison with another agent of this group (sitagliptin).

Key words: dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, vildagliptin, Novartis

Йалеко не все представляют себе, насколько тернист путь ученого к созданию новых лекарственных препаратов. Процесс изобретения и вывода новых молекул на олон препятствий и напоминает езду на американских горках с высоченными взлетами и глубокими падениями.

Выбор кандидата для нового лекарства очень сложен. Открытию новой эффективной молекулы предшествует масса неудач, скрытых в лабораториях и невидимых общественности. На рынок выходят победители - молекулы, преодолевшие все преграды на пути к пациенту, доказавшие свою эффективность и безопасность в большом количестве клинических испытаний.

Изобретению каждой молекулы предшествуют долгие исследования в области механизмов развития заболевания, на коррекцию которых будет направлено будущее лекарство.

Ранее наибольший интерес на поле сахароснижающих препаратов представляло создание более эффективных сенситай-зеров к инсулину. В настоящий момент фокус исследований сместился к самой сути патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2), а именно - дисфункции островковых клеток поджелудочной железы. Важно понимать, что для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе необходимо как достаточное количество инсулина, так и нормальное количество глюкагона. При дисфункции в- и а-клеток возникает дисбаланс инсулин/глюкагон, и избыточная секреция глюкагона а-клет-ками приводит к высвобождению эндогенной глюкозы клетками печени и усилению гипергликемии. В то же время имеющаяся при СД2 инсулинорезистентность проявляется в снижении утилизации глюкозы тканями, повышении секреции инсулина для компенсации гликемии, что приводит к истощению оставшихся резервов поджелудочной железы.

Так как современные сахароснижающие препараты не могут остановить прогрессирующее снижение островковой функции, то перед учеными стояла задача найти средство, обеспечивающее протекцию уязвимым в-клеткам. Их взгляды обратились к инкретинам - гормонам желудочно-кишечного тракта, вырабатываемым в ответ на прием пищи и вызывающим стимуляцию секреции инсулина.

La Barre и Still впервые предложили термин «инкретины» в 1930 г. В конце 1980-х гг. прошлого века несколько исследовательских групп в разных странах мира совершенно независимо друг от друга установили, что наиболее мощным инкретином у людей является вещество, подобное глюкагону, глюкагонопо-добный пептид-1 (ГПП-1). Его секреция происходит только

при поступлении в организм нутриентов, в основном углеводов, что обусловливает глюкозозависимое действие инкретинов. В физиологической концентрации ГПП-1 воздействует именно на островковые клетки: он усиливает секрецию инсулина в-клетками поджелудочной железы, ингибирует секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы, улучшает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями . Но, что самое важное, помимо быстрых эффектов ГПП-1 в экспериментальных работах было доказано положительное влияние инкретинов на биосинтез инсулина, дифференциацию и снижение апоптоза в-клеток . Это позволяет не только контролировать заболевание в настоящий момент, но и замедлить прогрессирование СД2.

Существенным недостатком ГПП-1 является его быстрое разрушение (в течение 2 минут) под действием фермента дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4). При микрографии, окрашенной иммуногистохимическим методом подвздошной кишки человека, видно, как ГПП-1 сохраняется в клетках кишки в активной (7-36) форме амида, но деградирует под действием фермента ДПП-4 сразу же, как только попадает в кровеносные сосуды в области внутренней выстилки эндотелия. Соответственно, в кровоток ГПП-1 попадает в основном в своей неактивной (9-36) форме. Действительно, исследования на изолированной подвздошной кишке свиньи показали, что более чем 50% только что образованного ГПП-1 разрушается к тому времени, как он покидает местную венозную капиллярную сеть .

В эксперименте ингибирование ДПП-4 повышает уровень циркулирующего ГПП-1 в 4-5 раз. Клиническое приложение эта идея получила в 1995 г., когда Jens Holst и Caroline Deacon предложили использовать ингибиторы ДПП-4 в лечении СД2. Через неделю после опубликования статьи Holst and Deacon компания «Новартис» начала программу по изучению ДПП-4 в клинических исследованиях.

С самого начала «Новартис» имела очень сильные инструменты для разработки нового, селективного, мощного ингибитора ДПП-4. Фермент ДПП-4 был очень хорошо изученным веществом из класса сериновых протеаз, которое изучалось еще со времен его открытия в 1966 г. Хорошо изучив ингибирование сериновых протеаз на многочисленных тестах к началу 80-х гг. ХХ века, ученые уже много знали о специфичности субстрата, а также уже выделили несколько вариантов ингибиторов - в основном без лекарственных свойств и не селективных.

