Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш ( Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY , по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X /46. XY , у остальных - кариотип 46, XY , но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y -хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY -зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY /47, XXY .

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY -клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY , и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ип-силатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой - яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY , а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y -хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y -хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX , что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY -клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY ), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY ). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY . (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY -варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY ; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY ) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY , у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY . У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY -формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других - двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

• Пониженная задняя линия оволосения;
• Грудная клетка, имеющая форму щита;
• Большое число окрашенных родимых пятен;
• Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
• Складчатость шеи;
• Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

• Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
• Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.

› Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Отсутствие полового развития (дисгенезия гонад)

Дисгенезия гонад (ДГ) - врожденный дефект развития половых желез или их полное отсутствие, который чаще обусловлен хромосомными аномалиями (количественная или структурная патология половых хромосом). У больных встречается неполный набор хромосом (45Х вместо 45 ХУ), мозаицизм (ХО/ХХ, XO/XY и др.), дефект короткого плеча Х-хромосомы и т.д. При этом вследствие подавления мейоза яичники не развиваются (на их месте образуются лентовидные полоски белесоватой ткани), а ооциты из них исчезают еще во внутриутробном развитии или сразу после рождения.

Считается, что при ДГ в хромосомах могут повреждаться гены или локусы по группам, ответственным за половое развитие (J), за нормальное развитие костно-мышечной, сердечно-сосудистой, мочевой и других систем (А), а также за рост (S). В зависимости от сочетания повреждений этих структур возникают разные формы болезни: половой инфантилизм без аномалий развития при высоком росте, карликовость с половым инфантилизмом и аномалиями развития, инфантилизм при малом росте и отсутствии аномалий развития органов и систем и др.

Развитие фолликулов и продукция эстрогенов отсутствуют, что приводит к половому инфантилизму и аменорее. В отдельных случаях допускается возможность сохранения ооцитов и созревания фолликулов до менархе, а затем возникновение преждевременной яичниковой недостаточности и вторичной аменореи. Такое разнообразие форм дисгенезии гонад может быть связано со сроками неблагоприятного воздействия вредных факторов в период дифференцировки или формирования половых желез. Поврежденная ткань гонад в период дифференцировки погибает, замещаясь соединительной тканью, с последующим формированием нейтрального женского фенотипа из-за отсутствия секреции «организатора» мужского типа даже в случаях хромосомной детерминированности мужского типа. Дисгенезию гонад, обусловленную патологией половых хромосом, возникшей на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, можно считать наследственной.

Половой хроматин при ДГ у большинства больных (80% и более) отсутствует. При этом может иметь место правильный мужской набор хромосом (XY). При положительном половом хроматине отмечается правильный женский набор хромосом (XX). Мозаичный же набор хромосом сопровождается отрицательным или положительным половым хроматином при ДГ.

При ДГ отсутствует должная реакция яичников на гонадотропины, что сопровождается высоким их уровнем, в большей степени ФСГ, а также резкой гипоэстрогенией.

«Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется выраженным половым инфантилизмом у женщин с нормальным или высоким ростом при отсутствии соматических аномалий развития. Впервые описана в 195 5 г. Swyer. Больные имеют женский фенотип с диспластическим телосложением по интерсексуальному (увеличение окружности грудной клетки и уменьшении поперечных размеров тела) или евнухоидному (увеличены размеры грудной клетки и ног и уменьшены размеры таза) типам. У них отсутствуют или существенно недоразвиты вторичные половые признаки: скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, недоразвиты молочные железы, наружные половые органы, матка, атрофичная слизистая половых органов.

Кариотип у больных чаще всего 46 XX с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина. Возможен кариотип 4б XY (синдром Свайера) с резким снижением или отсутствием полового хроматина. Уровень гонадотропных гормонов резко увеличен, преимущественно за счет ФСГ (в 8- 15 раз) и в меньшей степени за счет ЛГ (в 4-5 раз).

Содержание тестостерона и экскреция 17-КС в пределах нормы или с тенденцией к повышению при синдроме Свайера. Патоморфологическая картина характеризуется женским типом половых органов: определяются матка и трубы, на месте яичников - продолговатые белесоватые образования, нередко с единичными примордиальными фолликулами (часто с различными дегенеративными изменениями). При синдроме Свайера в дисгенетичных гонадах нередко образуются гормональноактивные опухоли, что является основанием для удаления гонад при этой патологии (кариотип 4 5 XY, отрицательный половой хроматин).

