Влияние биоритмов на проявление действия лекарственных средств. Влияние лекарственных веществ на биоритмы, особенности их перестройки. Значение реорганизации биоритмов для специфического и побочного действия лекарств Анальгетики - время приема

Фармакокинетика и фармакодинамика ЛС зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных БАВ, а также с другими ритмическими процессами в орг-ме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время). Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных в-в в зависимости от времени введения и влияние ЛС на биологические ритмы.

Биологические ритмы - это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов. Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos - средний, и первой буквы слова ритм) - это среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные - 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов орг-ма человека.

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия. Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС. Хронестезия - это ритмические изменения чувствительности и реактивности орг-ма к ЛС в течение суток. Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного в-ва. Эффект от применения одной и той же дозы в-ва проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. ГКС наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч. Для некоторых ЛС известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром. Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного в-ва и, следовательно, уменьшении побочных эффектов.

Анксиолитики (транквилизаторы) и седативные средства, классификация, фармакологическая характеристика. Роль студента-медика и врача в профилактике токсикомании. Рецепт на седативное средство в форме настойки.

Психотропными средствами называют в-ва, которые регулируют психическое и эмоциональное состояние человека и применяются при нарушениях психической деятельности. Психотропные средства подразделяются на следующие группы: Антипсихотические средства (нейролептики), Антидепрессанты, Нормотимические средства, Анксиолитические средства (транквилизаторы), Седативные средства, Психостимуляторы, Ноотропные средства

1) нейролептики Типичн.антипсихот.ср-ва : Произв.Фенотиазина: Аминазин (алифатическое пр-е), Трифтазин (пр-е пиперазина). Произв.Тиоксантена: Хлорпрогиксен. Произв.Бутирофенона: Галоперидол, Дроперидол.Атипич.антипсихот.ср-ва : Произв.Бензодиазепина: Клозапин. Произв.Бензамида:Сульпирид. 2)антидепрессанты: Ср-ва, блокирующие нейрональный захват моноаминов: неизбирательного д-я, блокирующие нейрональный захват серотонина и НА(Имизин, амитриптилин), избирательного д-я: - блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин), - блокирующие нейрональный захват На (мапротилин). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): неизбирательного д-я (ингибиторы МАО-А и МАО-В)(ниаламид, трансамин), избирательного д-я (ингибиторы МАО-А) (Моклобемид). 3)Соли лития. 4) транквилизаторы(анксиолитики) : Агонисты бензодиазепиновых R : Длител.д-я: Феназепам, Диазепам. Сред.прод-ти д-я: Нозепам, Лоразепам, Нитрозепам. Коротк.д-я: Мидазолам. «Дневные»: Мезапам. Агонисты серотонин.R: Буспирон. В-ва разл-го типа д-я: Амизин, Триоксазин. 5)седативные ср-ва: Настойка валерианы,пустырника, Na,K бромид. 6) психостимуляторы Фенилалкиламины Фенамин, Произв.пиперидина Пиридрол, Меридил, Произв.сиднонимина Сиднокарб,Метилксантины Кофеин. 7) ноотропные ср-ва Произв.ГАМК: Пирацетам Амикалон Фенибут ПантогамДругие: Ацефен. 8) аналептики Алкилированные амиды к-т : КордиаминБициклические кетоны : КамфораГлютаримиды: БемегридПрямые стимуляторы дых.центра: Кофеин Этимезол Стрихнин СекурининРефлектор.д-я: Лобилин ЦитидинПрямого и рефлект.д-я: Камфора Кордиамин

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranquillare - спокойствие, покой) - лекарственные средства, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность. Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов. Однако в последствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, относящиеся к другим фармакологическим группам, например, нейролептикам, β-блокаторам и др. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение было дано название анксиолитики или анксиолитические средства (от лат. anxius - тревожный, находящийся в страхе, и lysis - растворение, устранение).

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие. Мех-м анксиолитического действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМКергического торможения в центральной нервной системе. Комплекс ГАМКАрецептор С1~канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМКАрецептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это - усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов С1~ поступает в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраны и тормозится нейрональная активность.

Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, применяются, главным образом, при вегетососудистых дистониях и неврозах. Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психических процессов обусловлено равновесием между возбудительными и тормозными процессами в ЦНС, а также их достаточной для адекватного реагирования на внешние раздражители лабильностью. При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нервной деятельности, сопровождающийся преобладанием возбудительных процессов в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение седативных препаратов. Мех-м д-я седативных средств заключается в усилении тормозных процессов в ЦНС и таким образом в приведении их в соответствие с патологически увеличенными возбудительными процессами. Среди седативных средств выделяют препараты брома и препараты растительного происхождения. Препараты брома представлены солями брома: калия бромидом и натрия бромидом. Препараты обладают умеренным седативным действием, хорошо всасываются из ЖКТ и медленно выводятся из организма (t1/2 равен 1012 дням), в основном почками, но также кишечником, потовыми и молочными железами. Препараты брома применяют при неврастении и других неврозах, повышенной раздражительности. Бромиды при длительном применении кумулируют в организме. Побочные эффекты бромидов, в особенности при длительном применении могут проявляться комплексом пат реакций, называемых бромизмом. Проявлениями бромизма являются общая заторможенность, сонливость, нар-е памяти, кожные высыпания. Препарат может также оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения выведения бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида (до 10-20 г в сутки) и обильное питье. Более безопасными в применении являются седативные средства растительного происхождения: препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника и др. Они обладают большим терапевтическим действием и практически не вызывают серьезных побочных эффектов.