Диагностика, контроль и лечение

Сахарный диабет

Подтверждено инсулинотропное действие инкретинов

«Инкретины» -впервые придуман термин

Вилдаглиптин - начались первые клинические

исследования

(вилдаглиптин,

изобретен

Рис. 1. Этапы синтеза вилдаглиптина

Детальный скрининг для подбора ингибитора ДПП-4 производился на обширной научной базе. Группа ученых «Новартис» проделала огромный труд по литературному поиску, получая данные по десяткам тысяч веществ каждый день. В итоге учеными был выбран новый химико-органический подход к синтезу (комбинаторная химия), который значительно ускорил процесс создания нового вещества.

С помощью комбинаторной химии удалось выделить субстанцию с ингибиторными свойствами, потратив на создание тестовых образцов всего 5 месяцев поисков. Без такой технологии синтеза это задание отняло бы у исследователей более 2-х лет работы классическими методами. Необходимо было создать вещество, формирующее ковалентную химическую связь в активном центре фермента ДПП-4, так как только ковалентная связь могла обеспечить 100-процентную защиту ГПП-1 от деградации. БРР728 стал первым препаратом для клинического развития и первым ингибитором ДПП-4, разработанным для людей.

Первые клинические данные по использованию БРР728 были представлены на ежегодном конгрессе АДА (Американская диабетическая ассоциация) в 2000 г. Препарат демонстрировал полное ингибирование ДПП-4 в дозе 100 мг в течение нескольких часов, около 50% ингибиторной активности сохранялось через 6 часов .

«Новартис» оказалась первой компанией, которая продемонстрировала, что ингибирование ДПП-4 повышает уровень

активного ГПП-1 у людей (результаты 1-й фазы). Исследователями было показано, что циркулирующий уровень ГПП-1 на фоне приема плацебо после еды повышается в сравнении с состоянием натощак. Концентрация ГПП-1 поднималась в 2 раза при использовании ингибитора ДПП-4 по сравнению с плацебо. Однако теоретически ожидаемого 4-5-кратного повышения уровня ГПП-1 не удалось добиться. Это наблюдение впоследствии было объяснено наличием отрицательной обратной взаимосвязи, которая обеспечивает строгий контроль за уровнем ГПП-1. Хорошо известно, что сверхфизиологиче-ский уровень ГПП-1 вызывает тошноту или рвоту, как это отмечается при применении миметиков ГПП-1.

Показанные на конгрессе АДА в 2002 г. результаты 2-й фазы клинических испытаний - снижение гликемии на фоне терапии БРР728 - впервые доказали, что ингибиторы ДПП-4 являются мощными препаратами в терапии СД2. Данные демонстрировали снижение суточной гликемии натощак и постпрандиально . Снижение уровня сахара в крови оказалось сравнимым с эффектом основных сахароснижающих препаратов через 4 недели терапии среди «наивных» пациентов.

Ученые фокусировались не только на поддержке клинической программы развития БРР728, но и на улучшении свойств его химической стабильности, одновременно повышая период полужизни ингибитора ДПП-4. Эти исследования в мае 2008 г. привели к созданию вещества, который оказался как минимум в 30 раз более стабильным химически, чем БРР728. Вещество

Протеазы Способ связывания Концентр. (103М-ІЗ-1) Коэфф. М) ЕІ М/2 (мин.) Ю (пМ)

DPP-2 нет НД НД НД >20,000

DPP-4 медленно и сильно 70 2,5 Х10-4 55* 3,0 ± 0,3

DPP-8 быстро * * <0,1 810 ± 40

DPP-9 быстро * * <0,1 95 ± 15

FAP аірЬа очень слабо 9,900 ± 300

Кинетика ингибирования Период полураспада комплекса Фермент-Ингибитор Аффинность связывания

Рис. 2. Специфичность ингибирования ДПП-4 вилдаглиптином

получило название «вилдаглиптин». Этапы научного пути от открытия инкретинов до создания молекулы вилдаглиптина представлены на рисунке 1.

Само название «вилдаглиптин» состоит из нескольких частей. Как первооткрыватель, компания «Новартис» получила право назвать новый класс: все ингибиторы ДПП-4 получили имя «глиптины». «Гли» - приставка ВОЗ для сахароснижающих препаратов; «тин» - обозначение ингибиторов ферментов. За буквами «д», «а», «п» стоит обозначение дипептидиламино-пептидазы. А «вил» - скромный вклад от группы исследователей (Виллхауэр).

Вилдаглиптин имеет в 2,5 раза более длительный период по-лужизни по сравнению с БРР728 . Ключ к уникальности вилдаглиптина лежит в его более замедленной скорости диссоциации, которая основана на ковалентном связывании комплекса в активном центре ДПП-4. При этом вилдаглиптин с высокой специфичностью блокирует активный центр именно ДПП-4, но не родственных протеаз, в частности ДПП-8 и ДПП-9 . В действительности вилдаглиптин является не ингибитором ДПП-4, а его субстратом с очень сильной кинетикой связывания и очень медленной скоростью диссоциации (рис. 2).