Синдром Шерешевского-Тернера (типичная форма ДГ) характеризуется тотальным половым инфантилизмом у женщин с низким ростом и нередко наличием множества соматических аномалий развития. Впервые описан Н АШерешевским в 1926 г. Такие больные рождаются с малой массой тела, отеками рук и ног (синдром Ульриха). В последующем рост у них замедлен (до 50-55% возрастной нормы) и достигает не более 150-155 см.

Они характеризуются коренастым телосложением, непропорционально большой грудной клеткой и короткой шеей. Кроме небольшой длины тела, отмечаются другие соматические аномалии: складки на шее, низкая линия оволосения на шее, деформация черепа и локтевых суставов, низкорасположенные уши с дефектом хряща ушной раковины, плоскогрудие, дефекты сердечно-сосудистой системы (атрезия клапанов, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, стеноз легочной артерии и др.), мочевыводящих путей (подковообразные почки, раздвоение мочеточников), остеопороз и нарушения формы костей, особенно трубчатых.

В пубертатном возрасте у больных не появляются вторичные половые признаки: отсутствует оволосение в подмышечных и лобковой областях, неразвиты молочные железы, большие и малые половые губы, матка и влагалище, атрофичная слизистая половых органов. Характерным для синдрома Шерешевского-Тернера является мозаицизм хромосом: X0/XY, ХО/ХХХ, ХО/ХХ и др. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечаются существенные гормональные нарушения: высокие уровни ФСГ (в 10-20 раз выше нормы), ЛГ (в 3-4 раза выше нормы), различные аномальные уровни выделения 17-КС (пики повышение - снижение).

Матка и трубы в виде рудиментарных структур, рядом с которыми определяются белесоватые соединительнотканные тяжи (рудиментарные гонады). Описываются различные варианты патологического строения гонад: обычная волокнистая ткань; соединительнотканная строма с интерстициальными клетками, дисгенетические гонады с участками корковой зоны и первичными дегенеративными фолликулами, а также с семенными канальцами; рудиментарные мужские гонады.

«Смешанная» форма дисгенезии гонад - одна из форм интерсексуализма (гермофродитизма), называется также асимметричной. Выделена в нозологическую форму nTSohval в 1905 г.Характеризуется неопределенным фенотипом, с преобладанием в одних случаях женского, в других мужского. При женском фенотипе имеют место интерсексуальное строение половых органов и гипертрофия клитора. При мужском фенотипе в брюшной полости определяется матка с трубами.

Гонады у таких больных имеют смешанное строение: с одной стороны, рудиментарная в виде соединительнотканного тяжа гонада, с другой - недоразвитое яичко с клетками типа Сертоли или Лейдига, а также недифференцированные половые железы и матка (гоноциты). Дисгенетическое яичко может располагаться в области яичника с одной стороны, а также в паховом канале или рудиментарной мошонке. Это и послужило поводом к названию «смешанной» формы дисгенезии гонад (или «гонадального дисгенеза»).

Больные со «смешанной» формой ДГ имеют высокий рост (хотя встречаются и низкорослые). Соматические аномалии чаще отсутствуют, реже отмечаются такие же, как и при синдроме Шерешевского-Тернера. У больных при ДГ молочные железы неразвиты, оволосение на лобке выражено, отмечается гипертрихоз и низкий тембр голоса. Половой хроматин в большинстве случаев не выявляется, кариотип чаще с нормальным мужским набором (XY) или в виде мозаицизма по типу X0/XY, отмечаются и другие варианты.

Считается, что всегда имеет место патология половых хромосом, чем и объясняется нарушение дифференцировки половых желез с функциональной недостаточностью уже в эмбриогенезе. У больных отмечается высокий уровень гонадотропинов с содержанием женских и мужских половых стероидных гормонов на уровне нижней границы мужской нормы. Нередко в дегенеративном яичке развиваются новообразования типа гоноцитомы или гонадобластомы, приводящие к выраженной вирилизации.

В диагностике дисгенезии гонад важное значение имеют общеклинические данные, результаты осмотра и дополнительных методов исследования: УЗИ, определение полового хроматина и кариотипа, лапароскопия и лапаротомия с биопсией гонад, гормональные исследования с проведением функциональных гормональных проб.

Лечение дисгенезии гонад.