Rp.: Tincturae Valerianae 30 ml. //D.S. По 20 капель на прием 1 раз в день

1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности.
2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты.
5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.
6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
8. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.
10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности
11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
Отсеки распределения:
Молекулярные лиганды лс:
12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.
13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.
16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.
18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.
19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.
20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.
21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.
22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.
25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.
26. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.
27. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.
29. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
Возможности управления процессами выведения лс:
30. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
31. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
32. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
Причины вариабельности действия лс:
38. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.
39.Фармакокинетическое взаимодействие лс
1) На этапе всасывания.
2) При распределении и депонировании:
3) В процессе метаболизма
40.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.
41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.
45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.
43. Учебник Харкевича, стр.69
44. Виды фармакотерапии. Деонтологические проблемы фармакотерапии.
45. Основные принципы лечения и профилактика отравлений лекарственными веществами. Антидотная терапия.
II. Задержка всасывания и удаление из организма не всосавшегося ов:
III. Удаление из организма всосавшегося ов
IV. Симптоматическая терапия функциональных нарушений.
46. Рецепт и его структура. Общие правила выписывания рецепта. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.

а) от возраста : у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т.к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):

1. У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т.к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na + /K + -АТФаз (мишеней действия гликозидов).

2. У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам.

3. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т.н. атипичное возбуждение.

1. Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na + /K + -АТФаз.

2. Снижается чувствительность к -адреноблокаторам.

3. Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т.к. ослабляется барорефлекс.

4. Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей.

б) от пола:

1) гипотензивные средства – клонидин, -адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

в) от индивидуальных особенностей организма : дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)

г) от суточных ритмов : изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).

37. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо- и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.

Причины вариабельности действия лс:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии : назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.

Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.

Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38

Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т.ч. с аллергическими реакциями.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармако- динамических и фармакокинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного препарата (период суток, месяц, сезон года и т.д.). Цель хронофармакологии - оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз ЛВ, уменьшение выраженности побочных эффектов (при учете времени применения лекарства).

Несколько лет назад были модными расчеты персональных биоритмов - циклов активности и пассивности в физической, интеллектуальной и эмоциональной сферах. Отправная точка таких расчетов - дата рождения. Насколько это объективно? ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, УМСТВЕННАЯ АКТИВНОСТЬ, ЭМОЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Биологическая ритмичность - это фундаментальное свойство всех живых систем, обеспечивающее приспособление организма к внешней среде. Под влиянием постоянно повторяющихся воздействий факторов внешней среды, формирующих экзогенные ритмы, в процессе эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации, осуществляющие эндогенные ритмы. Первоначально сформировались клеточные метаболические биоритмы, «базовые» по своей сущности. В дальнейшем, в ходе эволюции сформировались «надстроечные» биоритмы, связанные с поэтапным включением регуляторных систем: иммунной, эндокринной, нервной. В результате естественного отбора эндогенные биоритмы закрепились в гене.

В человеческом организме – более 500 биоритмов, функционирующих на самых разных уровнях - клеточном, тканевом, органном, организменном. Каждый из них обладает широким диапазоном периодов - от тысячной доли секунды до нескольких лет. Различают: низко-, средне- и высокочастотные биоритмы.

В названиях многих ритмов присутствует слово "цирк". Латинское слово "circa" переводится как «вокруг, около, приблизительно», а все биоритмы обладают периодами, приближенными к нашим календарным интервалам, но не совпадают с ними.

3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с" title="Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с" class="link_thumb"> 8 Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами солнечной активности, их периоды - от 2 до 35 лет. 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с"> 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами солнечной активности, их периоды - от 2 до 35 лет."> 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с" title="Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с"> title="Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7±3 суток), циркадисептанные (14±3 суток), циркавигинтанные (21±3 суток), циркатригинтанные (30±5 суток) и цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами с">

Cреднечастотные ритмы (Т от 30 мин. до трех суток): ультрадианные (30 минут - 20 часов), циркадианные (околосуточные, час.), инфрадианные (28 часов - 3 суток). Суточные ритмы обусловлены ионной функцией почек, а также синтезом АДГ, альдостерона, белка и гликогена.

Высокочастотные ритмы (T

Самым важным для человеческого организма является околосуточный биоритм. С ним связаны циклы активности и относительного покоя всех наших внутренних органов и систем, а также циклический синтез метаболитов и процессы обмена веществ. Поэтому продолжительное нарушение суточного ритма (например, невозможность нормально выспаться или соблюдать привычный режим питания) негативно сказывается на самочувствии и даже приводит к серьезным болезням.

Картина здоровья человека - это не «застывший снимок», а живая, постоянно «меняющаяся картинка на экране телевизора». Например: Утром - одно артериальное давление, вечером - совсем другое, Ночью - одна панорама гормональной активности, днем - другая, В полдень - одни физические кондиции, к вечеру - совершенно иные.

Сегодня самым достоверным считается не секундный срез состояния, не количественные измерения, а долговременный мониторинг показателей здоровья - качественные его характеристики. Именно поэтому исследования проводят при помощи мониторов - миниатюрных переносных устройств, отражающих работу организма в режиме реального времени, или неоднократных анализов-картограмм. Даже дома врач порекомендует не просто регулярно измерять артериальное давление, к примеру, а измерять его три раза в день - в одно и то же время, в одних и тех же условиях, - и тщательно записывать эти данные. Только так можно выявить истинный характер вашей гипертонии и правильно подобрать лекарства.

ТЕРМИНОЛОГИЯ Хронотерапия - терапия, основанная на понимании биоритмов организма Хронофармакотерапия - изучение влияния лекарственных веществ на биоритмы организма и их эффективность в зависимости от времени введения. 3 метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности. Хронофармакология – основа хронотерапии ХРОНОТЕРАПИЯ Хронофармакология

1. Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными. Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами. ПРИМЕР: проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от активности коры надпочечников. При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12 часов дня, максимальное - в полночь. Поэтому для профилактики приступов удушья врачи нередко рекомендуют принимать бронхорасширяющие лекарства на ночь: в часа.

ЕЩЕ ПРИМЕР: среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, т. к. было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции. Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников.

При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением во вторую половину дня адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). При этом необходимо учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, З ч. у преднизолона. При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (в 6-7 ч.). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем.

2. Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. W i l d e r (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события. Как это осуществляется? Сначала определяют акрофазу патологических процессов в организме, а затем именно на это время или за несколько часов до акрофазы назначаются необходимые лекарства

ПРИМЕР: НПВС более эффективны во второй половине дня и вечером. Скажем, у больных ревматоидным артритом НПВС быстрее снимают боль и нормализуют температуру тела, если их принимать после обеда. Но если акрофаза температуры тела отмечается после полудня и до шести часов вечера, а боль сильнее вечером, то лекарство рекомендуют принимать в полдень. А тем, у кого боль возникает ночью, прием лекарств назначают на 19 часов.

Терапия АГ - основываясь на круглосуточном определении АД (данные суточного мониторирования артериального давления (СМАД)), устанавливают его циркадианный профиль и оптимальное время приема лекарств. Их назначают с учетом пиков АД и фармакокинетики используемых средств таким образом, чтобы ожидаемый максимальный антигипертензивный эффект приходился на периоды суток с наибольшими цифрами АД. 1. Каждое утро врач - «жаворонок» регистрирует АД у пациента 160 мм.рт.ст. Оба беспокоятся. 3. Методичный доктор - «черепаха» измеряет суточный профиль АД и правильно подбирает лечение. 160 мм.рт.ст. Оба беспокоятся. 3. Методичный доктор - «черепаха» измеряет суточный профиль АД и правильно подбирает лечение.">

Терапия АГ - Использование гипотензивных препаратов за часа до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца или сердечного индекса позволяло достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения АД при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2-3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении (по 1 таблетке 2-3 раза в сутки)

3. Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного. При данном способе учитываются те периоды суточного профиля АД, когда величины АД являются «нормальными», например, в период сна у части «dipper»-пациентов и у «over-dippers».

Для большинства здоровых людей характерно ночное снижение АД на 10-22%. Пациентов с суточным индексом (СИ) 10-22% называют дипперами (dippers), у них регистрируется профиль артериального давления с углублением в ночные часы, имеющий вид ковша (в английской транскрипции dipp). Реже встречаются больные, у которых АД снижается ночью меньше или не снижается совсем (СИ 0-9%) - категория нон-дипперы (non-dippers). Выделяют также пациентов с чрезмерным падением АД в ночное время - овер-дипперы (over-dippers), с суточным индексом выше 22%. Пациенты с подъемом АД ночью выше дневного уровня - категория найт-пиккеры (night peaker), суточный индекс имеет отрицательное значение.

Тип антигипертензивных препаратов (АГП) (короткодействующие или пролонгированные), время и кратность их приема выбираются так, чтобы в периоды суток с нормальными или минимально повышенными цифрами АД препарат не оказывал гипотензивного действия или оно было минимальным. Это позволяет избежать медикаментозной гипотонии

4. Определение хроночувствительности Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.

Однако у тех больных, у которых не желательно снижение относительно низкого или нормального ночного АД из-за опасности ухудшения коронарного, церебрального или почечного кровотока и развития связанных с этим осложнений, предпочтение следует отдавать короткодействующим препаратам, назначая их в первой половине дня и избегая приема на ночь. С быстрым и значительным ростом АД в утренние часы ряд исследователей связывает увеличение частоты инсультов, инфарктов, ангинальных приступов и случаев внезапной смерти. Хронотерапия антигипертензивными препаратами позволяет в утренние часы уменьшать скорость и величину подъема АД.

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ - ТЕОРИЯ Врачи-хронотерапевты не просто лечат болезнь, они лечат ее с учетом биологических ритмов. В России хрономедицина развивается быстро и интенсивно. Многие разработки наших ученых позволяют усовершенствовать методы диагностики и лечения, признаны как приоритетные. Специалисты по хронофармакологии: Р.М. Заславская О.Н.Давыдова и др.

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ - ПРАКТИКА Если вы спросите обычного врача, знает ли он что-либо «о биологических часах», то обычно получите в ответ: да, есть что-то такое, неуловимое, и кажется, существующее. Но в то же время в ученом мире уже появились медики и биологи, настаивающие на том, что каждый организм имеет свои биологические часы. Более того, некоторые нейрохирурги утверждают, что биологические часы это скопление нервных клеток в районе гипоталамуса (в основании мозга). Таким образом, можно сказать, что найдена анатомическая структура, отвечающая за регуляцию физиологической и психической деятельности организма во времени.

Те же хирурги, заметили определенную связь между временем проведения операции и ее успехом. В США в 1990-х годах было проведено наблюдение за 1000 женщин, страдающих раком груди и подвергшихся удалению молочной железы. Результаты оказались существенно лучше у женщин, оперированных около 14 дня менструального цикла.

Научные подтверждения теории хронофармакологии Система гипоталамус-гипофиз-надпочечники управляет всем организмом, благодаря нервно-эндокринной регуляции человек поддерживает постоянную температуру тела, ритм сердечных сокращений, артериальное давление. Не последнюю роль в этом процессе играет то самое скопление нервных клеток в гипоталамусе, которое нейрохирурги считают биологическими часами. Когда ритмичная деятельность биологических часов нарушается (при длительных перелетах, особенно при пересечении часовых поясов, при бессоннице, при стрессе), здоровью грозит вполне реальная опасность.

Исследователи из Сиэтла выявили, что через 3 года работы у женщин, работающих ночами, рак груди выявляется на 40% чаще, чем у тех, кто работает только днем. Объяснение этому явлению вполне простое. Искусственный свет нарушает действие биологических часов, уменьшает уровень мелатонина, участвующего в регуляции процессов сна и бодрствования. Это все, в свою очередь, повышает уровень эстрогенов, что и способствует в конце концов возникновению рака груди. Наличие индивидуальных биологических часов подтверждает и разделение людей на сов и жаворонков или, наоборот, подобное различие людей говорит о том, что биологические часы все-таки существуют

Ученые Стэнфордского университета обнаружили гены, определяющие человека как «жаворонка» или как «сову». Влиять на проявления этих генов можно, можно усилием воли даже заставить себя идти против своей природы. Но изменить невозможно. Большинство женщин рожают между полуночью и шестью утра, а менструации, как правило, начинаются между шестью утра и полуднем Мигренозные, эпилептоидные и даже диабетические приступы наиболее часто происходят непосредственно перед менструацией Американские хронобиологи советуют женщинам вести менструальный календарь, регулярно отмечая наиболее неудачные в физиологическом и эмоциональном плане дни, и стараться обращаться к своему врачу на пике физических недугов.

Управляют биологическими часами определенные гены организма. И подсознательно наше тело, как биологическая структура, пытается жить сообразно этим часам. В то же время человек существо социальное, зависимое от общественной жизни, и эта зависимость заставляет нас, заглушая биологические часы, стараться жить наперекор генетической предопределенности.

Советы хронофармакологов 24 часа из жизни вашего тела (данные усредненные). 7-8 часов утра. Не работайте, в это время суток организм не расположен к тяжелому или напряженному труду. Надо немного полежать вытянувшись, растянув, а затем расслабив мышцы тело должно спокойно воспринять сигналы, поступающие из спинного мозга. Не спеша позавтракайте. Утром вы можете съесть практически все, что захотите, за предстоящий долгий день набранные калории будут потрачены часов утра. Все строго индивидуально: жаворонки могут достаточно интенсивно трудиться, совы постепенно погружаться в работу часов. Пик умственной деятельности хорошо выполняется любая трудная работа, требующая концентрации внимания, творчества или запоминания.

12-13 часов. У жаворонков наступает некоторый спад деятельности и легкая усталость, совы продолжают активно трудиться часов. Время отдыха. Умственная деятельность снижается, правда, хорошо работает длительная память. Если отдых невозможен, повторите что-то важное, пролистайте учебник к экзамену. В это же время снижено и восприятие боли, смело планируйте визит к стоматологу часов. Можно немного перекусить и передохнуть.

16-19 часов. Самое время для занятий в спортзале: сейчас ваши суставы наиболее подвижны, мышцы сильны, а внимание сконцентрировано. Ученые установили, что мышцы на 20% сильнее у тех, кто занимается спортом вечером, по сравнению с теми, кто выполняет те же упражнения утром. Эти же часы наиболее благоприятны для зачатия часов. Приятное безделье. Легчайший ужин. 20 часов полночь. Пора позаботиться о коже: в это время все кремы впитываются на 20% эффективнее. Совы могут обдумать творческие планы, жаворонки посвятить часок домашним хлопотам. Полночь 7 часов утра. Здоровый сон.

Женский календарь 7-14 дни - время для самоконтроля состояния груди: в это время легче всего выявляются новообразования. В эти же дни задержка в организме воды может сделать ваш вес несколько большим, чем обычно. 14 или 15 день - овуляция. В этот период желательно проходить медицинские исследования. В это время легче выявляются опухолевые клетки. Но не делайте анализов, связанных с бронхиальной астмой. Во время овуляции результат окажется заведомо хуже, чем на самом деле день. Лучшее время для операций. В это время порог болевой чувствительности ощутимо повышается и процедура пройдет практически безболезненно. Лучший период для зачатия дни. Ешьте больше овощей и фруктов и пейте воду. Готовьте свой организм к началу следующего цикла.

УДК 615.03:612.017

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И ХРОНОТЕРАПИЯ

В. И. Петров

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии

В лекции изложены основные положения хронофармакологии и базовые принципы применения хронотерапии в клинической практике врачей всех спецальностей.

Ключевые слова: хронофармакология, хронотерапия, биоритмы человека.

CHRONOPHARMACOLOGYAND CHRONOTHERAPY

The lecture highlights the main points of chronopharmacology and basic principles of administering chronotherapy in clinical practice of all specialties.

Key words: chronopharmacology, chronotherapy, huma

Хронофармакология - наука, предметом изучения которой является изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей лекарственных средств (ЛС) в зависимости от временных факторов его введения (периода суток, месяца, сезона года), а также оценка влияния лекарственных препаратов на биологические ритмы.

Использование полученных знаний для оптимизации лечебного процесса путем увеличения эффективности терапии и уменьшения риска побочных эффектов за счет учитывания временного фактора составляет сущность хронофармакотерапии.

Хронофармакология и хронотерапия сформировались на основе знаний о регуляции биологических ритмов человека, а также новых данных, свидетельствующих о временной зависимости чувствительности организма к внешним, в том числе фармакологическим, воздействиям.

Биологический ритм - это периодическое повторение некоторого события в биологической системе через более или менее регулярные промежутки времени. Биологические ритмы характеризуются периодом, частотой, фазой и амплитудой колебаний.

Амплитуда - размах колебаний между двумя предельными уровнями ритмически изменяющейся величины, то есть степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от среднего значения.

Акрофаза - точка времени в периоде, соответствующая максимальному значению исследуемого показателя.

В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют:

Микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), к которым относятся ритмы электроэнцефалографии (ЭЭГ), электрокардиографии (ЭКГ), дыхательных движений, перистальтики кишечника и т.д.

Мезоритмы (период повторения 0,5 ч - 1 недели): цикл «сон-бодрствование», температура тела, изменение артериального давления (АД), синтез гормонов и т. д.

Макроритмы (период повторения более 1 недели): менструальный цикл, сезонные обострения хронических заболеваний, сезонные эпидемии и т.д.

Более распространенной является следующая классификация биоритмов человека:

Ультрадианные (период меньше суток);

Циркадианные (околосуточные);

Инфрадианные (период больше суток);

Месячные (лунные);

Цирканнуальные (окологодовые, сезонные) биоритмы.

Регуляция циркадианных (суточных) ритмов у человека. В основе временной организации деятельности систем живого организма лежит циркадианная ритмичность, поскольку естественная смена дня и ночи бесспорно является неотъемлемой частью регуляции большинства жизненных процессов.