В 2004 г. в исследованиях 2-й фазы клинических испытаний препарата было доказано, что через 4 недели терапии вилдаг-липтином у пациентов с СД2 повышается концентрация ГПП-1 в плазме крови, что приводит к снижению уровня глюкагона и поддержанию уровня инсулина на необходимом уровне . А сохранение достаточного уровня инсулина на фоне постоянно изменяющегося уровня гликемии является основным условием улучшения функции в-клеток.

Через несколько лет после создания вилдаглиптина на рынке появился ситаглиптин - нековалентный ингибитор ДПП-4. Отсутствие у ситаглиптина ковалентной связи в активном центре

фермента сказалось на быстрой скорости диссоциации с рецептором - менее 10 секунд, тогда как для вилдаглиптина она составляет около 55 минут.

Как показано в статье МагГеИа R., опубликованной в апреле 2010 г., существует разница между влиянием вилдаглиптина и ситаглиптина на уровень секреции ГПП-1. Различие заключается во влиянии препаратов на показатель средней амплитуды перепадов гликемии (САПГ) - параметр, который оценивает колебания гликемии в течение суток. Суточные колебания гликемии тесно связаны с развитием окислительного стресса - основным механизмом, который лежит в основе развития осложнений диабета. В исследовании МагГеИа САПГ оказалась меньшей на фоне терапии вилдаглиптином в сравнении с си-таглиптином .

Как ученому, работающему в тесном сотрудничестве с компанией «Новартис», мне очень приятно, что именно эта компания была первой, кто продемонстрировал потенциал ингибиторов ДПП-4 в терапии СД2. Вилдаглиптин (Галвус) был специально разработан в качестве высокоселективного ингибитора ДПП-4. Препарат имеет наибольшее время полужизни комплекса фермент-ингибитор (~55 мин.), что обеспечивает эффективное блокирование ДПП-4 и позволяет значительно увеличить уровень активного ГПП-1 в циркуляции. Существенное снижение гликемии, глюкозозависимое действие, отсутствие гипогликемий и серьезных побочных эффектов при применении вилдаглиптина позволяют надеяться на то, что он займет достойное место в терапии СД2. А полученные доклинические данные по пролиферации и неогенезу в-клеток, а также по снижению их апоптоза обеспечат потенциал ингибиторов ДПП-4 замедлять прогрессирование заболевания.

Литература

1. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - 26. - P. 2929-2940.

2. Wang Q., Li L., Wong V., Rhodes C., Brubaker P.L. Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells // Diabetologia. - 2004. -47(3).- P. 478-487.

3. Hansen L., Deacon C., 0rskov C., et al. Glucagon-like peptide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. - 1999. - 140. - P. 5356-5363.

4. Rothenberg P., Kalbag J.,Smith H., Gigerich R., et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP - Dpp 728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans // Diabetes. - 2000. - 49 (Suppe1). - A 39.

5. Ahren B., Simonsson E., Larsson H., Landin-Olsson M., et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study

period in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002 - 25. - P. 869875.

6. Villhauer E., Brinkman J., Naderi G., Burkey B. et al. 1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl) amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: a potent, selective, and orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor with antihyper-glicemic properties // J.Med.Chem. - 2003. - 46. - P. 2774-2789.

7. Burkey BF., Russell M., Wang K. et al. Vildagliptin displays "slow tight-binding to DPP-4, but not DPP-8, or DPP-9 // Diabetologia.- 2006.-49(suppe1): P. 485-486.

8. Ahren B., Landen-Olsson M., Jansson P.A. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -89. - P. 2078-2084.

9. Marfella R., Barbieri M., Grella R., et al. Effects of vildagliptin twice daily vs sitagliptin once daily.// Diabetes Complications. - 2010.- 24(2). -

E-mail: [email protected]

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию . Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж ) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

глибенкламид (Манинил );
гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард );
глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс , объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды , представленные репаглинидом (НовоНорм ) и натеглинидом (Старликс ), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус ), его комбинация с метформином (Галвус Мет ), ситаглиптин (Янувия ) и саксаглиптин (Онглиза ). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета ) и лираглутид (Виктоза ). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай ), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол) . Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии . Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B 1 (тиамину) и B 6 (пиридоксин) , которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому , необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин ). Эта модификация витамина B 1 , входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум , в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор , который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа

Шесть групп

Производные сульфонилмочевины

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Тиазолидиндионы

Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы SGLT2

Популярное