Лечение дисгенезии гонад должно проводиться совместно с эндокринологом, генетиком, хирургом, урологом и психологом. Особенно важен такой комплексный подход при выборе тактики и методов лечения при выраженной интерсексуальности половых органов. Основной целью лечения является предотвращение психосексуальных конфликтов. А для этого должны быть по возможности правильно сформулированы или скорригированы нарушенные половые органы и созданы условия (возможности) к половойжизни. Именно это должно быть положено в основу выбора тактики и пола при проведении лечения (а не хромосомный пол). Это подтверждается и современной проявляющейся тенденцией к транссексуализму .

Основные направления при лечении дисгенезии гонад: хирургическая коррекция соматических аномалий развития; мероприятия по коррекции низкого роста; формирование вторичных половых признаков; психотерапевтические воздействия; заместительная гормональная терапия. При проведении лечения должна тщательно соблюдаться деонтология в аспекте правильных взаимоотношений с больными, их родителями и всеми окружающими. Многие вопросы должны обсуждаться и согласовываться только с больными, особенно при достижении ими половозрелого возраста.

При синдроме Шерешевского-Тернера , когда диагноз устанавливается сразу после рождения, составляется план и намечаются сроки хирургических корригирующих вмешательств по устранению аномалий соматического развития (пороков костной, сердечно-сосудистой и других систем). Этот этап лечения выполняется детскими хирургами. Следующей важнейшей задачей является стимулирование роста при его задержке, что следует проводить как можно раньше. С этой целью рекомендуются гормоны щитовидной железы, тиреоидные препараты (тиреоидин по 50- 100 мг, тиреокомб"по 50- 100 мг, трийодтиронин по 20-25 мкг, лиотиронин по 20 мкг и др.) и анаболические гормоны (метилан-дростенатюн по 0,1 мг/кг в сутки, неробалил по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц,ретаболил по 1 мл 1 раз в 3 месяца). Они применяются курсами по 4-5 месяцев с 2-3-месячными перерывами.

Для стимуляции роста проводится также инсулинотерапия (2-10 ЕД в сутки) курсами по 2 месяца 2 раза в течение года. С этой же целью могут использоваться также факторы роста (соматомедины и факторы роста с инсулиноподобной активностью). Такое лечение проводится до 13-15-летнего возраста пациентов. Этот этап осуществляется под контролем эндокринологов, в процессе которого особенно важной является оценка процессов окостенения.

Своевременное решение вопроса о сроках гонаджтомии является весьма актуальным по следующим соображениям: в связи с потенциальной бластоматозной активностью дисгенетических гонад такие больные составляют группу повышенного риска в онкологическом аспекте; гонадэктомия, по-видимому, должна предшествовать циклической гормональной терапии половыми стероидными гормонами. Гонадэктомия широко используется при синдроме Шерешевского- Тернера и при «смешанной» форме дисгенезии гонад, особенно с кариотипами 45 Х0, при наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов. Решение этого вопроса осуществляется совместно с урологами и генетиками.

Очередным этапом являются индукция и развитие первичных и вторичных половых признаков. Вначале (с 13- 15 лет) назначаются эстрогенные препараты курсами по 20-21 дню с б-7-дневными перерывами, продолжительностью от б месяцев до 2 лет. Преждевременное применение эстрогенов приводит к окостенению эпифизарных костей и задержке роста. Поэтому отдельные авторы рекомендуют начинать их использование с 1 б- 17 лет, что, видимо, не совсем оправданно в плане развития первичных и вторичных половых признаков.

Однако половые стероидные гормоны могут назначаться и с 11 - 12 лет больным с наклонностью к гигантскому росту для его остановки (при чистой и смешанной формах ДГ). Под контролем ТФД, УЗИ и других методов обследования оценивается эффективность эстрогенных соединений (рост матки, молочных желез, состояние слизистых, появление менструальноподобных кровотечений и др.) для перехода на циклическую гормональную терапию. Эстрогенные препараты назначаются парентерально, перорально (фолликулин, этинил-эстрадиол, премарин, синопаузе, димэстрол и др.).

Своевременный переход на циклическую гормональную терапию с применением гестагенов для имитации II фазы цикла является необходимым и для профилактики гиперпластических процессов в гормонально зависимых органах (матке и молочных железах). Одновременно рекомендуются комплекс витаминов по фазам цикла (С, В, Е, фолиевая кислота и др.), а также физиотерапевтические процедуры с целью улучшения кровоснабжения органов малого таза, электроанальгезия, иглорефлексотерапия, седативные средства.

При развитии вторичных половых признаков (спонтанных или индуцированных) показана только заместительная циклическая гормональная терапия с имитацией фаз цикла (микрофоллин, прегнин и др.); проводится независимо от формы дисгенезии гонад. Она способствуетустранению психопатологических состояний, улучшению общего состояния, нормализации работоспособности и ликвидации других психоэмоциональных, вегетососудистых и обменно-эндокринных нарушений. Терапия также предусматривает профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для гипоэстрогенемии.

В процессе гормональной терапии должен проводиться динамический контроль (ТФД, УЗИ, цитология и др.). Осложнения при заместительной гормональной терапии (мастопатия, миома матки, гиперплазия эндометрия) устраняются увеличением гестагенного компонента. Заместительная гормональная терапия проводится на протяжении длительного времени, возможно, в течение всего детородного периода.

Прогноз при дисгенезии гонад в аспекте восстановления специфических женских функций неоднозначен. Таких больных следует относить в группу абсолютного риска по бесплодию. Если в отдельных случаях при чистой форме ДГ и возможно достижение даже овуляторных процессов, то терапия по поводу бесплодия вряд ли должна проводиться, поскольку вероятность рождения здоровых детей у таких больных весьма низкая. В случае возникновения у них беременности должно проводиться тщательное медикогенетическое обследование.

3576 0

Выделяя клиническую форму как определенную нозологическую единицу, следует всегда учитывать, что между близко расположенными на шкале этапов эмбриогенеза видами патологии могут существовать промежуточные типы, в отдельных чертах несущие признаки соседних форм.

Основные клинические признаки врожденной патологии.
1. Патология формирования гонад: полное или одностороннее отсутствие, нарушение их дифференцировки, наличие у одного индивидуума гонадальных структур обоего пола, дегенеративные изменения в гонадах, неопущение тестикулов.
2. Патология формирования внутренних гениталий: одновременное наличие дериватов мюллеровых и вольфовых ходов, отсутствие внутренних гениталий, несоответствие пола гонад структуре внутренних гениталий.
3. Патология формирования наружных гениталий: несоответствие их строения генетическому и гонадному полу, половонеопределенное строение или недоразвитие наружных гениталий.
4. Нарушение развития вторичных половых признаков: развитие вторичных половых признаков, не соответствующее генетическому, гонадному или гражданскому полу, отсутствие, недостаточность или преждевременность развития вторичных половых признаков, отсутствие или задержка menarche.

В клинической практике выделяются следующие основные нозологические формы внутриутробного нарушения полового развития(табл. 31).

Таблица 31. Основные формы врожденных нарушений полового развития

Агенезия гонад

Агенезия гонад — отсутствие развития гонад. Согласно законам эмбриогенеза, больные с исходно отсутствующими гонадами сохраняют мюллеровы структуры (матку, трубы, влагалище) и женский («нейтральный») тип строения наружных гениталий.

Причиной агенезии гонад могут быть как хромосомные нарушения (отсутствие или нарушение структуры одной из половых хромосом), так и любые повреждающие факторы (интоксикация, облучение), препятствующие миграции гоноцитов в область первичной почки и формированию гонады при нормальном кариотипе. Если проанализировать основные компоненты пола агенезии гонад, то генетический пол может быть либо неопределенным, либо мужским или женским; гонадный пол и гормональный пол отсутствуют; соматический, гражданский и психический пол женские.

«Чистая» агенезия гонад. Все больные группы, независимо от генетического, имеют гражданский женский пол с рождения, определяемый в соответствии со строением наружных гениталий. Половой хроматин бывает и отрицательным, и положительным (с нормальным или низким числом телец Барра). Кариотип — 46,XY; 46,XX; мозаичные варианты. Гонады отсутствуют, на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии — рудиментарные матка и трубы, инфантильное влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные. Вторичные половые признаки спонтанно не развиваются. Рост — нормальный или высокий, без соматических пороков развития — отсюда термин «чистая» (рис. 82).

Рис. 82. Больная, 18 лет, диагноз: чистая агенезия гонад. Кариотип 46,XY/46,XX.

В пубертатном возрасте без лечения формируются евнухоидные черты. Соматические аномалии отсутствуют. Больные обращаются к врачу только в позднем пубертатном возрасте в связи с отсутствием вторичных половых признаков и менструаций. Имеется необратимое первичное бесплодие. Дифференцировка скелета отстает от возрастной нормы незначительно. У нелеченных больных проявления нарушений гипоталамической регуляции могут выражаться как в ожирении, так и в истощении. Первое протекает чаще без трофических нарушений. Встречаются признаки акромегалоидизации, транзиторная артериальная гипертония.

Лечение проводится женскими половыми гормонами (эстрогенами или эстрогенами и прогестинами) с имитацией женских половых циклов, длительно, начиная с пубертатного возраста (11-12 лет) и в течение всего детородного возраста. В связи с длительностью предпочтительнее терапия пероральными препаратами (схемы приведены ниже). Лечение предотвращает развитие евнухоидных пропорций тела, приводит к выраженной феминизации, развитию половых и вторичных половых признаков, наступлению индуцированных менструаций, обеспечивает возможность половой жизни, предотвращает развитие гипоталамических нарушений.

2196 0

Смешанная дисгенезия гонад или синдромы дисгенезии гонад

Синдром дисгенезии гонад, особенно смешанная дисгенезия, выявляется у одной трети пациентов с неопределенными гениталиями. Этот синдром возникает в результате неадекватной индукции гонад в эмбриогенезе и характеризуется гонадальной дисгенезией, ранним старением и неопластической трансформацией.

Универсальным признаком данной патологии является сохранение мюллеровых протоков. Можно обнаружить асимметрию как внутренних, так и наружных гениталий, а также мозаицизм кариотипа. Несмотря на гонадальную вариабельность, многие из этих пациентов имеют 45X/46XY кариотип с дисгенетическим яичком на одной стороне и яичником в виде тяжа — на другой. Из других проявлений могут встречаться односторонняя агенезия гонад, двусторонние гонадальные тяжи или гонада на одной стороне и опухоль гонады — на другой. Кариотип 46XY выявляется у 40% пациентов.

Если гонады не трансформируются соответствующим образом в яички, то не происходит и дифференциация семявыносящих канальцев, а продукция МИС очень ослаблена или возникает слишком поздно, что ведет к ретенции мюллеровых протоков. Результатом могут быть также пониженная или запоздалая продукция тестостерона и неполная маскулинизация, связанная с недостаточной дифференциацией клеток Лейдига. Яичник плохо дифференцируется, возможно, в связи с отсутствием второй Х-хромосомы. Овариальный тяж у этих пациентов характеризуется увеличением количества соединительнотканных элементов и уменьшением первичных фолликулов, причем со временем эти изменения усугубляются, нарастают.

Дисгенетические гонады склонны к неопластической трансформации. Например, гонадобластома может быть выявлена даже в периоде новорожденности. У пациентов, не имеющих гонад, иногда происходит перекрут опухоли. Из гонадальных тяжей обычно позже развивается семинома или дисгерминома. Сниженная продукция гонадных гормонов может вести к повышению продукции гонадотропина, что, в сочетании с наблюдающимися морфологическими особенностями половых тяжей и персистирующими эмбриональными клетками вне защитных семявыносящих канальцевых тяжей или гранулезных клеток фолликулов, способствует развитию неоплазмы, которая иногда встречается в этих аномальных дисгенетических гонадах.

Мы считаем, что если такие пациенты попадают к нам рано, то им следует устанавливать женский пол, удалять дисгенетические гонады, уменьшать клитор и мошонкообразные половые губы, а также экстериоризировать влагалище. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию эстрогеном и прогестероном, при этом необходимо тщательно наблюдать больную, чтобы не пропустить развития эндометриальной карциномы.

Если же такой пациент обращается за медицинской помощью поздно и пол его уже определен как мужской, то в таких случаях следует хирургическим путем корригировать гипоспадию, удалить дериваты мюллеровых протоков и гонадальных тяжей и применить тестикулярные протезы. Андрогенную заместительную терапию проводят в подростковом периоде, а все гонады должны быть удалены рано, по меньшей мере до 20 лет, в связи с возможностью их неопластической трансформации.

Истинный гермафродитизм

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально.

В Северной Америке частота истинного гермафродитизма очень низкая, в то время как в Африке, особенно среди народов Банту, истинный гермафродитизм является самой частой причиной интерсексуальных аномалий. Истинные гермафродиты имеют хорошо развитую, без признаков дисгенезии ткань как яичников, так и тестикулов. Эти два вида тканей могут существовать в виде яичка на одной стороне и яичника на другой, либо в виде ovotestis (гонада, имеющая компоненты и яичка, и яичника).

При истинном гермафродитизме в основном встречаются кариотип 46ХХ, однако описаны случаи кариотипа 46XY и мозаицизма. Транслокация короткого плеча Y-хромосомы с сохранением тестикуло-детерминирующего фактора гена ведет к дифференциации гонад в яичко. Проводилось углубленное обследование этих пациентов и больных с «чистой» дисгенезией гонад, в результате создана концепция «фактора, детерминирующего яичко». Мюллеровы структуры сохраняются на стороне яичника, но регрессируют на стороне тестикула. Как и при других видах интерсексуальных аномалий, если пациент с истинным гермафродитизмом обращается к врачам рано, то лучше определить ему женский гражданский пол.

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально. Полноту удаления тестикулярной ткани можно проконтролировать определением в сыворотке уровня МИС или тестостерона, хотя тестостерон требует чХГ-стимуляции, чтобы данные были достоверны в случае, если его уровень находится на нижней границе нормы.

При сомнениях относительно наличия резидуальной тестикулярной ткани гонада должна быть удалена полностью. Среди большого числа таких пациентов в Южной Африке отмечены спорадические случаи отцовства, документально подтвержденные. Поэтому, если производится реконструкция в мужской пол, то нужно приложить все усилия для сохранения тестикулов и вольфовых структур.

Если предполагается, что ребенок будет воспитываться как девочка, то следует уменьшить клитор и лабиоскротальные структуры, сохранив все мюллеровы элементы, экстериоризировать влагалище, а вольфовы структуры удалить. Если же пациент будет воспитываться как мальчик, то проводят хирургическое лечение гипоспадии, овариальные и мюллеровы структуры удаляют и устанавливают тестикулярные протезы. Пациента следует очень тщательно наблюдать, чтобы не пропустить развитие гонадобластомы в сохраненных гонадах.

Степень угрозы неоплазии в менее дисгенетических, но все же аномальных яичках, пока еще полностью не исследована. Вольфовы структуры, прорастающие в стенку матки или влагалища, должны быть сохранены, в то время как мюллеровы — удалены. Вагинальный тяж может быть использован для реконструкции нижнего отдела семявыносящего протока в качестве семенного «неопузырька».

Медикаментозное лечение

Хотя проблема сроков начала лечения тестостероном грудных детей с микрофаллосом остается нерешенной, однако мы являемся сторонниками раннего лечения, поскольку адекватные размеры полового члена являются очень важным фактором при определении пола, восприятии ребенка и его патологии родителями, при социальной адаптации детей школьного возраста и при обучении ребенка пользованию туалетом («опрятности»).

Поэтому сразу после того, как принято решение определить ребенку мужской пол, мы начинаем лечение (при наличии микрофаллоса с целью его увеличения) тестостероном-энантатом в дозе 25 мг/мес на протяжении 3 месяцев. Терапия должна быть прекращена за 6 недель до оперативного вмешательства. Иногда могут понадобиться повторные курсы. При проведении дополнительных курсов тестостерон-терапии необходимо контролировать костный возраст ребенка, дабы избежать преждевременного созревания скелета.

Пациенты с удаленными гонадами или первичной их недостаточностью требуют терапии половыми стероидами в юношеском возрасте. Как только больной достиг желаемого роста, начинают лечение низкими дозами этинилэстрадиола 5—10 мкг/сут. Чтобы нормализовать половое созревание, дозу постепенно увеличивают до 20 мкг/сут, стараясь достичь полной феминизации за 3—4 года. Затем, после достижения полного созревания, в течение первых двух недель каждого месяца назначают только эстроген, в течение 3-й недели — эстроген и прогестерон и в течение последней недели месяца не вводят никаких лекарств.

Применение этого протокола способствует снижению частоты развития карциномы матки, которая отмечается в тех случаях, когда больной получает «неослабленный» эстроген. Вирилизацию мальчиков начинают тестостероном-энантатом (depot) или cypionate в дозе 50 мг/мес с постепенным увеличением до взрослых доз — 200 мг каждые 3 недели. Орального введения андрогенов избегают в связи с их гепатотоксичностью.

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, например с синдромом Кальмана (Kallmann), или с пангипопитуитаризмом половое созревание достигается ритмическим введением гонадотропинрелизинг-гормона (ГТ—РГ). Инъекционно обеспеченное нормальное физиологическое поступление ГТ—РГ в пульсирующем режиме посредством введения ГТ—РГ подкожно каждые 2 часа способствует продукции гонадами тестостерона или эстрогена, необходимого для полового созревания. Слишком интенсивное или неритмичное введение ГТ—РГ снижает регуляцию высвобождения ГТ—РГ и противодействует достижению желаемого эффекта. Однако эта сниженная регуляция - основа лечебной тактики у детей с преждевременным половым созреванием, она приводит к отрицательной ответной реакции и ингибиции продукции половых стероидов.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер