Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности ингибиторов дипептилпетидазы-4 в терапии сахарного диабета 2-го типа

А.В. Сабанов, Волгоградский государственный медицинский университет
Н.А. Петунина, Первый Московский государственный медицинский университет им.Сеченова
Н.В. Матвеев, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова
А.В. Лунева, компания "Такеда-Россия"

Гормоны гастроэнтеропанкреатической системы, инкретины глюкогоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются важной составляющей в регуляции углеводного обмена. Они способствуют повышению секреции инсулина, подавлению продукции глюкагона и, соответственно, снижению уровня гликемии. Инкретины также обладают целым рядом дополнительных плейотропных эффектов. Однако действие ГПП-1 и ГИП непродолжительное, поскольку они расщепляются ферментом дипептидилпептидазой (ДПП-4). Было показано, что при сахарном диабете 2-го типа имеет место инкре-тиновый дефект, который может быть купирован назначением ингибиторов ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4, являющиеся новым классом сахароснижающих препаратов, препятствуют разрушению инкретинов, повышают их уровень до супрафизиологического и тем самым приводят к снижению уровня глюкозы крови . Их применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) приводило к устойчивому снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, в целом действуя на гликемическую триаду. Примечательно, что стимуляция секреции инсулина и подавление продукции глюкагона осуществляется глюкозозависимым механизмом.

Ингибиторы ДПП-4 обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но и высоким уровнем безопасности, поскольку имеют низкий риск развития гипогликемических состояний и не способствуют увеличению массы тела . Поэтому в настоящее время ингибиторы ДПП-4 считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении СД 2. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазалидиндионами, а также с инсулином.

Несмотря на значительное сходство ингибиторов ДПП-4 в выраженности их терапевтической эффективности и профиле безопасности, существуют некоторые различия в свойствах отдельных препаратов этого класса, в частности, в отношении некоторых фармакокинетических характеристик, таких как всасывание, метаболизм, элиминация, а также в продолжительности действия, в уровне селективности и степени ингибирования фермента ДПП-4.

Вероятно, что вышеперечисленные различия могут иметь определенную клиническую значимость, прежде всего для больных с нарушением функции печени и почек, а также для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, упомянутые различия могут влиять на клинико-экономические характеристики использования данных препаратов.

В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия ® , Takeda) и уже известных в России препаратов – линаглиптин (Тражента ® , Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Онглиза ® , Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Янувия ® , Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус ® , Novartis). В 2014 году в список ЖНВЛП входил только вилдаглиптин, в 2015 г. в этот список были дополнительно включены саксаглиптин и ситаглиптин. С целью наиболее объективного сравнения клинических характеристик вышеперечисленных препаратов нами был предпринят поиск метаанализов, сравнивающих клиническую эффективность различных ингибиторов ДПП-4. Общее число публикаций, найденных в PubMed по ключевым словам «DPP4» и «meta-analysis», составило 9, но при этом из них лишь одна публикация включала оценку алоглиптина, хотя и была посвящена не столько сравнению эффективности, сколько безопасности различных ингибиторов ДПП-4.

По результатам поиска по ключевым словам «meta-analysis» и «alogliptin» было обнаружено 14 публикаций. В большинстве из них не проводилось одновременного сравнения как эффективности, так и профиля безопасности отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4. Наиболее полно такое сравнение было проведено в одной из последних публикаций (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) .

В этом исследовании были проанализированы данные о ряде параметров эффективности и безопасности следующих ингибиторов ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. В основу данного мета-анализа легли 85 публикаций, описывающих результаты в общей сложности 83 рандомизированных клинических исследований, в которых изучаемые препараты применялись у больных СД 2 как в виде монотерапии (14 исследований), так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин, препараты сульфомочевины и инсулин.

Очевидно, что при оценке эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии обнаружить и сравнивать отличия в эффективности изучаемых ингибиторов ДПП-4 более сложно, с учетом возможного влияния других компонентов терапии.

В связи с этим для фармакоэкономического анализа нами были использованы данные исследования Craddy et al., относящиеся к монотерапии ингибиторами ДПП-4 (табл. 1). Больные СД 2, получавшие любой из 5 сравниваемых ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, продемонстрировали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4

Показатель	Алоглиптин	Линаглиптин	Саксаглиптин	Ситаглиптин	Вилдаглиптин
Абсолютное изменение HbA1c от исходного значения, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Абсолютное изменение веса, кг	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Вероятность гипогликемии, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Все показатели представлены как средние значения с 95% доверительным интервалом. Достоверных различий между показателями для различных препаратов не выявлено (p > 0,05)

Таблица 2.
Расчет годовой стоимости терапии различными ингибиторами ДПП-4

Средние значения изменения массы тела больных, принимавших различные ингибиторы ДПП-4, достоверно не различались (несмотря на несколько более выраженное снижение массы тела при приеме алоглиптина и линаглиптина), как и частота возникновения гипогликемии при приеме этих препаратов. Все это позволило расценить показатели эффективности и безопасности указанных пяти препаратов одной группы как сопоставимые и использовать для фармакоэкономического анализа метод минимизации затрат. С этой целью была проведена оценка стоимости курса терапии каждым из препаратов в расчете на 1 год.

Данные о средней розничной стоимости одной упаковки линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптинав третьем квартале 2014 г. были получены из базы данных IMS Health Россия. Предельно допустимая отпускная цена на препарат алоглиптин была принята равной 977,17 руб (информация предоставлена производителем – компанией Такеда). С учетом размеров оптово-розничных надбавок для лекарственных препаратов, включенных в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяемых в соответствии с Постановлением Правительства Москвы от 24 февраля 2010 г. №163-ПП, стоимость алоглиптина составила 1343,62 руб. Расчет стоимости годовой терапии каждым из препаратов с учетом средней суточной дозы, числа таблеток в одной упаковке и кратности назначения препарата приведен в таблице 2.

Таким образом, терапия СД 2 с использованием алоглиптина, при равной эффективности и безопасности, на 21% менее затратна, чем терапия линаглиптином, на 22% менее затратна, чем вилдаглиптином, на 44% менее затратна в сравнении с саксаглиптином и на 85% в сравнении с ситаглиптином.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Comparative Effectiveness of Dipeptidylpepti-dase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5(1): 1–41.

Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа неуклонно растет и практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти. Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение.

В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются различные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью. Однако сахарный диабет – это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического котроля потребуется назначение нескольких препаратов. Среди них в недавнем совместном постановлении Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета предложены следующие средства: препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и инсулин. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, при этом рекомендован индивидуальный подбор схемы терапии и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов . Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе . Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек.

Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно DeFronzo R.D. (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД 2 типа не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД 2 типа:

1) для коррекции множественных патофизиологических нарушений необходимо применение комбинированной медикаментозной терапии;

2) терапия должна быть направлена не просто на снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), но и на все известные патогенетические факторы СД 2 типа;

3) лечение следует начинать как можно раньше с целью профилактики либо замедления прогрессии недостаточности β-клеток, наблюдающейся уже на стадии НТГ .

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД 2 типа наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретогоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние про- воспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого большие надежды клиницисты возлагают на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

Синтез, секреция и биологические эффекты инкретинов

Давно высказывались предположения, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) синтезируются вещества, способные снижать уровень глюкозы крови. В 1906 г. B.Moore продемонстрировал, что вещества, выделяемые из двенадцатиперстной кишки, могут снижать концентрацию глюкозы в моче. Эти вещества были названы «инкретинами» (incretin – INtestinal seCRETion of INsulin). Разработка радиоиммунологических методов исследований подтвердила гипотезу о существовании энтероинсулярной взаимосвязи. Как оказалось, уровень инсулина значительно выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном («эффект инкретинов»). До 70% инсулина, вырабатывающегося в ответ на пероральную нагрузку глюкозой, обусловлены влиянием инкретинов – гормонов, вырабатывающихся в желудочно-кишечном тракте в процессе переваривания пищи. Первый идентифицированный инкретин подавлял секрецию соляной кислоты в желудке у собак, что легло в основу его названия – желудочный ингибирующий полипептид (ЖИП). Позже было установлено, что ЖИП способен повышать секрецию инсулина как у животных, так и у человека. Поскольку блокада выработки соляной кислоты наблюдалась лишь на фоне фармакологических доз гормона, а эффект инкретинов – на фоне физиологических, ЖИП был переименован в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В настоящее время оба термина используются как синонимы.

В процессе экспериментов с иммунонейтрализацией ГИП было замечено, что инкретиновый эффект хотя и несколько снижается, но полностью не исчезает. Кроме того, несмотря на нормальное содержание ГИП, после резекции подвздошной кишки у человека наблюдается уменьшение реакции инсулина на пероральное введение глюкозы .

Открытие второго инкретина – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющегося продуктом гена проглюкагона, позволило получить более полное представление о механизмах регуляции постпрандиальной секреции инсулина .

Глюкагоноподобный пептид-1

Ген проглюкагона экспрессируется α-клетками поджелудочной железы, L-клетками тонкого кишечника, а также нейронами ствола головного мозга и гипоталамуса. Основной продукт данного гена – проглюкагон, включающий 160 аминокислот, – под влиянием проконвертазы 2 и проконвертазы 1/3 подвергается посттрансляционному тканеспецифическому процессингу (рис. 1). В результате расщепления проглюкагона в поджелудочной железе образуются глюкагон, глицентин-связанный панкреатический пептид (ГСПП), промежуточный пептид-1 и главный фрагмент проглюкагона. Процессинг проглюкагона в L-клетках кишечника и головном мозге приводит к образованию глюкагоноподобных пептидов-1 и -2, глицентина, промежуточного пептида и оксинтомодулина .

Рис. 1. Посттрансляционный процессинг проглюкагона в поджелудочной железе, кишечнике и головном мозге

Глюкагон является важнейшим контринсулярным гормоном, регулирующим продукцию глюкозы печенью путем активации гликогенолиза и глюконеогенеза, подавления гликолиза. Физиологическая роль глюкагона заключается в обеспечении нормального гомеостаза глюкозы натощак и наиболее очевидна в условиях гипогликемии. У больных СД 2 типа уровень гормона как правило стабильно повышен.

Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пепид-2 (ГПП-2) подавляют секрецию соляной кислоты в желудке и замедляют его моторику, повышают утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливают чувство насыщения. Кроме того, оксинтомодулин повышает активность ферментов поджелудочной железы, участвует в регуляции частоты сердечных сокращений. ГПП-2 стимулирует пролиферацию клеток кишечника и нейронов головного мозга, подавляет их апоптоз, а также уменьшает костную резорбцию.