Главное отличие циркадианных ритмов - исключительная стабильность периода, постоянство фазы. В этом смысле циркадианные ритмы являются по сути биологическими часами. Большинство других биоритмов, напротив, не относятся к биологическим часам, поскольку вариации их периодов соизмеримы с величиной самого периода, вследствие чего фаза оказывается неопределенной.

Выпуск 4 (44). 2012

Важнейшим физическим датчиком времени, влияющим на ритмы живых организмов, является фотопериодичность. Свет является первичным стимулом, инициирующим подстройку циркадианных биологических часов.

Известно, что существует два механизма фотопериодической регуляции биологических ритмов. Первый механизм связан с участием органов зрения, второй - с экстраокулярной циркадианной фоторецепцией. Наличие последней у человека не является достоверно подтвержденной (рис. 1).

Рис. 1. Иерархическая система циркадных осцилляторов

Синхронизация эндогенных циркадианных ритмов со сменой внешнего освещения осуществляется иерархической системой центральных и периферических (вторичных, субординационных) осцилляторов («часов»).

Трансформированный световой импульс с сетчатки глаз попадает в гипоталамус, точнее, в парные суп-рахиазматические ядра (СХЯ), состоящие из порядка 20 тысяч специализированных «нейронов-часов», которые поддерживают эндогенный ритм частоты разрядов и сообща вовлекают остальные функции организма в циркадианную ритмичность.

Среди афферентных проекций СХЯ на первом месте по функциональной значимости стоит ретиногипоталамический тракт, передающий к ядрам основной поток зрительной информации.

Этот путь представлен коллатералями ганглиозных клеток сетчатки, которые на уровне перекреста (хиазмы) отходят от зрительного тракта и направляются преимущественно к вентролатеральной зоне СХЯ.

Его повреждение, как никакого другого афферентного входа в СХЯ, сказывается на динамике циркадианных ритмов. Отсутствие или значительное ослабление ретиногипоталамической импульсации у незрячих лиц изменяет деятельность СХЯ, что объясняет появление отличий биоритмов у лиц с нормальным и утраченным зрением (рис. 2).

Не располагая собственными выходами к исполнительным органам, СХЯ «вынуждены» прибегать к

помощи структур-посредников, которые и сами обладают вполне определенной ритмичностью.

Центральные циркадианные осцилляторы: СХЯ и эпифиз

Расположены в переднем гипоталамусе нейтральнее 3-го желудочка в виде небольших парных образований, лежащих над зрительной хиазмой.

Расположен в Борозде между передними Буграми четверохолмия на границе большого мозга и мозжечка, тесно связан с 3-им желудочком.

Рис. 2 Расположение центральных циркадных осцилляторов

В отношении моторики и эмоционально-мотивационного поведения в качестве таких субординационных образований выступают базальные ганглии и ядра лимбической системы, для эндокринных желез и вегетативных функций - ядра гипоталамуса.

При этом основная задача СХЯ сводится не столько к возбуждению строго определенных колебаний, сколько к согласованию (синхронизации) по частоте и фазе субординационных ритмов между собой и с циклом «свет-темнота».

Грубые нарушения этой синхронизирующей роли в случае функциональной слабости или органической несостоятельности аппарата управления служат возможным источником десинхроноза, вследствие перехода вторичных осцилляторных структур на свой собственный, не согласованный с другими режим работы.

Контакты между подсистемами обеспечиваются не только при участии нервных путей, но и гумо-рально, в том числе посредством эндокринных факторов (мелатонина, глюкокортикоидов, ТФР и др.), однако вклад каждого из них до сих не является точно установленным.

Вторым непременным участником в проведении фотопериодического воздействия является эпифиз (шишковидная железа).

Считается, что основная функция эпифиза состоит в передаче информации о световом режиме в окружающей среде, а также ритмах, генерируемых СХЯ, во внутреннюю среду организма. Реализуется данная функция за счет секреции гормона мелатонина, продуцируемого из аминокислоты триптофана.

Около 80 % циркулирующего в крови мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Кроме того, его синтез осуществляется сетчаткой, цилиарным телом глаза, энтерохромафинными клетками слизистой кишечника, лимфоцитами, костным мозгом.

Подавляют ночную секрецию р1-адреноблокато-ры, клонидин,нестероидные противовоспалительные

Выпуск 4 (44). 2012

средства, алкоголь, бензодиазепины, а также физическая нагрузка. Продукция мелатонина повышается при введении препаратов, увеличивающих содержание катехоламинов (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты).

Исследования последних лет свидетельствуют о возможном участии в регуляции функции эпифиза и других нервных структур, использующих в качестве медиаторов нонапептиды, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), cубстанцию P, серотонин и ацетилхолин.

Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз). Ярким примером подобных десинхронозов является ухудшение самочувствия при сменной работе и перелетах через несколько часовых поясов.

Снижение продукции мелатонина отмечается у пожилых людей, при уменьшении в пищевом рационе продуктов, содержащих триптофан, у пациентов, страдающих бессонницей и депрессией, диабетической полинейропатией, ревматоидным артритом, некоторыми онкологическими заболеваниями (рис. 3).

Рис. 3. Плейотропные физиологические эффекты мелатонина

Помимо циркадианного, для мелатонина зарегистрирован сезонный ритм секреции, обусловленный изменением продолжительности светового дня и соответствующей перестройкой эндогенных ритмов организма. Установлено, что интенсивность ночной продукции мелатонина напрямую коррелирует с продолжительностью темного времени суток.

Данная закомерность подтверждает справедливость так называемого правила Ашоффа: с увеличением продолжительности светового дня физиологическая активность возрастает.

У человека в общей сложности изучено более 900 физиологических показателей, обладающих цирка-

Рис. 4. Циркадные ритмы основных физиологических показателей

Супрахиазматические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса являются не только ведущими специфическими ритмоводителями, но и главными центрами регуляции адренокортикальной функции. Они являются источником кортиколиберина, ритм секреции которого задает темп деятельности всей гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Ночью, за несколько часов до пробуждения, она активизируется в виде последовательного, каскадного усиления выработки рилизинг-гормонов гипоталамуса, а затем и тропных гормонов гипофиза.

Выработка АКТГ аденогипофизом, совпадая по времени с деятельностью гипоталамических ядер, имеет акрофазу циркадианного ритма активности в 6-8 часов, сдвинутую на несколько часов раньше по отношению к пику плазменной концентрации кортикостероидов.

Циркадианные изменения глюкокортикоидной функции надпочечников тесно связаны с циклом сонбодрствование, фотопериодизмом, пищевым режимом, но не зависят от пола человека, фаз сна и положения тела.

Максимум образования глюкокортикоидов надпочечниками происходит в ранние утренние часы (с 5 до 9 ч) с последующим прогрессивным спадом на протяжении дня. Иногда появляется второй пик, следующий за дневным приемом пищи, отмечается в 13-16 часов и исчезает при голодании.

Среднесуточный уровень кортизола повышается на 20-50 % между 20 и 80 годами жизни, преимущественно за счет повышения минимального уровня гормона в вечерние часы, что приводит к снижению амплитуды циркадианного ритма кортизола и может являться одной из причин нарушений сна у пожилых людей.

Разработка лекарственных препаратов, способных к нормализации патологически измененных биологических ритмов - перспективное направление фармакологии ХХ! века (рис. 5).

дианной ритмичностью (рис. 4).

Выпуск 4 (44). 2012 == = 5

Рис. 5. Принципы хронофармакологии и хронотерапии

В концепции хронофармакологии (Р М. Заславская, 2000) выделяют 2 категории факторов. К первой относятся внешнесредовые факторы, включающие синхронизирующие факторы и хронометрию времени применения веществ (или приема пищи).

Хронокинетика-учет фактора времени в фармакокинетике препаратов.

Хронестезия - ритмические изменения чувствительности к лекарственным препаратам (рис. 6).

Рис. 6. Концепция хронофармакологии

Хронестезия может определяться временными колебаниями чувствительности к лекарственным препаратам на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, организменном уровнях.

Выраженность хронестезии зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они в конечном счете меняют плотность либо активность рецепторов, специфически связывающих ЛС.

Среди эндогенных факторов наиболее значимыми представляются ритмические изменения интенсивности внутриклеточного метаболизма (изменения содержания макроэргических соединений, цАМФ, темпов синтеза белка), колебания нервного и гормонального контроля за состоянием рассматриваемого органа-мишени.

Хронофармакокинетика. Влияние циркадианных ритмов на фармакокинетику, в первую очередь опосредованное через гормональные системы организма, связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.

В течение суток изменяются:

Интенсивность всасывание лекарственных препаратов в тонком кишечнике*;

PH желудочного сока (которая могут быть обусловлена как естественным околосуточными колебаниями секреции, так и ритмом приема пищи);

Связывающая способность белков крови;

Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества**;

Интенсивность почечного и печеночного кровотока.

К примеру, установлен суточный ритм метаболизма пропранолола, определяемого в большей степени скоростью печеночного кровотока, с максимальным значением к 16-19 часам.

Методы хронотерапии. Хронотерапия базируется на результатах исследований в области трех смежных дисциплин-хронофизиологии, хронофармакологии и хронопатологии, изучающей временную динамику патологического процесса.

Хронотерапия включает следующие основные методологические приемы:

Превентивные,

Имитационные,

Метод «навязывания ритма».

Превентивные методы хронотерапии базируются

на положении, что максимальная эффективность лекарственных препаратов и минимум их отрицательного влияния совпадают с акрофазой исследуемой физиологической функции.

Данное утверждение основывается на математическом законе: «Любая функция может быть максимально изменена в период наибольшего отклонения от средних величин».

Оптимизация времени введения лекарств основывается преимущественно на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Известно несколько методических подходов к разработке превентивных схем хронотерапии, основанных на:

*Зависящей в том числе от степени липофильности соединений - более липофильные вещества лучше всасываются в утренние часы.

**Циркадианные колебания зарегистрированы для активности ферментов как первой (цитохрома P450), так и второй фаз (например, глюкуронилтрансферазы) метаболизма ЛС.

Выпуск 4 (44). 2012

Результатах хронофармакологических исследований отдельных препаратов;

Выявлении повторяющихся процессов внешней среды, играющих определенную роль в формировании патологического процесса;

Мониторировании определенной функции в норме и ее изменений при патологии, определении околосуточного временного интервала, когда обострение заболевания является наиболее вероятным.

Частое наступление инфаркта миокарда в утренние часы может быть частично объяснено циркадианным ритмом фибринолитической активности (в частности изменением содержания ингибитора активатора плазминогена-1) (рис. 7).

Рис. 7. Циркадный характер обострения различных заболеваний

В связи с этим (а также в связи с увеличением вязкости крови) в утренние часы можно наблюдать сниженные эффективность антиагрегантов и фибринолити-ков в утренние часы.

В отношении мигрени: шутка «принимайте лекарство за 15 минут до начала головной боли» уже не кажется такой бессмысленной...

В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадианным ритмам. В ночные часы снижается активность симпатоадренало-вой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса.

Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6-7 часам утра артериальное давление постепенно повышается.

До 70 % пациентов с артериальной гипертензией также имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании.

Однако у больных гипертонической болезнью происходит смещение нормальных циркадных ритмов, из-за чего наиболее часто подъем артериального давле-

ния (вплоть до развития гипертонического криз) наблюдается в 16-24 часов.

Поэтому с позиции хронопатологии, более эффективной считается превентивная схема хронотерапии артериальной гипертензии, когда тот или иной гипотензивный препарат назначается до наступления акрофа-зы артериального давления.

Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы был также предложен метод совпадения акрофаз (времени максимального значения показателей - АД и ЧСС).

Предполагается, что совпадение акрофаз АД и ЧСС может служить дополнительнымм аргументом в пользу назначения бета-адреноблокаторов, а несовпадение акрофаз является поводом для назначения других антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Превентивный метод хронотерапии в клинической практике:

Отказ от приема нитратов ночью, когда риск приступов стенокардии минимален, для уменьшения вероятности развития толерантности;

Прием аспирина утром, когда вязкость крови повышена, для усиления антиагрегантного эффекта;

Вторичный превентивный прием р1-адренобло-каторов, эффект которых максимален в утренние часы;

Новые лекарственные формы верапамила, созданные для контроля АД и ЧСС, принимаемые на ночь, около 22 часов;

Пролонгированные таблетированные формы тео-филлина, назначаемые в вечерние часы для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы.

Прием статинов* в утренние часы, когда синтез холестерина печенью наиболее интенсивен;

Однократный прием антагонистов Н2-рецепторов гистамина в вечерние часы, прием ингибиторов протонной помпы в утренние часы;

Лекарственные формы токолитиков с программируемым во времени высвобождением для предотвращения преждевременных родов;

Разработка методов повышения эффективности** и снижения токсичности противоопухолевой химиотерапии на основании данных о циркадианном изменении чувствительности клеток к цитостатическим препаратам в зависимости от пролиферативной активности и фазы клеточного цикла*

Второй способ использования лекарственных препаратов по принципам хронотерапии основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерных для здорового индивидуума биоритмом.

*Относится к ловастатину и симвастатину (но не к атор-вастатину!).

"Терапевтический индекс изменяется в течение суток (в частности, для противоопухолевых препаратов). Направление, называемое хроноонкология.

Выпуск 4 (44). 2012

ШоетарСз [ЩсшПГКЩ

В этой связи этот способ обозначается как имитационный метод хронотерапии. Он успешно используется при заместительной гормональной терапии, в частности, назначении в утренние часы метилпреднизоло-на, тестостерона.

Третий метод хронотерапии основан на использовании лекарственных и нелекарственных воздействий для навязывания организму больного определенных ритмов, приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей.

Этот метод является не только способом оптимизации введения препарата, но и принципиально новой формой лечения, способом нормализации нарушенных функций биосистем воздействиями, применяемыми с учетом закономерностей их временной организации. Метод лежит в основе пульс-терапии (введение через определенные интервалы времени высоких доз глюкокортикоидов, цитостатиков).

2. Хронофизиология, хронофармаология и хронотерапия: Монография / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш, С. И. Краюшин. - Волгоград: Издательство ВолгГМУ, 2005. - 336 с.

Контактная информация

Петров Владимир Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, д. м. н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, восстановительной терапии и курортологии ФУВ, ректор ВолгГМУ, e-mail: [email protected]

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного препарата (период суток, месяц, сезон года и т. д.). Цель хронофармакологии - оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз ЛВ, уменьшение выраженности побочных эффектов (при учете времени применения лекарства).

В названиях многих ритмов присутствует слово "цирк". Латинское слово "circa" переводится как «вокруг, около, приблизительно» , а все биоритмы обладают периодами, приближенными к нашим календарным интервалам, но не совпадают с ними.

Src="https://present5.com/presentation/3/134159628_437415429.pdf-img/134159628_437415429.pdf-8.jpg" alt="Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7± 3 суток), циркадисептанные (14± 3 суток),"> Низкочастотные биоритмы (Т > 3 суток) циркасептанные (7± 3 суток), циркадисептанные (14± 3 суток), циркавигинтанные (21± 3 суток), циркатригинтанные (30± 5 суток) и цирканнуальные (1 год± 2 месяца). В эту же группу входят макроритмы, связанные с циклами солнечной активности, их периоды - от 2 до 35 лет.

Cреднечастотные ритмы (Т от 30 мин. до трех суток): ультрадианные (30 минут - 20 часов), циркадианные (околосуточные, 24 - 28 час.), инфрадианные (28 часов - 3 суток). Суточные ритмы обусловлены ионной функцией почек, а также синтезом АДГ, альдостерона, белка и гликогена.

Высокочастотные ритмы (T

Картина здоровья человека - это не «застывший снимок» , а живая, постоянно «меняющаяся картинка на экране телевизора» . Например: Утром - одно артериальное давление, вечером - совсем другое, Ночью - одна панорама гормональной активности, днем - другая, В полдень - одни физические кондиции, к вечеру - совершенно иные.

Сегодня самым достоверным считается не секундный срез состояния, не количественные измерения, а долговременный мониторинг показателей здоровья качественные его характеристики. Именно поэтому исследования проводят при помощи мониторов - миниатюрных переносных устройств, отражающих работу организма в режиме реального времени, или неоднократных анализов-картограмм. Даже дома врач порекомендует не просто регулярно измерять артериальное давление, к примеру, а измерять его три раза в день - в одно и то же время, в одних и тех же условиях, - и тщательно записывать эти данные. Только так можно выявить истинный характер вашей гипертонии и правильно подобрать лекарства.

При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением во вторую половину дня адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). При этом необходимо учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, З ч. - у преднизолона. При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (в 6 -7 ч.). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем.

Терапия АГ - основываясь на круглосуточном определении АД (данные суточного мониторирования артериального давления (СМАД)), устанавливают его циркадианный профиль и оптимальное время приема лекарств. Их назначают с учетом пиков АД и фармакокинетики используемых средств таким образом, чтобы ожидаемый максимальный антигипертензивный эффект приходился на периоды суток с наибольшими цифрами АД. 1. Каждое утро врач - «жаворонок» регистрирует АД у пациента 160 мм. рт. ст. Оба беспокоятся. 3. Методичный доктор - «черепаха» измеряет суточный профиль АД и правильно подбирает лечение.

Терапия АГ - Использование гипотензивных препаратов за 1. 5 -2 часа до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца или сердечного индекса позволяло достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения АД применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2 -3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении (по 1 таблетке 2 -3 раза в сутки)

3. Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного. При данном способе учитываются те периоды суточного профиля АД, когда величины АД являются «нормальными» , например, в период сна у части «dipper» -пациентов и у «over-dippers» .

Для большинства здоровых людей характерно ночное снижение АД на 10 -22%. Пациентов с суточным индексом (СИ) 10 -22% называют дипперами (dippers), у них регистрируется профиль артериального давления с углублением в ночные часы, имеющий вид ковша (в английской транскрипции dipp). Реже встречаются больные, у которых АД снижается ночью меньше или не снижается совсем (СИ 0 -9%) категория нон-дипперы (non-dippers). Выделяют также пациентов с чрезмерным падением АД в ночное время - овер-дипперы (over-dippers), с суточным индексом выше 22%. Пациенты с подъемом АД ночью выше дневного уровня категория найт-пиккеры (night peaker), суточный индекс имеет отрицательное значение.

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ - ТЕОРИЯ Врачи-хронотерапевты не просто лечат болезнь, они лечат ее с учетом биологических ритмов. В России хрономедицина развивается быстро и интенсивно. Многие разработки наших ученых позволяют усовершенствовать методы диагностики и лечения, признаны как приоритетные. Специалисты по хронофармакологии: Р. М. Заславская О. Н. Давыдова и др.

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ - ПРАКТИКА Если вы спросите обычного врача, знает ли он что-либо «о биологических часах» , то обычно получите в ответ: да, есть что-то такое, неуловимое, и кажется, существующее. Но в то же время в ученом мире уже появились медики и биологи, настаивающие на том, что каждый организм имеет свои биологические часы. Более того, некоторые нейрохирурги утверждают, что биологические часы - это скопление нервных клеток в районе гипоталамуса (в основании мозга). Таким образом, можно сказать, что найдена анатомическая структура, отвечающая за регуляцию физиологической и психической деятельности организма во времени.

Те же хирурги, заметили определенную связь между временем проведения операции и ее успехом. В США в 1990 -х годах было проведено наблюдение за 1000 женщин, страдающих раком груди и подвергшихся удалению молочной железы. Результаты оказались существенно лучше у женщин, оперированных около 14 дня менструального цикла.

Ученые Стэнфордского университета обнаружили гены, определяющие человека как «жаворонка» или как «сову» . Влиять на проявления этих генов можно, можно усилием воли даже заставить себя идти против своей природы. Но изменить - невозможно. Большинство женщин рожают между полуночью и шестью утра, а менструации, как правило, начинаются между шестью утра и полуднем Мигренозные, эпилептоидные и даже диабетические приступы наиболее часто происходят непосредственно перед менструацией Американские хронобиологи советуют женщинам вести менструальный календарь, регулярно отмечая наиболее неудачные в физиологическом и эмоциональном плане дни, и стараться обращаться к своему врачу на пике физических недугов.

Управляют биологическими часами определенные гены организма. И подсознательно наше тело, как биологическая структура, пытается жить сообразно этим часам. В то же время человек - существо социальное, зависимое от общественной жизни, и эта зависимость заставляет нас, заглушая биологические часы, стараться жить наперекор генетической предопределенности.

Советы хронофармакологов 24 часа из жизни вашего тела (данные усредненные). 7 -8 часов утра. Не работайте, в это время суток организм не расположен к тяжелому или напряженному труду. Надо немного полежать вытянувшись, растянув, а затем расслабив мышцы - тело должно спокойно воспринять сигналы, поступающие из спинного мозга. Не спеша позавтракайте. Утром вы можете съесть практически все, что захотите, за предстоящий долгий день набранные калории будут потрачены. 8 -10 часов утра. Все строго индивидуально: жаворонки могут достаточно интенсивно трудиться, совы постепенно погружаться в работу. 10 -12 часов. Пик умственной деятельности - хорошо выполняется любая трудная работа, требующая концентрации внимания, творчества или запоминания.

12 -13 часов. У жаворонков наступает некоторый спад деятельности и легкая усталость, совы продолжают активно трудиться. 13 -15 часов. Время отдыха. Умственная деятельность снижается, правда, хорошо работает длительная память. Если отдых невозможен, повторите что-то важное, пролистайте учебник к экзамену. В это же время снижено и восприятие боли, смело планируйте визит к стоматологу. 15 -16 часов. Можно немного перекусить и передохнуть.

16 -19 часов. Самое время для занятий в спортзале: сейчас ваши суставы наиболее подвижны, мышцы сильны, а внимание сконцентрировано. Ученые установили, что мышцы на 20% сильнее у тех, кто занимается спортом вечером, по сравнению с теми, кто выполняет те же упражнения утром. Эти же часы наиболее благоприятны для зачатия. 19 -20 часов. Приятное безделье. Легчайший ужин. 20 часов - полночь. Пора позаботиться о коже: в это время все кремы впитываются на 20% эффективнее. Совы могут обдумать творческие планы, жаворонки - посвятить часок домашним хлопотам. Полночь - 7 часов утра. Здоровый сон.

Женский календарь 7 -14 дни - время для самоконтроля состояния груди: в это время легче всего выявляются новообразования. В эти же дни задержка в организме воды может сделать ваш вес несколько большим, чем обычно. 14 или 15 день - овуляция. В этот период желательно проходить медицинские исследования. В это время легче выявляются опухолевые клетки. Но не делайте анализов, связанных с бронхиальной астмой. Во время овуляции результат окажется заведомо хуже, чем на самом деле. 15 -22 день. Лучшее время для операций. В это время порог болевой чувствительности ощутимо повышается и процедура пройдет практически безболезненно. Лучший период для зачатия. 23 -27 дни. Ешьте больше овощей и фруктов и пейте воду. Готовьте свой организм к началу следующего цикла.

Причины вариабельности действия лс:

Популярное