Физиологическая значимость глицентина окончательно не определена; согласно данным экспериментальных исследований, он способен оказывать положительное влияние на трофику тонкого кишечника у грызунов. На настоящий момент не уточнены также биологические эффекты промежуточных пептидов-1, -2, глицентин-связанного панкреатического пептида и главного фрагмента проглюкагона.

Глюкагоноподобный пептид-1, секретируемый L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, осуществляет множество функций в организме, важнейшей из которых является усиление и обеспечение сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Уровень гормона у больных СД 2 снижен, причем обнаружен дефект секреции ГПП-1 у пациентов с начальными проявлениями СД 2 типа и даже у лиц с предиабетом (рис. 2) .

Рис. 2. Снижение секреции ГПП-1 у лиц с нарушениями углеводного обмена.

Рецепторы ГПП-1, принадлежащие к семейству рецепторов, связанных с G-белком (семь трансмембранных доменов), локализованы на α-, β- и δ-клетках островков Лангерганса, а также в легких, сердце, почках, коже, желудочно-кишечном тракте, головном мозге.

Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-17-36 либо ГПП-17-37 составляет всего около двух минут, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-19-36 и ГПП-19-37 под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). ДПП-4 присутствует во многих органах и тканях, включая почки, легкие, печень, кишечник, селезенку, поджелудочную железу, надпочечники, центральную нервную систему. Помимо связанной с мембраной формой, ДПП-4 существует также в виде растворимого белка, циркулирующего в кровяном русле.

Вследствие инактивации в среднем лишь 25% вновь секретированных активных молекул глюкагоноподобного пептида-1 покидает желудочно-кишечный тракт, еще 45–50% подвергается разрушению в печени. Таким образом, в системном кровотоке присутствует лишь 10–15% интактных молекул (рис. 3) .

Рис. 3. Секреция и инактивация глюкагоноподобного пептида-1 в желудочно-кишечном тракте

Перевариваемая пища, богатая преимущественно жирами и углеводами, является основным стимулом секреции ГПП-1. Продукция гормона может повышаться как под влиянием смешанной пищи, так и при воздействии отдельных ее компонентов – глюкозы и других сахаров, жирных кислот, аминокислот, клетчатки.

В результате взаимодействия ГПП-1 с рецептором происходит активация аденилатциклазы и повышение уровня циклического аденозин-3’,5’-монофосфата (цАМФ) с последующим усилением активности протеинкиназы А (ПКА) и протеинов обмена, ассоциированных с цАМФ (ПОАЦ). Это, в свою очередь, приводит к усилению секреции инсулина путем следующих молекулярных механизмов:

1) блокада АТФ-зависимых калиевых каналов с последующей деполяризацией клеточной мембраны;

2) увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция вследствие его притока через потенциал-зависимые кальциевые каналы;

3) блокада потенциал-зависимых калиевых каналов, отвечающих за реполяризацию клеточной мембраны, что, соответственно, приводит к увеличению продолжительности потенциала действия;

4) мобилизация внутриклеточных депо кальция;

5) стимуляция синтеза АТФ в митохондриях, что сопровождается: а) дальнейшей деполяризацией клеточной мембраны путем блокады АТФ-зависимых калиевых каналов, б) стимуляцией экзоцитоза содержащих инсулин гранул;

6) увеличение готового к немедленной секреции пула инсулин-содержащих гранул, локализованного в непосредственной близости к клеточной мембране, путем привлечения гранул из резервного пула, располагающегося в глубоких отделах цитоплазмы (рис. 4) .

цАМФ – циклический аденозин-3’,5’-монофосфат

ПКА – протеинкиназа А

АЦ – аденилатциклаза

ПОАЦ – протеины обмена, ассоциированные с цАМФ

ИФ3 – инозитол-3-фосфат

Рис. 4. Механизм усиления секреции инсулина под действием глюкагоноподобного пептида-1

Инсулинотропная активность ГПП-1 определяется уровнем гликемии. Пороговый уровень для начала действия составляет около 70 мг/дл, клинически значимое усиление секреции инсулина фиксируется при концентрации глюкозы в пределах 110 мг/дл, в то время как препараты сульфонилмочевины могут вызывать деполяризацию клеточной мембраны даже при низких значениях гликемии.

ГПП-1 принимает участие в транскрипции гена инсулина, обеспечивает стабильность его м-РНК и регулирует процесс биосинтеза инсулина. Таким образом, ГПП-1 пополняет запасы инсулина в β-клетках и препятствует их преждевременному истощению. Кроме того, ГПП-1 повышает экспрессию транспортеров глюкозы 2 типа и гексокиназы в β-клетках, тем самым восстанавливая их чувствительность к глюкозе .

Важнейшим свойством ГПП-1 является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Предположительно, ГПП-1 влияет на рост и дифференциацию островковых клеток, сохранность их массы прежде всего путем повышения экспрессии панкреатo-дуоденального домашнего домена гена-1 (PDX-1 – pancreatic duodenal homeobox gene 1), который обеспечивает развитие поджелудочной железы еще в эмбриональном периоде. Мутации PDX-1 сопровождаются развитием агенезии поджелудочной железы.

Весомый вклад в регуляцию углеводного обмена ГПП-1 осуществляет также путем подавления секреции глюкагона, благодаря чему уменьшается продукция глюкозы печенью. Наиболее вероятно, что воздействие на продукцию глюкагона опосредовано возрастающим под влиянием ГПП-1 уровнем соматостатина, доказательств прямого ингибирующего влияния в настоящее время недостаточно.

Путем воздействия на афферентные волокна блуждающего нерва глюкагоноподобный пептид-1 замедляет скорость опорожнения желудка, увеличивает его объем и подавляет секрецию соляной кислоты. Таким образом, гормон осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза – ингибирующего механизма, благодаря которому дистальные отделы кишечника регулируют общий транзит питательных веществ по желудочно-кишечному тракту. Замедление скорости эвакуации пищи способствует уменьшению уровня постпрандиальной гликемии.

Введение ГПП-1 сопровождается подавлением аппетита и снижением массы тела у животных и человека, что обусловлено центральными и периферическими эффектами гормона.

У крыс центральное (внутрижелудочковое) введение ГПП-1 приводит к дозозависимому уменьшению объема принимаемой пищи, этот эффект блокируется при применении антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина 9-39. Центральное анорексигенное действие реализуется как минимум на двух уровнях: 1) взаимодействие гормона со своими рецепторами в дугообразных ядрах гипоталамуса способствует активации нейронов, продуцирующих проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт; 2) рецепторы ГПП-1, располагающиеся в миндалине, ответственны за развитие симптомов общего недомогания и нарушения вкусовых ощущений .

На сегодняшний день не вполне ясно, каким образом происходит снижение аппетита при внутривенном либо подкожном введении глюкагоноподобного пеп- тида-1 (это действие отчетливо прослеживается у здоровых добровольцев, а также у больных ожирением и СД 2 типа). Наиболее вероятным механизмом представляется замедление моторики желудка и увеличение его объема. С другой стороны, молекулы ГПП-1 способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, таким образом, непосредственная роль гипоталамических дугообразных ядер в реализации анорексигенных эффектов гормона даже при его периферическом введении полностью не исключается.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД2 приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности.

Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид

ГИП синтезируется и секретируется в энтероэндокринных К-клетках, преимущественно локализованных в 12-перстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Физиологическим стимулятором секреции является перевариваемая пища, богатая жирами и углеводами. Активная форма гормона быстро разрушается под влиянием ДПП-4, период полужизни составляет около семи минут у здорового человека и пяти минут у больных СД 2 типа. Молекулярные механизмы, на основе которых ГИП стимулирует секрецию инсулина в β-клетках, схожи с глюкагоноподобным пептидом-1 и включают увеличение содержания цАМФ, блокаду АТФ-зависимых калиевых каналов, повышение содержания ионов кальция и стимуляцию экзоцитоза. Как и ГПП-1, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид усиливает пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз .

В то же время, в отличие от глюкагоноподобного пептида-1, ГИП не влияет на секрецию глюкагона, моторику желудка и чувство насыщения .

Рецепторы ГИП присутствуют в гиппокампе и обонятельных луковицах. Предположительно, ГИП принимает участие в пролиферации клеток-предшественников соответствующих отделов мозга.

В адипоцитах гормон стимулирует синтез и этерификацию свободных жирных кислот, повышает синтез липопротеиновой липазы и подавляет глюкагон-стимулированный липолиз.

Рецепторы ГИП обнаружены на остеобластах и остеокластах. У грызунов отмечено ингибирующее влияние гормона на костную резорбцию. У человека краткосрочное введение гормона существенного эффекта на костный метаболизм не оказывает, терапевтический потенциал при хроническом применении пока не изучен.

Молекулярные механизмы эффекта инкретинов

Как уже отмечалось, продукция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой существенно выше, чем на ее внутривенное введение. Каким образом глю- коза в просвете кишечника у силивает секрецию ин- кретинов, стало известно лишь в 2007 году благодаря работам Jang H.J. и Margolskee R.F. с соавт.

Человек способен различать пять различных типов вкусов: сладкий, горький, соленый, кислый и умами («мясной», вызываемый рядом аминокислот, в частно- сти, глютаматом натрия). Вкус играет важную роль в выборе решения о приемлемости либо неприятии пищи. Восприятие вкуса защищает организм от потенциальных ядов и токсинов (горький), испорченной пищи (кислый), определяет предпочтение к калорийным (сладкий), обогащенным натрием (соленый) и белками (умами) продуктам.

Функцию распознавания вкуса выполняют рецепторы сенсорных клеток (taste receptors) – специализированных эпителиальных клеток с нейроно-подобными свойствами, располагающихся на вкусовых почках поверхности языка и мягкого нёба. Иннервация вкусовых почек осуществляется лицевым и блуждающим нервами. Для сладких компонентов каскад передачи сигналов начинается с активации связанных с G-белком рецепторов T1R2 T1R3, образующих гетеродимер. Ключевым компонентом внутриклеточной трансдукции сигналов являются специфический для вкусовых клеток G-белок гастдуцин (gustducin), который при активации распадается на три субъединицы: α-гастдуцин, Gβ3 и Gγ13. Cубъединицы β- и γ- активируют фосфолипазу Сβ2 с последующей стимуляцией инозитол-3-фосфата (ИФ3) и увеличением содержания внутриклеточного кальция.

Выполненные в последние годы исследования показали сходство строения вкусовых клеток языка и энтероэндокринных клеток кишечника. Как оказалось, именно рецептор T1R2 T1R3, распознающий сладкий вкус, является сенсором глюкозы в кишечнике, а секреция ГПП-1 и ГИП опосредуется активацией вкусового G-белка гастдуцина, содержащегося не только в специфических клетках ротовой полости, но и в энтероэндокринных L- и К-клетках. В эксперименте у мышей, лишенных гена гастдуцина, наряду с патологией вкусового анализатора, отмечалось выраженное снижение секреции ГПП-1 и соответствующие нарушения углеводного обмена.

Инкретин-направленная терапия

Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием дипептидилпептидазы-4, существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с сахарным диабетом 2 типа:

1) применение инкретиновых миметиков или агонистов ГПП-1 рецепторов, устойчивых к разрушению LGG-4 (например, эксенатид, ликсисенатид и лираглутид);

2) использование ингибиторов ДПП-4, которые увеличивают период полураспада в плазме эндогенного ГПП-1 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин).

Как было показано в метаанализе, проведенном Amori R.E. и соавт. (2007), несмотря на различия в способах введения (подкожном либо пероральном), а также в концентрации ГПП-1, индуцированной назначением инкретиномиметиков либо ингибиторов ДПП-4, оба класса препаратов практически эквивалентны по сахароснижающему эффекту. Таким образом, не исключено, что столь выраженное влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию островковых клеток связано не только с активацией глюкагоноподобного пептида-1, но и других субстратов дипептидил-пептидазы-4, в том числе ГИП .

Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет решить ряд проблем, связанных с использованием аналогов ГПП-1. В частности, это касается режима введения (инъекции) и такого нежелательного побочного эффекта, как тошнота .

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен в 2006 году; за ним последовали вилдаглиптин (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г), алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру) и линаглиптин (в 2011 г). На стадии клинических испытаний находятся тенелаглиптин, анаглиптин и гемаглиптин. Уникальный механизм действия позволяет применять препараты этой группы как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами. Они назначаются независимо от приема пищи, в целом отличаются хорошей переносимостью, в рамках монотерапии снижают уровень гликированного гемоглобина на 0,5 – 1,06 %, характеризуются низким риском развития гипогликемических состояний и потенциально протективным эффектом в отношении бета-клеток. Эти препараты оказывают нейтральный эффект в отношении массы тела, что немаловажно, поскольку ее контроль при СД 2 типа – это второй (после HbA1c) по значимости параметр . Ингибиторы ДПП-4 имеют ряд преимуществ перед другими сахароснижающими средствами и могут рассматриваться в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метформином. Однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит ощутимую пользу. Нельзя не отметить высокий сердечно-сосудистый потенциал ингибиторов ДПП-4 как препаратов, обеспечивающих эффективный гликемический контроль и обладающих благоприятным сердечно-сосудистым профилем .

По мере увеличения числа ингибиторов ДПП-4 на фармацевтическом рынке, потенциальные фармакологические различия между разными представителями группы становятся важными при выборе препарата, лучше всего подходящего для конкретного пациента. Несмотря на общий механизм действия, эти препараты демонстрируют значительную структурную гетерогенность, которая может привести к различным фармакологическим свойствам. На фармакокинетическом уровне ингибиторы ДПП-4 имеют важные различия, в том числе по периоду полураспада, системному воздействия, биологической доступности, связыванию с белками, метаболизму, наличию активных метаболитов и путям выведения . Эти различия могут быть значимыми особенно у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также при рассмотрении комбинированной терапии. На фармакодинамическом уровне имеющиеся данные показывают сходную эффективность всех препаратов по сахароснижающему эффекту, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп, аналогичный нейтральный эффект в отношении массы тела, и сравнимый профиль безопасности и переносимости.

Химическая структура

Представители класса ингибиторов ДПП-4 различаются молекулярной структурой, несмотря на тот факт, что все имеют небольшой размер (рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура ингибиторов ДПП-4.

Как терапевтический класс, ингибиторы ДПП-4 включают разнородную группу соединений, которые тем не менее могут быть разделены на тех, кто имитирует дипептидную структуру субстратов ДПП-4 и тех, кто не является пептидомиметическими. Такие препараты, как ситаглиптин (созданный на основе β-аминокислоты), а также вилдаглиптин и саксаглиптин, являющиеся нитрил-содержащими ингибиторами, принадлежат к первой группе (пептидомиметических ингибиторов ДПП-4), тогда как алоглиптин (модифицированный пиримидиндион) и линаглиптин (созданный на основе ксантина) являются представителями второй группы (рис.5, табл. 2) .

Все ингибиторы ДПП-4 конкурентно обратимо связываются с активным центром фермента, демонстрируя высокую афинность к ферменту. Тем не менее, существуют различия в способах из взаимодействия с ферментом. Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин образуют в каталитическом центре ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи. Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании их периода полувыведения .

Таблица 2. Химическая структура, метаболизм и пути выведения ингибиторов ДПП-4 [по C.F. Deacon, 2011].

Ингибитор	Хим. структура	Метаболизм	Путь выведения
Ситаглиптин	На основе β-аминокислоты	Не метаболизируется	Почечный (~80% в неизмененном виде)
Вилдаглиптин	Цианопирролидин	Гидролиз с образованием неактивных метаболитов (Р450 независимый путь)	Почечный (22 % в неизменном виде, 55 % в виде первичных метаболитов)
Саксаглиптин	Цианопирролидин	Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (через Р450 3А4/5	Почечный (12 – 29 % в неизменном виде, 21 – 52 % в виде метаболитов)
Алоглиптин	Модифицированный пиримидиндион	Не метаболизируется	Почечный (> 70 % в неизмененном виде)
Линаглиптин	На основе ксантина	Не метаболизируется	Печеночный (> 70 % в неизмененном виде, < 6 % через почки

Мощность и эффективность ингибирования ДПП-4

Исследование, в котором было проведено прямое сравнение препаратов при идентичных экспериментальных условиях, показало, что все пять ингибиторов продемонстрировали сходную эффективность (т.е. максимальный эффект) ингибирования ДПП-4 in vitro, но были выявлены различия в мощности (т.е. количестве необходимого для ингибирования соединения IC 50 =~1 нмоль для линаглиптина против 19, 62, 50 и 24 нмоль для ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина и алоглиптина соответственно). Также были отмечены различия в отношении периода полужизни препаратов. Вилдаглиптин и саксаглиптин выводятся из плазмы относительно быстро, тогда как ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин имеют более длительное время жизни (табл. 3). Эти различия находят отражение в терапевтических дозах (которые располагаются в диапазоне от 5 мг для саксаглиптина и линаглиптина до 100 мг для ситаглиптина), а также частоте дозирования (один раз в день для большинства, дважды в день для вилдаглиптина, табл. 3) .

Тем не менее, несмотря на различия в мощности, при использовании в терапевтических дозах эффект ингибиторов с точки зрения степени ингибирования ДПП-4 in vivo в целом аналогичны. Более 90 % ингибирования достигается в течение 15 минут после приема, причем 70 – 90 % подавление поддерживается в течение 24 часов после приема дозы (табл. 3). В случае вилдаглиптина несмотря на снижение степени ингибирования плазменной ДПП-4 до почти 50 % через 24 часа при дозе 50 мг, терапевтический режим дозирования два раза в день поддерживает ингибирование плазменной ДПП-4 на уровне > 80 % в течение всего 24-часового периода. Тем не менее, следует отметить, что ингибирование плазменной ДПП-4 оценивалось ex vivo (т.е. в образцах плазмы крови, взятой после приема препарата in vivo) и обычно не корректировалось по производимому для анализа разбавлению образца. Следовательно, настоящая степень ингибирования ДПП-4 in vivo вероятно выше, чем свидетельствуют измеренные значения .

Таблица 3. Период полужизни, дозировка и эффективность ингибирования дипептидилпептидазы (ДПП-4) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Соединение t 1/2 (ч)	Дозировка	Ингибирование ДПП -4 *
Ситаглиптин		100 мг в день	Max ~97%; > 80% через 24 ч приема
Вилдаглиптин		50 мг 2 раза в день	Max ~95%; > 80% через 12 ч приема
Саксаглиптин	2 – 4 (в неизменном виде), 3 – 7 (метаболиты)	5 мг в день
Алоглиптин		25 мг в день	Max ~90%; ~75% через 24 ч приема
Линаглиптин		5 мг в день	Max ~80%; ~70% через 24 ч приема

* ДПП-4 активность была измерена в плазме крови ex vivo, не корректировалась для разведения образцов при анализе.

Селективность

ДПП-4 является членом семейства протеаз, для двух из которых (ДПП-8 и 9) в нескольких исследованиях (но не во всех) была отмечена преклиническая токсичность и подавление Т-клеточной активации и пролиферации. Для минимизации любых потенциальных побочных эффектов ингибиторы, предназначенные для терапевтического использования, должны быть оценены и в этом отношении (табл. 4). Так, ситаглиптин и алоглиптин могут быть описаны как высоко селективные; они по существу не продемонстрировали in vitro ингибирующей активности против других членов семейства дипептидилпептидаз Вилдаглиптин и саксаглиптин являются менее селективными в отношении ингибирования ДПП-8/9 in vitro, хотя имеет ли это значение in vivo остается спорным, поскольку ДПП-8/9 располагаются внутриклеточно. Линаглиптин, будучи высоко селективным в отношении ДПП-8/9, менее селективен для фибробласт-активирующего белка-α (FAP-α)/сепразы. FAP-α является внутриклеточным ферментом, который обычно присутствует в нормальных взрослых тканях (хотя он экспрессируется в стромальных фибробластах и повышается во время ремоделирования тканей). Тем не менее, степень какого-либо ингибирования FAP-α in vivo терапевтическими дозами линаглиптина у человека не описана .

Ни один из ингибиторов не имеет какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении системы ферментов CYP 450 .

Таблица 4. In vitro селективность ингибиторов ДПП-4 (кратная селективность для ДПП-4 vs других ферментов) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Селективность
Ситаглиптин
Вилдаглиптин	умеренная
Саксаглиптин	умеренная		Нет данных
Алоглиптин
Линаглиптин	умеренная
QPP – неактивная клеточная пролиновая дипептидаза; РЕР – пролиловая эндопептидаза; FAP-α – фибробласт-активирующий белок-α

Всасывание

Все ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме и быстро всасываются, причем значимое ингибирование плазменной ДПП-4 наблюдается в течение 5 минут после приема. Пероральная биодоступность у человека в целом высокая (~ 87 % для ситаглиптина, ~85 % для вилдаглиптина и ~67 % для саксаглиптина), хотя для линаглиптина она несколько ниже (~ 30 %) .

Распределение

Данные показывают, что объем распределения разных ингибиторов у человека больше, чем общее количество жидкости (~70 л для вилдаглиптина, 198 л для ситаглиптина, 300 л для алоглиптина, 2,7 л/кг для саксаглиптина и ~1100 л для линаглиптина), предполагая, что эти соединения широко распространяются в тканях организма. Тем не менее, хотя их химическая структура предполагает низкую вероятность того, что они свободно будут проникать через клеточную мембрану, нет достаточной информации для ситаглиптина, алоглиптина и линаглиптина о том, пересекают ли они действительно клеточную мембрану или нет. Проницаемость внутренней мембраны для саксаглиптина является очень низкой, и ни сам препарат, ни его основной метаболит (BMS-510849) не являются известными субстратами для клеточных транспортеров (в т.ч. Р-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости, Pgp). Существуют косвенные доказательства того, что вилдаглиптин способен пересекать клеточную мембрану. Сообщалось, что в очень высоких дозах (>600 раз превышающих человеческую) вилдаглиптин подавляет ДПП-8/9 in vivo у крыс. Поскольку ДПП-8/9 располагается в цитозоле, можно предположить, что вилдаглиптин имеет доступ во внутриклеточное пространство, но остается неясным, происходит ли это у человека при терапевтических дозах .

В плазме большинство ингибиторов демонстрирует низкое обратимое связывание с белками (38 % для ситаглиптина, 10 % для вилдаглиптина и незначительно для саксаглиптина). В противоположность этому линаглиптин активно связывается с плазменными белками в зависимости от концентрации, и было рассчитано, что в терапевтической дозе (5 мг) большая часть препарата находится в связанной с белком форме (прежде всего с ДПП-4) .

Рисунок 6. Концентрации свободно циркулирующих ингибиторов ДПП-4.

Низкая концентрация вещества в свободном виде в сочетании с высокой селективностью к ДПП-4 позволяет избежать нецелевого влияния. * – Рассчитанное значение для саксаглиптина является заниженным, поскольку воздействие его основного активного метаболита в плазме в 2-7 раз выше, чем исходного вещества .

Доклинические исследования показали, что наибольшие концентрации препаратов были обнаружены в кишечнике, почках и печени, которые также являются тканями с наибольшей экспрессией ДПП-4. Доступная информация указывает, что очень низкие уровни ингибиторов обнаружены в головном мозге (саксаглиптин и его основной метаболит, вилдаглиптин и линаглиптин), предполагая, что эти соединения не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, оказалось, что они свободно проникают через плаценту (саксаглиптин, вилдаглиптин и ситаглиптин) .

Метаболизм

Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не подвергаются заметному метаболизму in vivo у человека; около 80 % дозы выводится в неизмененном виде как исходное соединение (табл. 2). Для ситаглиптина ограниченный метаболизм приводит к образованию шести метаболитов в следовых количествах (на каждый приходится от менее чем 1 % до 7 % связанного с ситаглиптином материала плазмы), причем in vitro исследования указывают, что основным отвечающим за это ферментом является CYP3А4 с меньшим вкладом от CYP2C8. Три из этих метаболитов (М1, М2 и М5) являются активными, но не имеют существенного влияния на фармакодинамический профиль ситаглиптина из-за комбинации низкой плазменной концентрации и низкой афинности к ДПП-4. Для алоглиптина исходная молекула составляет > 80 % связанного с алоглиптином материала плазмы, и были идентифицированы два малых метаболита, N-деметилированный (активный) и N-ацетилированный (неактивный) алоглиптин, на которые приходится менее 1 % и около 5 % соответственно. В случае линаглиптина исходнео соединение составляет около 70 % связанного с препаратом материала плазмы, в то время как основной метаболит (CD 1790, S-3-гидроксипиперидинил производное линаглиптина) составляет около 18 % от количества исходного вещества. Образование CD1790, который фармакологически неактивен, является зависимым от CYP3А4. Вдобавок, были идентифицированы семь малых метаболитов (каждый составляет от 0,3 до < 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

В противоположность выше описанным ингибиторам и вилдаглиптин и саксаглиптин подвергаются интенсивному метаболизму у человека (табл. 2). Основным метаболическим путем для вилдаглиптина является гидролиз, который происходит в печени и других тканях через CYP450-независимый механизм с образованием метаболитов карбоновой кислоты (М20.7/LAY151) и четырех малых метаболитов. Исходная молекула и основной метаболит, являющийся фармакологически неактивным, представляют основную часть связанного с вилдаглиптином материала плазмы (около 22 и 55 % соответственно). Саксаглиптин метаболизируется в печени CYP3А4/5 с образованием основного метаболита (5-гидрокси-саксаглиптин, BMS-510849), который также является конкурентным обратимым ингибитором ДПП-4 с почти 50 % мощностью по сравнению с исходным препаратом. Исходная молекула составляет 22 % связанного с саксаглиптином материала плазмы, тогда как BMS-510849 и другие неидентифицированные малые моногидроксилированные метаболиты – 76 % .

Экскреция

Обычно ингибиторы ДПП-4 выводятся преимущественно через почки, причем скорость почечного клиренса превышает клубочковую фильтрацию, что предполагает вовлечение в процесс активного транспорта. Для ситаглиптина около 70 % дозы выводится в неизменном виде, и было показано, что активный транспорт насчитывает около 50 % его клиренса. Было идентифицировано, что в процессе участвуют следующие транспортеры проксимального канальца: человеческий органический анионный транспортер (ОАТ)-3, органический анионный транспортирующий полипептид (ОАТР)-4С1 и Pgp. Алоглиптин (и его малые метаболиты) экскретируются почками, причем около 60 – 70 % дозы оказывается в моче в виде исходного соединения. Клиренс алоглиптина больше нормальной клубочковой фильтрации, но не идентифицированы участвующие в процессе почечные транспортеры, хотя исследования лекарственного взаимодействия предполагают низкую вероятность вовлечения Pgp. Сходно и саксаглиптин, и его основной метаболит (BMS-510849) в основном элиминируются почками, составляя 24 и 36 % дозы соответственно. Опять же почечный клиренс исходного соединения превышает скорость клубочковой фильтрации, указывая на то, что используется активная почечная секреция, механизм которой не известен. Известно, что саксаглиптин не является субстратом OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, органический катионный траспортер (ОСТ)-1, OCТ-2, натриевый таурохолат котранспортирующий пептид или пептидные транспортеры (PepT1 и PepT2). В противоположность этому клиренс BMS-510849 сходен с клубочковой фильтрацией, предполагая, что это основной использующийся механизм элиминации. Данные по вилдаглиптину также показывают, что почки являются основным путем выведения, причем 22 % дозы оказывается в моче в неизменном виде, а 50 % – в виде основного метаболита (М20.7). Показано, что активный транспорт в дополнении к клубочковой фильтрации задействован в выведении обоих соединений.

Линаглиптин является исключением, только < 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами .

Потенциальное лекарственное взаимодействие

Согласно имеющимся данным, обычно ингибиторы ДПП-4 не приводят к какой-либо значимой активации или подавлению ферментной системы CYP, что делает маловероятным их участие в клинически значимом лекарственном взаимодействии с вовлечением этой ферментной системы. Существуют данные о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия ингибиторов ДПП-4 с другими часто назначаемыми лекарственными препаратами, включая метформин, пиоглитазон, росиглитазон, глибурид и симвастатин, что указывает на возможность их совместного применения без необходимости коррекции доз каждого из препаратов.

Как уже было упомянуто выше, CYP3A4/5 участвуют в превращении саксаглиптина в его активный метаболит (BMS-510849), и сильные ингибиторы CYP3A4/5, такие как кетоконазол, увеличивают экспозицию исходного соединения. По этой причине рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина на 50 % (до 2,5 мг/сут) при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Линаглиптин также является субстратом для CYP3A4, и кетоконазол предотвращает образование метаболита CD1790. Тем не менее, поскольку этот метаболит имеет лишь малое значение в клиренсе линаглиптина, ингибирование или индукция CYP3A4 сопутствующими препаратами существенно не нарушает общее действие линаглиптина. Кроме того, линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4, приводя к уменьшению клиренса других соединений, метаболизирующихся по этому пути, менее чем в 2 раза; линаглиптин, таким образом, имеет низкий потенциал клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися через эту систему .

Безопасность/переносимость

Некоторые различия между ингибиторами ДПП-4 берут начало из преклинических исследований безопасности и наблюдений, сделанных во время ряда клинических исследований.

Так, есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 .

В случае саксаглиптина в нескольких исследованиях было отмечено небольшое обратимое дозозависимое снижение абсолютного числа лимфоцитов, однако для других ингибиторов ДПП-4 подобного отмечено не было. Эффект был более очевиден при дозах саксаглиптина ≥ 20 мг (которая выше терапевтической дозы), но значения оставались в пределах нормальных значений. Не было отмечено влияния на лейкоциты или количество нейрофилов, а также нет доказательств нарушения иммунной функции. В настоящее время клиническое значение этого остается неясным .

В период регистрации вилдаглиптина мета-анализ клинических данных выявил, что однократный прием 100 мг препарата был ассоциирован с небольшим повышением уровня печеночных трансаминаз по сравнению с плацебо и дозой вилдаглиптина 50 мг при двукратном приеме. По этой причине рекомендованная терапевтическая доза была изменена на 50 мг 2 раза в день, причем это сопровождалось рекомендациями по необходимости контроля функции печени до начала приема, каждые 3 месяца в течение первого года, и периодически в дальнейшем. Впоследствии тенденция к умеренному повышению (более чем в три раза относительно верхней границы нормы) печеночных ферментов была подтверждена в более широком совокупном анализе безопасности, однако это не было связано с повышением частоты действительно неблагоприятных явлений со стороны печени. Тем не менее, при применении вилдаглиптина по-прежнему рекомендована оценка печеночных тестов, и препарат не одобрен к использованию у пациентов с печеночной недостаточностью .

Несмотря на выше описанные наблюдения, в целом ингибиторы ДПП-4, как класс сахароснижающих препаратов, обладают хорошей переносимостью и частота отмеченных побочных эффектов была низкой и, в общем, не отличалась от плацебо и препаратов сравнения. В раннем мета-анализе инкретин-направленной терапии (включавшей данные только по ситаглиптину и вилдаглиптину) было, тем не менее, указано на повышенный риск некоторых инфекций (инфекции мочевых путей для обоих ингибиторов и назофарингита для ситаглиптина) и головной боли (в большей степени для вилдаглиптина) . С тех пор были опубликованы обновленные анализы безопасности (каждый по > 10000 пациентам продолжительностью более 2 лет) клинических исследований ситаглиптина и вилдаглиптина, которые показали отсутствие повышенного риска инфекций мочевых путей, респираторных инфекций или головной боли, как, впрочем, и повышенного риска других нежелательных эффектов по сравнению с плацебо и препаратами сравнения. Недавняя дискуссия о потенциальной связи между сахароснижающими препаратами и раком или переломами костей, по всей видимости, не распространяется на ингибиторы ДПП-4, поскольку не получено доказательств этому в анализах безопасности . Сердечно-сосудистая безопасность новых лекарств, включая сахароснижающие препараты, также находится в центре внимания, требуется подтверждение отсутствия повышенного сердечно-сосудистого риска для новых препаратов. Ретроспективный анализ данных клинических исследований не показал повышения сердечно-сосудистых рисков для всех препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, однако большие проспективные исследования, разработанные специально для оценки эффектов этих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, еще продолжаются. Так, окончательные результаты исследований Carmelina (плацебо-контролируемое исследование, посвященное сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и Carolina (прямое сравнение линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов) ожидаются к 2017-2018 гг. Также активно обсуждается, связана ли инкретин-направленная терапия, включая применение ингибиторов ДПП-4, с повышенным риском панкреатитов. Пока не было получено подтверждений этому на основе обобщенных анализов безопасности и ретроспективных анализов крупных баз данных по общественному здоровью. Однако для подтверждения этих результатов по-прежнему необходимы долгосрочные наблюдения и сохранение бдительности.

Применение в особых клинических ситуациях

Почечная недостаточность

Хроническая болезнь почек (ХБП) вносит вклад в повышение риска гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза, что требует от сахароснижающей терапии минимизации подобных рисков.

Поскольку большинство описанных ингибиторов ДПП-4 выводится через почки, ожидаемо, что на их фармакокинетический профиль может влиять нарушение функции почек . В свете этого концентрация ингибиторов ДПП-4 в плазме пропорционально увеличивается соответственно степени почечной недостаточности. На основании проведенных исследований ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин одобрены для применения у пациентов с мягким снижением почечной функции (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) без изменения дозы при наличии показаний. Ситаглиптин и саксаглиптин могут назначаться пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин и <30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) . Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 . Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП .

Печеночная недостаточность

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени.

Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4. В случае вилдаглиптина необходим контроль уровня трансаминаз, а также препарат не рекомендован к применению у пациентов с уровнем трансаминаз более чем 3 раза превышающим верхнюю границу нормы до начала лечения. Также поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью . В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись . Даже при тяжелом нарушении функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется (табл. 6).

Таблица 5. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции почек [по C.F. Deacon, 2011]

	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Средняя/умеренная	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)
	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 4 раза (25 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)

Таблица 6. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции печени [по C.F. Deacon, 2011]

Степень снижения функции почек	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
Легкой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Тяжелой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	не исследовался

Пациенты пожилого возраста

При лечении СД у пациентов пожилого возраста необходимо назначение сахароснижающих препаратов с минимальным риском гипогликемий. Кроме того, необходим тщательный контроль функции почек, поскольку нередко нормальный уровень креатинина крови сочетается со снижением клиренса креатинина (низкой СКФ). В этой связи при длительном применении более безопасны сахароснижающие препараты с минимальным выведением через почки, метаболиты которых выводятся преимущественно с желчью через пищеварительный тракт. Результаты 7 плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы продемонстрировали, что линаглиптин эффективен, хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных целей терапии, а также позволяет контролировать риски гипогликемических состояний у пожилых пациентов с СД 2 типа .

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2 типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других пероральных сахароснижающих препаратов. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Линаглиптин является ингибитором ДПП-4 с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности. Благодаря уникальному фармакологическому профилю, линаглиптин может использоваться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью различной степени тяжести, не требуя коррекции дозы. Кроме того, хорошая переносимость, удобный режим приема и дозирования, низкий риск гипогликемий, отсутствие негативного влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний делают линаглиптин препаратом выбора у широкого круга пациентов с СД 2 типа, включая людей пожилого возраста.

Список литературы:

1. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.

5. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon СF . Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a comparative review // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes 2009; 58 (4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199–206.

13. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Safety and efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in elderl patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged ≥ 65 years // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretine hormones: similarities and differences // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 dia betic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3717–3723.

За последние десятилетия достигнуты существенные успехи в изучении патогенеза сахарного диабета (СД), раскрыты многие тонкие патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания. Сегодня общепризнано, что СД 2-го типа обусловлен, с одной стороны, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а с другой - уменьшением секреции инсулина. Соответственно большинство существующих пероральных антидиабетических средств оказывают воздействие на одно из этих патогенетических звеньев: либо, как инсулиносенситайзеры, повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо, как производные сульфонилмочевины, стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия - уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.

Ввиду того что в современном обществе число людей, страдающих СД 2-го типа, к сожалению, неуклонно возрастает, проблема повышения эффективности лечения этого заболевания и его осложнений становится все более актуальной. Огромный интерес представляет разработка противодиабетических препаратов, основанных на абсолютно новых принципах действия. Важнейшим требованием к таким препаратам, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является более совершенный профиль безопасности, а также способность оказывать благоприятное влияние на сопутствующие факторы, способствующие дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию его осложнений.

Именно к таким средствам относится новый класс пероральных антидиабетических препаратов - так называемые ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), создание которых вплотную приблизило ученых и клиницистов к возможности восстановления нарушенной функции островковых клеток поджелудочной железы. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием фермента ДПП-4, который расщепляет инкретины - естественные факторы, способствующие секреции инсулина в ответ на прием пищи и регулирующие уровень гликемии как натощак, так и постпрандиально. В условиях имеющего место при СД 2-го типа снижения образования инсулина в сочетании с резистентностью периферических тканей к его действию пролонгирование активности инкретинов с помощью ингибиторов ДПП-4 обеспечивает выработку инсулина исключительно в ответ на прием пищи c одновременным подавлением выделения «контринсулинового» гормона - глюкагона. Это воздействие ингибиторов ДПП-4 может помочь скорректировать характерное для СД 2-го типа нарушение секреции инсулина в ответ на прием пищи, т.е. сделать более физиологичным профиль инсулиновой секреции у больных. Ингибиторы ДПП-4, применяемые в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими средствами, способствуют улучшению характеристик углеводного обмена, но это происходит без увеличения массы тела пациентов (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины или глитазонами) и без повышения риска развития гипогликемии (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины).

1. Что такое инкретины и «инкретиновый эффект»?

Инкретины являются пептидами, которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и в последнее время вызывают значительный интерес вследствие их противодиабетического действия. Кроме стимулирования секреции инсулина, они усиливают все стадии биосинтеза инсулина и связаны с улучшением функции b-клеток. Доклинические исследования показали, что они защищают b-клетку, повышая дифференциацию и пролиферацию и уменьшая апоптоз; в моделях на животных установлена связь с повышением массы b-клеток .

Наиболее активными из инкретинов являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 является инкреторным гормоном, который, помимо стимуляции секреции инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, угнетая таким образом эндогенное образование глюкозы, уменьшая колебания постпрандиального уровня глюкозы в крови. Кроме того, под влиянием ГПП-1 снижается аппетит, что приводит к меньшему потреблению пищи и снижению массы тела; ускоряется продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту, может также наблюдаться положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему . В то время как влияние на b-клетку является общим для обоих инкретинов, ГИП не угнетает секрецию глюкагона и не влияет на опорожнение желудка и потребление пищи . Однако ГИП может играть роль в регуляции липидного обмена .

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы; термин «инкретин» впервые появился в 1932 г. ГИП - первый инкретин человека - был выделен в 1973 г.; в 1987 г. открыт человеческий ГПП-1.

В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном применении глюкозы, чем при внутривенном ее введении . «Инкретиновый эффект» приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам M. Nauck et al., приблизительно 60 % инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием данного эффекта . В 1986 г. обнаружено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа .

ГПП-1 существует в виде двух биологически активных пептидных форм, производных предшественника пептида проглюкагона (препроглюкагон). Изоформа, включающая 30 аминокислотных остатков, ГПП-1(7-36)-амид, составляет около 80 % ГПП-1, обнаруживаемого в кровеносном русле , являясь основной активной пептидной формой этого инкретина.

В 1995 г. показано, что в физиологических условиях циркулирующие ГПП-1 и ГИП расщепляются ферментом ДПП-4. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически активных форм инкретинов, что приводит к образованию укороченных фрагментов гормонов, почти полностью лишенных гормональной активности. Эти данные легли в основу идеи о том, что создание ингибиторов фермента ДПП-4 может стать эффективным средством физиологического контроля гликемии путем поддержания эффектов глюкагоноподобных пептидов.

Семейство ДПП-4 - это подсемейство полиоловых олигопептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок активации фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без ферментативной активности: ДПП-4-подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 - наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пептидазы, связанной на поверхностной мембране клетки, так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме крови. У людей ДПП-4 экспрессируется в клетках эпителия, капиллярах эндотелия и в лимфоцитах. Это включает экспрессию в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках, экзокринных панкреатических клетках, почках, тимусе, лимфатических протоках, мочевом пузыре, паротидных и молочных железах, печени, селезенке, легких, мозге. ДПП-4 состоит из 766 аминокислотных остатков и из двух доменов: N-концевого b-пропеллерного домена и С-концевого a-/b-гидролазного домена. ДПП-4 является каталитически активной в виде димера, а доступ к активному центру осуществляется путем открытия просвета между b-пропеллером и гидролазным доменом. Субстратами ДПП-4 являются различные нейропептиды, гормоны и хемокины. ГПП-1 и ГИП - эндогенные физиологические субстраты ДПП-4, концентрация которых в циркуляции invivo прямо связана с активностью ДПП-4 .

Физиологические эффекты инкретинов осуществляются путем связывания со специфическими рецепторами, которые располагаются во многих органах, включая поджелудочную железу и мозг . В кровяном русле период полужизни ГПП-1 составляет от 60 до 90 секунд вследствие быстрого разрушения его ферментом ДПП-4 с образованием метаболитов, которые могут действовать как антагонисты рецепторов ГПП-1 .

Инкретины высвобождаются в кровеносное русло из клеток кишечника в течение всего дня, их уровни возрастают в ответ на прием пищи. ГИП секретируется К-клетками кишечника, а ГПП-1 - L-клетками, причем после приема пищи ГИП циркулирует в крови в концентрациях, в 10 раз превышающих концентрации ГПП-1. Оба инкретина имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы до 108 мг/дл (6,0 ммоль/л), но при уровне глюкозы выше 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) ГИП оказывает незначительное влияние на секрецию инсулина . В отличие от ГПП-1 ГИП не подавляет секрецию глюкагона. Поскольку степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, то по мере приближения уровня гликемии к нормальным значениям стимуляция ГПП-1 секреции инсулина уменьшается.

Инсулинотропное действие ГПП-1

Функциональная связь в рамках гормональной регуляции «кишечник - поджелудочная железа» носит название энтероинсулярной оси. Проведены обширные экспериментальные исследования энтероинсулярной оси в норме и при таких патофизиологических состояниях, как ожирение и СД 2-го типа, в которых показано, что инкретины вызывают увеличение секреции инсулина как при нормальном уровне глюкозы, так и, в особенности, при гипергликемии.

Инсулинотропные эффекты ГПП-1 были подробно изучены в опытах на животных. Так, у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе ГПП-1 повышает способность b-клеток отвечать на гипергликемию . Аналогичным образом при обработке ГПП-1 изолированных b-клеток поджелудочной железы крыс клетки становятся чувствительными к уровню глюкозы и отвечают секрецией инсулина . Инфузия антагонистов ГПП-1 бабуинам и грызунам приводила к повышению концентрации глюкозы в плазме крови натощак и к снижению концентрации инсулина после перорального введения глюкозы . Последнее наблюдение свидетельствует о том, что результатом нарушения действия ГПП-1 является снижение секреции инсулина и повышение уровня гликемии. Более того, помимо стимулирующего эффекта на процесс секреции инсулина, ГПП-1 также стимулирует биосинтез инсулина клеточными линиями островковых клеток invitro .

Регуляция уровня глюкозы натощак и после приема пищи

Уровень гликемии определяется скоростью поступления и скоростью элиминации глюкозы из кровяного русла. В основном концентрация глюкозы натощак поддерживается в пределах нормального диапазона (70–100 мг/дл, 3,8–5,6 ммоль/л) путем поддержания баланса между скоростью продукции глюкозы печенью и скоростью захвата глюкозы периферическими тканями.

В ответ на снижение концентрации глюкозы в плазме крови, имеющее место при голодании, a-клетками поджелудочной железы синтезируется глюкагон. Это способствует повышению поступления глюкозы в кровь (глюкоза образуется в печени путем глюконеогенеза и гликогенолиза), что поддерживает концентрацию глюкозы в плазме крови в пределах узкого физиологического диапазона.

Секреция ГПП-1 начинается после приема пищи в ответ на нейрогуморальные сигналы и присутствие пищи в кишечнике. Прием пищи повышает концентрацию глюкозы в крови, что совместно с секрецией ГПП-1 и ГИП стимулирует b-клетки, которые отвечают одновременной секрецией двух пептидных гормонов, регулирующих уровень глюкозы, - инсулина и амилина. ГПП-1 вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина. Инсулин регулирует постпрандиальный уровень глюкозы, стимулируя поглощение глюкозы инсулиночувствительными тканями (печень, мышцы, жировая ткань), и таким образом обеспечивает элиминацию глюкозы. Кроме того, секреция инсулина подавляет секрецию глюкагона, приводя к снижению отношения «инсулин/глюкагон» и снижая продукцию глюкозы печенью.

Таким образом, ГПП-1 способствует поддержанию гомеостаза глюкозы и выполняет функции регулятора потребления пищи и поддержания b-клеток в здоровом состоянии. Инсулинотропное действие ГПП-1 ослабевает по мере снижения уровня глюкозы и приближения его к нормальным значениям, снижая таким образом вероятность развития гипогликемии .

Подавление секреции глюкагона

ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы. Этот эффект ГПП, подавляя секрецию глюкагона, приводит к уменьшению выработки глюкозы печенью. После приема пищи секреция ГПП-1 усиливает секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой, тем самым эффективно усиливая подавление секреции глюкагона инсулином. В целом комбинация эффектов ГПП-1, совместно со стимулированной питательными веществами секрецией инсулина, регулирует постпрандиальный уровень глюкозы плазмы крови. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак определяется балансом между поступлением глюкозы, индуцируемым глюкагоном, и ее элиминацией, стимулируемой инсулином. Соотношение между секрецией глюкагона и инсулина вносит значительный вклад в поддержание гомеостаза глюкозы в организме.

Регуляция опорожнения желудка

Одной из важных функций ГПП-1 является воздействие на скорость опорожнения желудка, что, в свою очередь, влияет на колебания уровня постпрандиальной глюкозы . Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка под действием ГПП-1 осуществляется путем связывания ГПП-1 с рецепторами ГПП-1 в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва (n.vagus ) и регуляции процесса опорожнения желудка.

Кроме того, ГПП-1 снижает продукцию соляной кислоты в желудке, таким путем гарантируя адекватное ее количество в ответ на прием твердых компонентов пищи. Таким образом, ГПП-1 способствует регуляции переваривания содержимого желудка и уменьшает объем внутреннего просвета желудка . Общим результатом этого является ограничение постпрандиальных колебаний уровня глюкозы путем регулирования скорости поступления питательных веществ в тонкий кишечник.

Снижение потребления пищи и массы тела

ГПП-1 играет определенную роль в центральной регуляции потребления пищи.

С использованием различных моделей на животных было показано, что рецепторы ГПП-1, обнаруженные в различных отделах центральной нервной системы, в том числе в ядрах гипоталамуса и area postrema , вовлечены в процесс контроля потребления пищи.

Важно подчеркнуть, что для гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из циркуляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозозависимому снижению потребления пищи. Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела .

Пролиферация и неогенез b-клеток поджелудочной железы

Интересным является тот факт, что ГПП-1 принимает участие в поддержании b-клеток поджелудочной железы в здоровом состоянии. Так, введение ГПП-1 здоровым крысам и мышам, а также старым глюкозотолерантным крысам приводило к усилению пролиферации и увеличению количества b-клеток в поджелудочной железе . В моделях на животных как in vivo , так и in vitro показано, что, помимо стимуляции пролиферации b-клеток у животных, ГПП-1 способствует образованию функционально активных b-клеток из недифференцированных панкреатических клеток-предшественников .

Механизм действия ГИП на панкреатические b-клетки изучен на различных моделях (в изолированных b-клетках, в перфузируемой поджелудочной железе, на интактных лабораторных животных). Дальнейшие исследования проводятся с использованием клонированных рецепторов с целью выявления активного сайта молекулы ГИП и механизмов клеточной активации в норме и при патологии. Так, выявлен еще один механизм, посредством которого ГИП может участвовать в регуляции дифференциации и митогенеза островковых клеток. Наряду с общеизвестным фактом нарушения секреции инсулина при ожирении и СД 2-го типа выявлено также снижение экспрессии рецепторов ГИП в b-клетках поджелудочной железы и соответствующее подавление передачи инкретинового сигнала. Этот факт объясняет снижение чувствительности к инкретинам при СД 2-го типа .

Таким образом, имеющиеся данные об основных свойствах гормонов-инкретинов ГПП-1 и ГИП свидетельствуют о важной роли этих гормонов, выделяемых клетками кишечника в ответ на прием пищи. Их воздействие осуществляется частично путем влияния на соотношение двух ключевых гормонов, вырабатываемых островковыми клетками поджелудочной железы, - инсулина и глюкагона, а также с помощью регуляции потребления пищи, продвижения химуса, пролиферации и дифференциации b-клеток. Эти кумулятивные эффекты, направленные на поддержание баланса между процессами образования и потребления клетками глюкозы, играют определяющую роль в регуляции гомеостаза глюкозы в организме.

2. Лекарственные средства, усиливающие эффекты инкретинов, и их применение при сахарном диабете 2-го типа

Механизмы действия ингибиторов ДПП-4

При СД 2-го типа действие инкретина нарушается, но экзогенно введенный ГПП-1 может нормализовать концентрации как натощак, так и после еды . Показано, что ГПП-1 при длительном подкожном введении больным СД 2-го типа (в течение 6 недель) улучшал функцию b-клеток, снижал уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), повышал периферическую инсулиночувствительность; кроме того, зафиксировано снижение массы тела .

Однако период циркуляции эндогенного или экзогенного ГПП-1 в крови, как уже отмечалось, чрезвычайно мал в связи с быстрой инактивацией инкретинов под действием фермента дипептидилпептидазы-4, отвечающего за начальный быстрый распад ГПП-1 и ГИП .

Для обеспечения возможности практического использования нативного ГПП-1 как нового средства в терапии СД 2-го типа целесообразным является предотвращение быстрого распада ГПП-1 с применением ингибиторов ДПП-4. Реальность этого подхода доказана в ходе доклинических исследований ингибиторов ДПП-4 с использованием моделей инсулинорезистентности, СД 2-го типа, нарушенной толерантности к глюкозе на животных, в которых было показано, что рост концентрации интактного гормона инкретина сопровождается улучшением толерантности к глюкозе (рис. 1).

Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение содержания ГПП-1, представляет собой действительно физиологический путь восстановления нарушенной глюкозозависимой ­секреции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона - ключевых расстройств, которые характерны для сахарного диабета.

Кроме того, ингибиторы ДПП-4 проявляют в эксперименте противоопухолевую активность, действуя путем стимуляции продукции цитокинов и хемокинов на транскрипционном уровне. При этом в пределах новообразований и лимфатических узлов в системе регионарного оттока развиваются адаптивный и генетически предетерминированный варианты иммунного ответа, которые обусловливают мощный антинеопластический эффект в отношении ряда опухолевых моделей у мышей .

Миметики инкретина

По механизму действия ингибиторы ДПП-4 имеют много общего с другим новым классом антидиабетических препаратов - так называемыми миметиками инкретина. Указанные средства также имитируют естественные физиологические механизмы обеспечения адекватного контроля гликемии. Первым средством этой группы стал препарат баета (Byetta). Действующим веществом этого препарата является экзенатид (синтетический экзендин-4). Баета была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в апреле 2005 г.

Экзенатид является синтетическим аналогом протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. Это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы крови и поддерживать сравнительно стабильный ее уровень.

Как свидетельствуют результаты нескольких клинических исследований, парентеральное введение экзенатида обеспечивает надежный контроль гликемии (снижение содержания глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи) даже у тех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых другие существующие пероральные антидиабетические средства оказываются недостаточно эффективными, даже в максимальных терапевтических дозах. Кроме того, на фоне применения препарата отмечается еще один благоприятный терапевтический эффект- дозозависимое снижение массы тела . Есть также основания полагать, что экзенатид является прямым стимулятором неогенеза b-клеток поджелудочной железы .

Разрабатываются и проходят испытания синтетические инъекционные аналоги ГПП-1, которые благодаря некоторым отличиям своей структуры от нативного ГПП-1 обладают более длительным периодом полужизни .

При создании ингибиторов ДПП-4 был использован другой путь: воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1, данные препараты повышают эндогенные уровни гормона ГПП-1, не прибегая к экзогенному введению синтетических инкретинов. Кроме того, в отличие от экзенатида, который вводится парентерально, ингибиторы ДПП-4 созданы в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь.

Онглиза (саксаглиптин) - новый препарат из группы ингибиторов ДПП-4

В настоящее время для лечения СД 2-го типа одобрены несколько препаратов из группы ингибиторов ДПП-4. Ситаглиптин компании «Мерк» получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в октябре 2006 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в марте 2007 года, а вилдаглиптин компании «Новартис» был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в июле 2007 года. Значительное число других компаний, включая «РОШ» и «НовоНордиск», проводят доклинические и клинические испытания потенциальных ингибиторов ДПП-4. В 2009 году вышел на рынок препарат Онглиза (саксаглиптин).

Онглиза (саксаглиптин) (BMS-477118; (S)-3-гидроксиадамантилглицин-L-cis-4,5-метанопролинни-трил) - нитрилсодержащий ингибитор ДПП-4 (рис. 2) с молекулярной формулой C18H27N3O3 и молекулярной массой 333,4. Это мощный селективный, обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константой ингибирования К = 0,6–1,3 нмоль/л, что отражает медленную связывающую способность. По данным фармакокинетического исследования полагают, что ингибирование ДПП-4 Онглизой (саксаглиптином) - двухэтапный процесс, включающий образование обратимого ковалентного комплекса «фермент - ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой .

Онглиза (саксаглиптин) легко всасывается после перорального приема. Максимальный уровень в крови Онглизы (саксаглиптина) и его основного метаболита достигается через 2 и 4 часа соответственно. Одновременный с препаратом прием пищи слабо влияет на фармакокинетические показатели Онглизы (саксаглиптина). Связывания Онглизы (саксаглиптина) и его метаболитов с белками крови практически не наблюдается, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает влияния на распределение ­Онглизы (саксаглиптина).

Введение Онглизы (саксаглиптина) пациентам с СД 2-го типа вызывает ингибирование ДПП-4 в течение 24 часов. После нагрузки глюкозой это ведет к увеличению уровня активных циркулирующих инкретинов (в том числе ГПП-1 и ГИП) в 2–3 раза, в результате отмечается повышение концентраций инсулина и С-пептида и снижение уровня глюкагона.

Онглиза (саксаглиптин) метаболизируется in vitro до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого вдвое ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация происходит с участием системы цито-хрома Р450 3А4/5 (CYP3А4/5) в печени. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается (на 7–33 %). И Онглиза (саксаглиптин), и ее первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме крови мышей, крыс, собак, яванских макак, макак-резус и человека in vitro .

Онглиза (саксаглиптин) и ее метаболит выводится из организма как почками, так и печенью. Средний почечный клиренс Онглизы (саксаглиптина) (около 230 мл/мин) выше, чем обычный уровень почечной фильтрации (около 120мл/мин), что свидетельствует о ее активной экскреции почками. Около 22 % введенной меченной ­С14Онглизы (саксаглиптина) обнаруживалось в фекалиях, частично экскретируясь с желчью, а частично представляя собой неабсорбированный исходный продукт.

Результаты клинического исследования саксаглиптина в сочетании с другими сахароснижающими средствами

Комбинированная схема для первичного лечения Онглизой (саксаглиптином) и метформином была изучена в исследовании, которое длилось 24 недели и в которое были включены 1306 ранее не леченных пациентов с плохо контролируемым СД 2-го типа (исходный уровень HbA1c = 9,5 %) . Пациенты были рандомизированы в группы монотерапии метформином или Онглизой ­(саксаглиптином) (10 мг) или комбинированной терапии Онглизой (саксаглиптином) (5 или 10 мг) и метформином (начиная с 500 мг в день с повышением до 2000 мг в день). Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем оба вида монотерапии: обе дозы ­Онглизы ­(саксаглиптина) в сочетании с метформином снижали уровень HbA1c на 2,5 % от исходного показателя, в то время как монотерапия Онглизой (саксаглиптином) - всего на 1,7 %, а метформином - на 2,0 %.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 743 пациентов с СД 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c = 8 %), получавших монотерапию метформином (более 1500 мг/день), добавление Онглизы (саксаглиптина) как дополнительного лечения (курсом 24 недели в дозе 2,5; 5 или 10 мг/день) снижало уровень HbA1c на 0,7%; 0,8 % и 0,7% соответственно.

На рис. 3 наглядно представлены результаты этого исследования, которые демонстрируют дополнительные положительные эффекты при добавлении Онглизы (саксаглиптина) к лечению метформином: снижение уровня глюкозы натощак (на 1,33 ммоль/л по сравнению с плацебо) и постпрандиально, что привело к заметному снижению HbA1c; колебания постпрандиального уровня глюкозы были значительно реже. Не обнаружено статистически достоверного изменения массы тела пациентов после курса Онглизы (саксаглиптина), как и учащения проявлений гипогликемии по сравнению с группой плацебо .

В другом 24-недельном исследовании, включавшем 768 пациентов с СД 2-го типа с недостаточным контролем при помощи субмаксимальных доз глибенкламида (HbA1c=8,4%), после приема глибенкламида в течение 4 недель в дозе 7,5 мг в одной группе больных дополнительно назначалась Онглиза (саксаглиптин) (2,5 или 5,0мг/день), а в другой - увеличивалась доза глибенкламида до разрешенного максимума (15 мг/день). Онглиза (саксаглиптин) в обеих дозировках повышала эффективность лечения по сравнению с увеличенной дозой глибенкламида: HbA1c снижался на 0,5–0,6 % от исходного уровня, при этом примерно у 22 % пациентов был достигнут целевой уровень HbA1c (ниже 7 %) по сравнению с группой глибенкламида, в которой HbA1c повысился на 0,1 %. Добавление Онглизы (саксаглиптина), в отличие от повышения дозы глибенкламида, улучшило показатели гликемии натощак и после еды, а также увеличило реакцию b-клеток на глюкозу .

52-недельное исследование , в котором участвовало 858 взрослых больных СД 2-го типа, принимавших более 1500 мг/день метформина и имевших при этом уровень HbA1c более 6,5–10 %, показало, что добавление к этому лечению 5 мг/день Онглизы (саксаглиптина) привело к снижению HbA1c на 0,74 %, что сопоставимо со снижением HbA1c на 0,80 % в группе, в которой к монотерапии метформином добавляли глипизид в средней суточной дозе 14,7 мг/день. Межгрупповая разница составила 0,06% (95% доверительный интервал от –0,05 до 0,16 %). Дополнительное лечение Онглизой (саксаглиптином) сопровождалось снижением массы тела по сравнению с глипизидом (соответственно –1,1 кг и +1,1кг; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

В исследовании Онглизу (саксаглиптин) добавляли к лечению тиазолидиндионами (ТЗД) у 565 больных (исходный HbA1c = 8,3 %) при неадекватно контролируемой гипергликемии на фоне монотерапии стабильными дозами ТЗД (пиоглитазон - 30 или 45 мг, розиглитазон- 4 или 8 мг, курсом более 12 недель). Добавление 2,5 или 5,0мг/день Онглизы (саксаглиптина) через 24 недели привело к более выраженному снижению уровня HbA1c (–0,7 или –0,9 %) по сравнению с группой плацебо (–0,3%). Целевой уровень HbA1c был достигнут у 42% пациентов, получавших Онглизу (саксаглиптин), и только у 26 % в контрольной группе. Уровень гликемии натощак и постпрандиально (рис. 4), а также показатель НОМА-2 (оценка функции b-клеток) в группе Онглизы (саксаглиптина) улучшался, тогда как в группе сравнения не изменялся.

Недавно опубликованы результаты первого параллельного исследования , в котором проведено сравнение эффективности комбинации с метформином двух ингибиторов ДПП-4: Онглизы (саксаглиптина) и ситаглиптина в лечении пациентов с СД 2-го типа, у которых метформин не обеспечивал адекватного конт­роля гликемии. Пациенты с уровнем гликозилированного гемоглобина 6,5–10 % при постоянной дозе метформина 1500–3000 мг/сутки были рандомизированы на группы, которые получали дополнительно к метформину 5 мг Онглизы (саксаглиптина) (n=403) или 100 мг ситаглиптина (n = 398) 1 раз в день. Через 18 недель лечения разница исходных и конечных уровней HbA1c у больных, получавших ­Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, составила соответственно –0,52 и –0,62 % (межгрупповое различие 0,09%; 95% доверительный интервал - от 0,01 до 0,20%), что расценивается как сопоставимость результатов. Доля пациентов, достигших за время лечения терапевтического гликемического ответа (уровня HbA1c ≤ 6,5 %), была близкой в двух группах больных, составив 26,3 % при лечении Онглизой (саксаглиптином) и метформином и 29,1% при использовании ситаглиптина и метформина. Оба вида лечения хорошо переносились больными, частота и тяжесть нежелательных последствий были сравнимы в двух группах. Случаи гипогликемии, в основном легкой степени, отмечены примерно у 3 % пациентов каждой группы. Снижение массы тела в обеих группах составило около 0,4 кг. В группах, получавших Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, не выявлено различий в частоте проявления таких наиболее обычных явлений, как инфекции мочевого тракта (5,7 и 5,3 %), назофарингиты (4,0 и 4,0 %), диарея (2,5 и 2,5 %). Таким образом, исследование продемонстрировало сопоставимые результаты эффективности комплексного применения Онглизы (саксаглиптина) и ситаглиптина с метформином в плане улучшения гликемического контроля, безопасности и переносимости лечения. Следует подчеркнуть, что аналогичный терапевтический эффект достигался при дозе Онглизы (саксаглиптина) 5 мг и ситаглиптина 100 мг, что указывает на меньшую нагрузку ферментных и транспортных систем печени и почек при длительном приеме Онглизы (саксаглиптина) по сравнению с ситаглиптином. Следует отметить, что Онглизу ­(саксаглиптин) можно назначать в неизменной дозе 5 мг в сутки у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности.

Онглиза (саксаглиптин) - единственный ингибитор ДПП-4, который можно назначать пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности в дозе 2,5 мг в сутки. Применять другие ингибиторы ДПП-4, которые используются в рутинной клинической практике в настоящее время, не рекомендуется.

Безопасность и переносимость Онглизы (саксаглиптина)

Важным преимуществом антидиабетических средств из группы ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. Судя по данным клинических исследований, Онглиза (саксаглиптин) хорошо переносится пациентами. Не было отмечено нежелательных явлений после приема препарата, что подтверждено результатами лабораторных анализов после 2 недель приема Онглизы (саксаглиптина) в дозе до 40 мг; применение препарата также не отражалось на параметрах QT-интервала на электрокардиограмме .

Случаи гипогликемии встречались редко. В исследованиях с применением различных доз препарата не было отмечено явных дозозависимых побочных эффектов. Частота и спектр нежелательных явлений сходны с таковыми в контрольных группах (плацебо). Наиболее часто встречались: головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и органов мочевыделения, назофарингиты. Не отмечено влияния на количество лимфоцитов или конкретно нейтрофилов, негативного влияния на иммунитет. В результатах прочих лабораторных исследований, включая проверку функции печени, отклонения не обнаружены .

Онглиза (саксаглиптин) также хорошо переносится в составе комбинированной терапии. Не обнаружено достоверных отличий в частоте и характере нежелательных явлений при использовании Онглизы (саксаглиптина) в комбинации с метформином, глибенкламидом и ТЗД по сравнению с контрольными группами больных .

Гипогликемия

При терапевтических дозировках Онглизы (саксаглиптина) до 10 мг в проведенных исследованиях не отмечено повышения частоты гипогликемии по сравнению с плацебо. При монотерапии симптомы гипогликемии проявлялись у 6,3 % пациентов, принимавших Онглизу (саксаглиптин) в малых дозах (2,5–40,0 мг), против 1,5 % пациентов группы плацебо и 13,6 % лиц, принимавших высокие дозы Онглизы (саксаглиптина) (100 мг) .

При комбинации Онглизы (саксаглиптина) с глибенкламидом гипогликемия встречалась у 14 % пациентов, что сравнимо с результатами группы при восходящем титровании глибенкламида (10 %) . Низкая частота гипогликемии отмечена при сочетании Онглизы (саксаглиптина) с ТЗД (4,1 и 2,7 % для доз 2,5 и 5,0 мг соответственно) по сравнению с 3,8 % при монотерапии ТЗД, и только один случай гипогликемии подтвержден в группе Онглизы (саксаглиптина) 2,5 мг .

Таким образом, появление новых антидиабетических препаратов, действие которых основано на усилении эффекта эндогенных инкретинов, открывает новые перспективы в лечении СД 2-го типа. Несмотря на то что 2 класса этих препаратов (ингибиторы ДПП-1 и аналоги ГПП) относятся к химически различным и структурно независимым соединениям, они имеют сходный механизм действия, заключающийся в регулировании гомеостаза глюкозы путем воздействия на процессы глюкозозависимого синтеза инсулина и глюкагона, влияния на потребление пищи и продвижение химуса, на пролиферацию и дифференциацию b-клеток поджелудочной железы. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность их использования в таблетированной форме в отличие от инъекционных аналогов ГПП. Важно также то, что ингибиторы ДПП-4не вызывают существенных побочных эффектов, не повышают частоту гипогликемии и не приводят к увеличению массы тела. Ингибиторы ДПП-4 эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином, производными сульфонилмочевины, ТЗД. В большинстве проведенных исследований добавление ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптина) обеспечивало дополнительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, сопоставимое с использованием дополнительных сахароснижающих средств других групп. Это особенно актуально в случаях, когда максимально возможные дозы сахароснижающих препаратов не обеспечивают адекватного контроля гликемии у пациента. Проведение новых широких исследований возможностей применения ингибиторов ДПП-4 поможет этому классу препаратов занять стабильное место в стратегии лечения СД 2-го типа.

Литература1. Ahren B. New strategy in type 2 diabetes tested in clinical trials. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) affects basic caused of the disease// Lakartidningen. - 2005. - 102 (8). - 545-549.2. Ahren B., Pacini G., Foley J., Schweizer A. Improved meal-related (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year // Diabetes Care. - 2005. - 28 (8). - 1936-1940.3. Ahren B., Schmitz O. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. - 2004. - 36 (11–12). - 867-876.4. Baggio L., Kieffer T., Drucker D. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, regulates fasting glicemia and nonenteral glucose clearance in mice // Endocrinology.- 2000.- 141. - 3703-3709.5. Boulton D., Grealdes M. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin in type 2 diabetic and healthy subjects // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A161.6. Brandt I., Joossens J., Chen X. et al. Inhibition of dipeptidyl-peptidase IV catalyzed peptid truncation by Vildagliptin ((2S)-(((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino) acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile)// Biochem. Pharmacol. - 2005. - 70 (1).- 134-143.7. Chang X., Keller D., Bjorn S., Led J. Structure and folding of glucagon-like peptide-1-(7-36)-amide in trifluoroethanol studied by NMR // Mag. Reson. Chem. - 2001. - 39. - 477.8. Deacon C., Holst J. Saxagliptin: a new dipeptidil peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes // Adv. Ther. - 2009. - 26 (5). - 488-499.9. DeFronzo R., Hissa M., Blauvet M., Chen R. Saxagliptin added to metformin improves glicemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2007. - 56 (S1). - A74.10. DeFronzo R., Ratner R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2005. - 28 (5). - 1092-1100.11. Drucker D. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis // Mol. Endocrinol. - 2003.- 17. - 161-171.12. Drucker D. Minireview: The glucagon-like peptides // Endocrinology. - 2001. - 142. - 521-527.13. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic FMP levels in a rat islet cell line // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1987.- 84. - 3434-3438.14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis // Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; SanDiego, California. Abstract 572-P.15. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - 24. - 1076-1082.16. Flamez D., Van Breusengem A., Scrocchi L. et al. Mouse pancreatic beta-cells exhibit preserved glucose competence after disruption of the GLP-1 glucagon-like peptide-1 receptor gene // Diabetes. - 1988. - 47. - 646-652.17. Goke R., Wagner B., Fehmann H., Goke B. Glucosodependency of the insulin stimulatory effect on glucagon-like peptide-1(7-36)amide on the rat pancreas // Res. Exp. Med. (Berl.).- 1993. - 193.- 97-103.18. Hansen P., Corbett J. Incretin hormones and insulin sensiti-vity // Trends Endoc. Metab. - 2005. - 16(4). - 135-136.19. Henry J., Han R. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2004. - 27 (11). - 2628-2635.20. Hollander P., Allen E., Chen J. Saxagliptin added to thiazolidindione improves glicemic control in patients with type 2 diabetes inadequate control on thiasolidinedione alone // J. Clin. Endocr. Metab. - 2009. - 94 (12). - 4810-4819.21. Holst J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - 287. - E199-E206.22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37) // Nature. - 1993. - 361. - 646-652.23. Jadinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. Saxagliptin given in combination with metformin in patients with type 2 diabetes, compared with either monotherapy: a randomised controlled trial // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - 10. - 110-115.24. Keating G. Exenatide // Drugs. - 2005. - 65 (12). - 1681-1692.25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea // Diabetes Care. - 2005. - 28(5). - 1083-1091.26. Kirby M., Yu D., O’Connor S., Gorrell M. Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptidyl peptidase-4 inhibition //Clin. Sci. - 2010. - 118. - 31-41.27. Mari A., Sallas W., He Y. et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves model-assessed (beta)-cell function in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - 90 (8). - 4888-4894.28. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 amide but not not synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. - 1993. - 91. - 301-307.29. Nauck M., Homberger F., Siegel E. et al. Incretin effects of increasing glucose loаds in man calculated from venous insulin and C-peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - 63.- 492-498.30. Nauck M., Meier J. Glucagon-like peptide 1 and its derivates in the treatment of diabetes // Regul. Pept. - 2005 Jun 15. - 128(2).- 135-48.31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M., Egan J. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-tolerant rats // Endocrinology. - 2000. - 141. - 4600-4605.32. Perley M., Kipins D. Plasma insulin responces to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. - 1967. - 46. - 1954-1962.33. Poon T., Nelson P., Shen L. et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study // Diabetes Technol. Ther. - 2005. - 7 (3).- 467 -477.34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. et al. // Diabetologia.- 2008. - 51 (S1). - S342.35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E. et al. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycemic in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. - 2008. –10. - 376-386.36. Schjoldager B., Mortensen P., Christiansen J. et al. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucation, inhibit gastric acid secretion in humans // Dig. Dis. Sci.- 1989. - 34. - 703-708.37. Turton M., O’Shea D., Gunn I. et al. A role of glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding // Nature. - 1996. - 379. - 69-72.38. Young A., Gedulin B., Rink T. Dose-responces for slowing of gastric emptying in a rodent model by glucagon-like peptide (7-36)NH2, amilin, cholecystokinin, and other possible regulators of nutrient uptake // Metabolism. - 1996. - 45. - 1-3.39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide-1 on glicaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study// Lancet. - 2002. - 359. - 824-830.40. Gцke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nilsson I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomized controlled trial // J. Clin. Pract. - 2010. - 64 (12). - 1619-1631.41. Sheen A.J., Charpentier C.J., Ostgren A.H., Gause-NilssonI. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. - 26 (7). – 540-549.

Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

• Бигуаниды - основной представитель метформин, о котором мы уже писали .
• Производные сульфонилмочевины - глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид.
• Ингибиторы альфа-глюкозидазы - акарбоза, миглитол.
• Тиазолидиндионы, или глитазоны - пиоглитазон, энглитазон.
• Ингибиторы ДПП-4, или глиптины - ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин.
• Ингибиторы SGLT2 - дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают? Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c - показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают? Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Преимущества:

• Доступная цена.
• Быстрое начало действия.
• Отсутствие влияния на уровень давления.
• Удобное дозирование.
• Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии).

Недостатки:

• Риск гипогликемий.
• Прибавка в массе тела.
• Низкая долгосрочность эффекта.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают? Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов - альфа-глюкозидазы, - которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Преимущества:

• Способность снижать уровень глюкозы после еды (постпрандиальной), особенно в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
• Низкий риск гипогликемий.
• Отсутствие влияния на массу тела.
• Снижение уровня триглицеридов.

Недостатки:

• Невысокая сахароснижающая активность.
• Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
• Неудобное дозирование (необходимость в частом подборе, титрации дозы).
• Высокая стоимость.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают? Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Долгосрочный эффект.
• Повышение уровня «хорошего» холестерина, снижение уровня триглицеридов (пиоглитазон).
• Снижение риска ишемической болезни сердца (пиоглитазон).

Недостатки:

• Прибавки в массе тела.
• Задержка жидкости в организме.
• Способствуют разрушению костной ткани, частым переломам костей.
• Повышение уровня «плохого» холестерина.
• Высокая стоимость.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают? Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов - инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают? Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Хорошая переносимость.
• Снижение аппетита (применяются при повышенной массе тела или ожирении).

Недостатки:

• Не столь интенсивное снижение HbA1c в сравнении с препаратами других групп.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают? Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло - происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, - SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше - выводится из организма с мочой.

Кому назначают? Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Преимущества:

• Высокая сахароснижающая активность.
• Снижение массы тела.

Недостатки:

• Риск инфекций мочевого тракта.
• Риск гипогликемий.
• Высокая стоимость.

Марина Поздеева

Фото istockphoto.com

А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию . Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж ) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

1. глибенкламид (Манинил );
2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард );
3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс , объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды , представленные репаглинидом (НовоНорм ) и натеглинидом (Старликс ), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус ), его комбинация с метформином (Галвус Мет ), ситаглиптин (Янувия ) и саксаглиптин (Онглиза ). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета ) и лираглутид (Виктоза ). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай ), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол) . Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии . Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B 1 (тиамину) и B 6 (пиридоксин) , которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому , необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин ). Эта модификация витамина B 1 , входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум , в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор , который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа