Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.
В костном мозге человека продуцируются , и . Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.
В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня , что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.
Причины
Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.
Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:
- патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
- воздействие вредных химических веществ;
- воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
- длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
- негативное воздействие ароматических углеводородов;
- некоторые вирусные заболевания.
Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.
Факторы риска
- влияние на организм человека радиации;
- возраст пациента;
Виды
Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:
- хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
- острый миелолейкоз.
Острый миелоидный лейкоз
Острый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз. Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.
Симптоматика острой формы
Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.
- носовые кровотечения;
- гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
- гиперпластический гингивит;
- ночная потливость;
- оссалгии;
- появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
- человек часто заболевает инфекционными недугами;
- кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
- масса тела пациента постепенно снижается;
- на коже локализуются петехиальные высыпания;
- повышение температуры до субфебрильного уровня.
При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.
Хронический миелоидный лейкоз
Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови. Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг. Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение. Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.
Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).
Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:
- хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
- стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются и . Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
- терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.
Диагностика
Дополнительные методики:
Лечение
При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.
Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.
Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:
- воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
- постоянная тошнота и рвота;
- выпадение волос.
Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:
- «Миелобромол»;
- «Аллопурин»;
- «Миелосан».
Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!
К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.
20.10.2017
При поражении гранулоцитарного ростка диагностируется хронический миелолейкоз. Он относится к категории миелопролиферативных злокачественных недугов. Его течение не сопровождается характерными проявлениями.
Чем раньше будет начато подходящее лечение, тем положительным для пациента будет прогноз на жизнь. Лечение выбирается в зависимости от анамнеза и результатов диагностики.
Что это такое?
Хронический миелобластный — опухолевое новообразование, которое формируется из миелоидных клеток. Развивается недуг бессимптомно. Для окончательной постановки диагноза требуется выполнить костно-мозговую пробу наряду с анализом крови.
Первые подозрения вызывает высокий уровень в крови гранулоцитов – одной из форм лейкоцитов. Процесс их формирования протекает в костно-мозговом веществе, после они массово устремляются в кровь в незрелом состоянии.
Причины развития заболевания
Хронический миелоидный лейкоз, как и причины, провоцирующее нарушение, изучены недостаточно хорошо.
Специалисты провоцирующих факторов называют такое:
- действие радиации в небольших количествах;
- прием лекарственных препаратов, цитостатиков;
- влияние химических веществ, электромагнитного излучения и вирусов;
- наследственные нарушения хромосомного характера.
На фоне нарушений хромосомного состава в клетках, из которых составлен красный костный мозг, формируется новая ДНК, отличающаяся не характерной структурой. Потом злокачественные клетки заменяют нормальные.
Они попадают в кровь, не успевая трансформироваться в полноценные лейкоциты. В этом случае лейкоциты перестают выполнять свои обязанности.
Патогенез и этиология заболевания
Для хронического миелоидного лейкоза специалисты установили взаимосвязь с нарушениями генетического плана. Почти во всех случаях имеет место транслокация хромосомная в качестве причины развития недуга. Эта проблема известна в качестве филадельфийской хромосомы.
Она предполагает замену 9 участка хромосом 22-м и наоборот. В конечном итоге происходит формирование открытой рамки считывания с высокой устойчивостью. Это не только повышает скорость процессов деления клеток, но и уменьшает восстановительные механизмы для ДНК. Указанный процесс повышает вероятность развития аномалий генетического плана.
Другой фактор, который играет роль в формировании филадельфийской хромосомы для больных, у которых диагностирована миелоидная форма лейкоза в хроническом течении – реакция с химическими соединениями, с ионизирующим облучением. Это приводит к мутации, в результате формируется пролиферация для стволовых полипотентных клеток по усиленному типу. В процесс вовлекаются зрелые гранулоциты и составные элементы крови.
Патологический процесс характеризуется стадийным течением. На начальном его этапе происходит усугубление имеющихся негативных изменений, но общее состояние человека остается удовлетворительным. На следующем этапе проблема проявляет себя, формируются такие недуги, как тромбоцитопения, серьезная анемия.
Серьезная стадия – бластный криз, когда происходит пролиферация бластных клеток экстрамедуллярного типа. Поставляют их органы и системы организма, в том числе кожа, кости и цнс, лимфатические узлы. На этом этапе будет ухудшение состояния человека, развиваются осложнения, больной погибает.
Последовательность стадий развития недуга бывает разной. Это касается ситуаций, когда на смену хронической фазе приходит завершающая, бластный криз, минуя акселерацию.
Фазы развития недуга
Специалисты выделяют три фазы при миелолейкозе:
- хроническая;
- акселеративная;
- терминальная (бластный криз).
Продолжительность хронической стадии составляет порядка 4 лет. Основная масса больных именно на этом этапе узнает о своем недуге. Для нее характерно постоянство, минимальные проявления недуга.
Обнаруживается проблема при сдаче крови – результаты исследований наводят на подозрения. На внешние проявления внимания не обращают.
Вторая стадия – акселеративная. Патологические процессы становятся явными и стремительными, количество лейкоцитов в незрелой форме возрастает. Занимает это около полутора лет. Чтобы повысить вероятность возвращения состояния больного к хронической стадии, нужно подобрать подходящее лечение.
Острая фаза заболевания – бластный криз. Продолжительность составляет несколько месяцев, после чего наступает летальный исход. На этом этапе происходит полное замещение злокачественными клетками нормальных составляющих костного мозга.
Характерная симптоматика
Симптомы хронического миелобластного лейкоза могут быть различными в зависимости от стадии и степени течения патологического процесса. Специалисты выделяют и определенные общие проявления.
Миелоидная форма проявляет себя в отсутствии аппетита и вялости наряду с сильным уменьшением массы тела. Увеличивается в размерах селезенка и печень, отмечается ряд геморрагических проявлений.
К числу перечисленных проявлений добавляются:
- гиперпотливость в ночное время;
- костные боли;
- явная кровоточивость;
- бледность кожных покровов.
Проявления заболевания в хронической стадии
Миелоидная форма в хронической стадии имеет проявления:
- хроническая усталость с явным ухудшением самочувствия, сопровождающееся потерей веса и бессилием;
- нехарактерная эрекция, сильные боли;
- быстрое насыщение от пищи, что объясняется разрастанием селезенки;
- боли в левой части живота;
- тромбообразование, и одышка отмечаются редко.
Проявления заболевания на акселерационной стадии
На этом этапе симптомы становятся более явными, патологический процесс усугубляется.
По результатам лабораторных исследований крови проявляется развивающаяся анемия, которая не корректируется медикаментами. Анализ позволяет определить нарастание численности лейкоцитарных элементов крови.
Проявления заболевания на терминальной стадии
На этом этапе происходит бластный криз, состояние больного ухудшается. Это выражается в:
- нарастающей геморрагической симптоматике, схожей с белокровием, что объясняется кровотечениями через слизистые, оболочки кишечника;
- увеличение в размерах селезенки, что определяется при прощупывании наряду с сильными болями в животе;
- появление лихорадочной симптоматики, рост температуры тела;
- слабость, состояние истощения.
Всегда завершение летальное.
Диагностика заболевания
Хронический миелолейкоз диагностируется по результатам проведенных лабораторных исследований наряду с особенностями общей клинической картины недуга.
Актуальными будут методики:
- Исследование крови. Позволяет выявить показатели крови и их соотношение. На фоне развития недуга происходит возрастание белых клеток крови, пребывающих в незрелой форме. По мере усугубления патологического процесса сокращаются показатели тромбоцитов, эритроцитов.
- Биохимические исследование показателей крови. Методика позволяет определить нарушения в функционировании селезенки и печени, которые начинаются из-за проникновения незрелых лейкоцитов.
- Цитогенетический анализ, предполагающий выполнение исследования хромосом. Если заболевание начинает развиваться, в лейкозных клетках присутствует аномальная хромосома, именуемая филадельфийской, которая отличается урезанным видом.
- Аспирация и биопсия костного мозга. Исследование позволяет получить максимум информации. В идеале их выполняют сразу, забирая материал для исследования с задней области бедренной кости.
- Гибридизация, направленная на определение аномальных хромосом.
- МРТ и КТ.
- Ультразвуковое исследование.
Первичные признаки хронического миелолейкоза определяются посредством анализа крови, когда в нем прослеживается высокий уровень гранулоцитов. Это требует проведения дополнительных исследований и дифференцированной диагностики. Возникает необходимость в гистологическом исследовании.
Диагноз подтверждается или опровергается результатами цитогенетического исследования либо ПЦР, посредством которых определяется присутствие филадельфийской хромосомы.
Варианты лечения
Лечение выбирается от стадии и особенностей патологического процесса. Среди актуальных терапевтических методик специалисты выделяют:
- химиотерапию и облучение;
- эктомия селезенки и костно-мозговую пересадку;
В рамках химиотерапии назначаются такие медикаменты: Цитозар, Миелосан и прочие. Также возможно назначение медикаментов, представляющих последнее поколение разработок фармацевтической промышленности, в том числе Гливек или Спрайсел.
Дополняется лечение препаратами, изготовленными с использование гидромочевины.
Чтобы обеспечить выздоровление больного с диагнозом хронический миелоидный лейкоз, требуется выполнение пересадки костного мозга. Донора материала надо брать из родственников, хотя в редких случаях при наличии совместимости будет использование материала от других людей.
Когда специалисты назначают пересадку костного мозга, пациента на протяжении длительного периода времени наблюдают в стационаре.
Первое время организм больного лишен защитных свойств. Когда полученные от донора клетки будут приживаться в организме пациента, будет нормализовываться его состояние, наступать выздоровление.
В случаях, когда применение химиотерапии оказывается неэффективным, назначается облучение. Оно основано на использовании гамма-лучей, которые должны воздействовать на селезенку. Манипуляция позволяет уничтожить имеющиеся аномальные клетки и остановить их выработку.
В сложных случаях назначается удаление селезенки. Это актуально на этапе бластного криза. Это позволяет увеличить эффективность терапии, а также стабилизировать течение деструктивного процесса.
Для случаев, когда присутствие лейкоцитов доходит до критической отметки, требуется манипуляция, как лейкоферез. Это схоже с плазмаферезным очищением. Процедура может сопровождаться комплексной медикаментозной терапией.
Прогноз жизни
Прогноз для каждого больного индивидуален. Он зависит от стадии, на которой был выявлен недуг. По статистике большая часть больных умирает на терминальной стадии развития патологического процесса. Для 10% летальный исход наступает в последующие 2 года. Если недуг достиг бластного криза, продолжительность жизни составляет не более полугода.
Когда приложенные медиками усилия обеспечили переход заболевания в стадию ремиссии, продолжительность жизни пациента увеличивается еще на год. Для больных с диагнозом лейкемия или с белокровием, как и при миелолейкозе, прогноз оказывается положительным.
Опухолевые патологии нередко затрагивают и кровеносную систему. Одним из опаснейших патологических состояний является хронический миелолейкоз – это , характеризующееся беспорядочным размножением и ростом кровяных клеток. Данную патологию еще называют миелоидным лейкозом хронической формы.
Заболевание редко поражает представителей детского и подросткового возраста, чаще обнаруживаясь у 30-70-летних пациентов чаще мужского пола.
Что такое хронический миелолейкоз?
По сути, миелоидный лейкоз является опухолью, образующейся из ранних миелоидных клеток. Патология носит клоновый характер и среди всех гемобластозов составляет порядка 8,9% случаев.
Для миелоидного хронического лейкоза характерно бессимптомное развитие. Для диагностики необходимо провести анализ мазка крови, а также нужна костномозговая проба, взятая аспирационно (посредством тонкой иглы).
Для хронического миелолейкоза типично повышение в составе крови специфической разновидности лейкоцитов, называемых гранулоцитами. Формируются они в красном костномозговом веществе и в больших количествах проникают в кровь в несозревшем виде. При этом количество нормальных лейкоцитарных клеток снижается.
Причины
Этиологические факторы миелолейкоза хронического характера до сих пор являются предметом изучения и вызывают у ученых немало вопросов.
Достоверно выявлено, что на развитии хронического миелоидного лейкоза сказываются факторы:
- Радиоактивное облучение. Одним из доказательств подобной теории служит тот факт, что среди японцев, находящихся в зоне поражения атомной бомбы (случай с Нагасаки и Хиросимой), участились случаи развития хронической формы миелолейкоза;
- Влияние вирусов, электромагнитных лучей и веществ химического происхождения. Подобная теория является спорной и окончательного признания пока не получила;
- Наследственно обусловленный фактор. Исследования показали, что у лиц, обладающих нарушениями хромосомного характера, вероятность возникновения миелоидного лейкоза повышается. Обычно это пациенты с синдромом Дауна или Клайнфелтера и пр.;
- Прием некоторых медикаментов вроде цитостатиков, использующихся при лечении опухолей совместно с облучением. Кроме того, опасными в этом плане для здоровья препаратами могут оказаться алкены, спирты и альдегиды. Весьма отрицательно на самочувствии пациентов с миелолейкозом отражается никотиновая зависимость, усугубляющая состояние больных.
Структурные нарушения в красных костномозговых клеточных хромосомах приводят к рождению новых ДНК, обладающих аномальной структурой. В результате начинают производиться клоны аномальных клеток, которые постепенно вытесняют нормальные до такой степени, что их процентное количество в красном костном мозге становится превалирующим.
В итоге аномальные клетки множатся бесконтрольно, по аналогии с раковыми. Причем естественной их гибели по общепринятым традиционным механизмам не происходит.
Понятие о хроническом миелолейкозе и его причинах появления, расскажет следующее видео:
Попадая в общий кровоток, эти недозревшие до полноценных лейкоцитов клетки не справляются с основной своей задачей, что становится причиной отсутствия иммунной защиты и резистентности к воспалениям, аллергическим агентам со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Фазы
Развитие миелоидного лейкоза хронической формы происходит в три последовательных фазы.
- Фаза хроническая. Длится такая стадия около 3,5-4 лет. Обычно именно с ней большинство пациентов попадают к специалисту. Хронической фазе свойственно постоянство, потому как у больных наблюдается минимально возможный набор симптомокомплексных проявлений. Они бывают настолько незначительными, что пациенты временами и вовсе не придают им значения. Подобная стадия может обнаружиться при случайной сдаче анализа крови.
- Акселеративная фаза. Характеризуется активацией патологических процессов и быстрым увеличением недозрелых лейкоцитов в составе крови. Длительность периода акселерации составляет год-полтора. Если лечебный процесс подобран адекватно и начат вовремя, то вероятность возвращения патологического процесса на хроническую фазу возрастает.
- Бластный криз или терминальная фаза. Это стадия обострения, длится она не более полугода и заканчивается летально. Для нее характерно почти абсолютное замещение красных костномозговых клеток аномальными злокачественными клонами.
В целом патологии присущ лейкемический сценарий развития.
Симптомы
Клиническая картина миелолейкоза различается в соответствии с фазой патологии. Но можно выделить и общую симптоматику.
Пациенты отмечают беспричинное похудение, вялость, отсутствие аппетита. В процессе развития заболевания наблюдается характерное увеличение печени, селезенки, симптоматика геморрагического происхождения. У пациентов возникает склонность к кровоточивости, кожные покровы бледнеют, беспокоят костные боли, ночная гиперпотливость.
Хроническая стадия
Для этой стадии хронического миелолейкоза типичны такие проявления:
- Слабовыраженная симптоматика, свойственная хронической усталости. Общее самочувствие ухудшается, беспокоит бессилие, похудение;
- В связи с увеличением объемов селезенки, пациент отмечает быстрое насыщение при приеме пищи, в левой области живота часто возникает болезненность;
- В исключительных случаях возникает редкая симптоматика, связанная с тромбообразованием либо разжижением крови, головными болями, нарушениями памяти и внимания, зрительными расстройствами, одышкой, инфарктом миокарда.
- У мужчин на этой фазе может развиться чересчур долгая, вызывающая болевые проявления эрекция или приапический синдром.
Акселеративная
Акселеративная стадия характеризуется резким увеличением выраженности патологической симптоматики. Быстро прогрессирует анемия, а терапевтическое действие препаратов цитостатической группы заметно падает.
Лабораторная диагностика крови показывает стремительное увеличение лейкоцитарных клеток.
Терминальная
Для фазы бластного криза хронического миелолейкоза характерно общее ухудшение клинической картины:
- У пациента наблюдается ярко выраженная лихорадочная симптоматика, но без инфекционной этиологии. Температура может подниматься до 39°С, вызывая ощущение сильнейшей дрожи;
- Интенсивно проявляется геморрагическая симптоматика, обусловленная кровотечениями через кожу, кишечные оболочки, слизистые ткани и пр.;
- Резкая слабость, граничащая с истощением;
- Селезенка достигает невероятных размеров и легко пальпируется, что сопровождается тяжестью и болезненностью в животе слева.
Терминальная стадия обычно заканчивается летально.
Методы диагностики
Диагностикой этой формы заведует гематолог. Именно он проводит осмотр и назначает лабораторный , ультразвуковую диагностику области живота. Дополнительно проводится костномозговая пункция или биопсия, биохимия и цитохимические исследования, цитогенетический анализ.
Картина крови
Для хронического миелолейкоза типична такая картина крови:
- На хронической стадии на долю миелобластов в костномозговой жидкости или крови приходится порядка 10-19%, а базофилов – более 20%;
- На терминальном этапе лимфобласты и миелобласты превышают 20%-ный порог. При проведении биопсического исследования костномозговой жидкости обнаруживаются крупные скопления бластов.
Лечение
Терапевтический процесс лечения хронического миелолейкоза складывается из таких направлений:
- Химиотерапия;
- Костномозговая пересадка;
- Облучение;
- Лейкоферез;
- Эктомия селезенки
Химиотерапевтическое лечение предполагает применение традиционных препаратов вроде Миелосана, Цитозара, Гидроксиуреа и пр. Используются и новейшие препараты последнего поколения – Спрайсел или Гливек. Также показано употребление медикаментов на основе гидроксимочевины, Интерферон-α и пр.
Существует вариант полного выздоровления пациента, достигнуть которого можно только посредством костномозговой пересадки. Для этого подбирается донор среди родственников, хотя возможно донорство и посторонних лиц.
После пересадки у пациента отсутствует иммунная защита, поэтому он находится в стационаре до момента приживаемости донорских клеток. Постепенно костномозговая деятельность приходит в норму и пациент выздоравливает.
Если химиотерапия не оказывает необходимой эффективности, используется облучение. Эта процедура основана на применении гамма-лучей, которыми воздействуют на зону расположения селезенки. Задачей подобного лечения является остановка роста или уничтожение аномальных клеток.
В исключительных ситуациях показано удаление селезенки. Подобное вмешательство осуществляется преимущественно на фазе бластного криза. В результате общее течение патологии значительно улучшается, а эффективность лечения медикаментами возрастает.
Когда лейкоцитарный уровень достигает чрезмерно высоких показателей, проводится лейкоферез. Эта процедура практически идентична плазмаферезному кровоочищению. Нередко лейкоферез включают в комплексную терапию медикаментозными средствами.
Прогноз продолжительности жизни
Основная масса пациентов умирает в акселеративную и терминальную стадию патологического процесса. Около 7-10% умирают после диагностирования миелолейкоза в первые 24 месяца. А после бластного криза выживаемость может длиться около 4-6 месяцев.
Если удастся добиться ремиссии, то пациент может прожить после терминальной стадии около года.
Подробный видеоролик о диагностике и терапии хронического миелолейкоза:
В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые за историю отечественной фармацевтики присвоило орфанный статус российскому экспериментальному лекарству.
Им стал препарат для лечения хронического миелоидного лейкоза. Мы разбирались, что это за болезнь и есть ли шансы избавиться от нее полностью, например, с помощью нового средства, созданного нашими учеными.
История открытия хронического миелолейкоза (ХМЛ) и его лечения тесно связана с историей науки и медицины. А началось знакомство медиков с ХМЛ в 1811 году, когда Петер Каллен описал пациента с острым воспалением селезенки и «молочной кровью». В 1845 году, когда еще микроскопы уже были, а методов окрашивания клеток еще не придумали, шотландский патологоанатом Джон Беннетт описал в своих статьях ткани увеличенной селезенки и печени, полученные от двух пациентов, умерших «от заражения крови». В частности, Беннетт представил изображения лейкоцитемии - необычных клеток крови. А буквально через 1,5 месяца аналогичную картину обнародовал другой патологоанатом - немец Рудольф Вирхов. И он первым предположил, что дело не в сепсисе, а в неизвестной ранее болезни. Еще через 2 года Вирхов обнаружил аналогичный случай и впервые озвучил название предполагаемой болезни - «селезеночная лейкемия». Так что ХМЛ - это первое заболевание, названное «лейкемией».
Надо отметить, медицинское сообщество негативно восприняло доклады Вирхова. Один из его коллег даже заявил: «У нас уже достаточно болезней, нам не нужны новые!» Но история шла своим чередом. В 1846 году было опубликовано подробное описание болезни, сделанное не патологоанатом, а врачом, лечившим еще живого человека. А с 1880 года, с появлением методов окрашивания клеток для микроскопического исследования ученые получили возможность не только в подробностях рассмотреть клетки ХМЛ, но и выявить разные формы «лейкемии».
В 1950-х годах американские исследователи П. Ноуэлл и Д. Хангерфорд обнаружили, что у всех пациентов с ХМЛ одна из хромосом укорочена. Более того, полученные ими данные говорили о клоновом характере болезни, то есть она развивалась из единственной клетки, получавшей благодаря мутации дополнительные преимущества в росте. Это в итоге и вело к увеличению клона больных клеток. По имени города, в котором было сделано данное открытие, укороченная хромосома стала называться «филадельфийской» (Ph+). Но позднее оказалось, что дело не просто в укороченной хромосоме...
Что же такое хронический миелоидный лейкоз?
Сегодня известно, что хронический миелолейкоз развивается в результате транслокации - обмена участками между 9-й и 22-й хромосомами. То есть, 9-я хромосома теряет кусочек, а 22-я - его себе прицепляет. Главная проблема в том, что при переносе этот участок ДНК встраивается в область, где находится онкоген ABL. У людей этот ген кодирует белок, необходимый для кроветворения, причем отдельный его домен играет роль фермента тирозинкиназы и запускает процессы пролиферации клеток (их активного размножения). Еще один домен предназначен, чтобы останавливать работу тирозинкиназы. При перемещении участка с 9-й хромосомы образуется новый ген BCR-ABL - это маркер хронического миелолейкоза. Белок, который должен блокировать функцию тирозинкиназы, больше не работает. Пролиферация запускается «на полную катушку» и, кроме того, отменяется апоптоз (запрограммированная смерть старых и поврежденных клеток).
Стволовые клетки, где выявлена транслокация с 9 на 22 хромосому, получили название Ph-позитивных. У пациентов с ХМЛ есть и Ph-позитивные клетки, и Ph-негативные. И первые в силу своей бесконтрольной активности вытесняют вторых.
Для описания хронического миелолейкоза используют не перечень симптомов - он слишком обширен, а перечень синдромов, то есть симптомокоплексов. Соответственно, выделяют:
- Синдром опухолевой интоксикации.
У пациента наблюдается анемия, он ощущает слабость, потливость, боли в суставах и костях, постоянный зуд. Человек теряет вес, у него ухудшается аппетит, держится субфебрильная температура.
- Синдром опухолевой пролиферации (то есть бесконтрольное размножение клеток и трансформация их в клетки опухоли).
Увеличивающаяся селезенка приводит к появлению болей в левом боку. Часто также увеличивается печень.
- Анемический синдром.
Слабость, постоянная одышка, тахикардия, пониженное артериальное давление, непереносимость физических нагрузок, бледность слизистых оболочек и кожи. На этом фоне могут активизироваться уже имеющиеся сердечно-сосудистые болезни.
- Геморрагический синдром.
Развивается на фоне дефицита тромбоцитов (тромбоцитопении) и проявляется в виде кровотечений даже при легких травмах, высыпаний в виде петехий (мелкие точечные кровоподтеки) и синяков.
- Тромботические проявления.
Значительно повышается риск развития тромбоэмболий органов и тканей, тромбозов.
Три фазы болезни
В течение ХМЛ выделяют три основные фазы:
- Хроническая фаза - ее диагностируют у 80% пациентов, это начальная фаза заболевания.
- Фаза акселерации - на этой стадии выявляется 8-10% пациентов, патологический процесс в разгаре.
- Бластный криз - к врачам на этой стадии впервые попадают только 1-2%. Болезнь в этой фазе максимально агрессивна.
Срок жизни пациентов, у которых болезнь была выявлена в фазе акселерации и на стадии бластного криза, недолог - 6-12 месяцев.
Это редкое заболевание. Оно встречается с частотой 1,4-1,6 случаев на 100 тысяч взрослых людей. В основном хроническим миелолейкозом болеют именно взрослые: на это заболевание среди них приходится 20% от всех лейкозов и только 2% - у детей. Чаще болезнь впервые проявляется у пациентов в возрасте 40-50 лет.
Мужчины болеют чуть чаще женщин, соотношение составляет 1,4:1.
В нашей стране проживает 8 тысяч людей с диагнозом «хронический миелолейкоз». Заболеваемость составляет 0,08 случая на 100 тысяч россиян.
Лечение ХМЛ: от мышьяка до современной химиотерапии
ХМЛ и мышьяк
С 1865 года новую болезнь стали пробовать лечить. Особой любовью врачей середины-конца XIX века пользовался мышьяк. Его применяли в виде «фаулерова раствора», который представлял собой 1%-ный водно-спиртовой раствор арсенита калия. Дабы не перепутать препарат с водой, его ароматизировали лавандой. Это средство было изобретено еще в XIII веке Томасом Фаулером, и им лечили практически все, что не лечилось другими способами: астму, сифилис, экзему, эпилепсию, ревматизм... Неудивительно, что было решено опробовать мышьяковую панацею и против свежеоткрытой лейкемии.
И в общем эффект определенный был достигнут. Селезенка становилась меньше, больные чувствовали себя лучше. Правда, недолго - жизнь человека с ХМЛ после постановки диагноза даже на фоне лечения не превышала 2-3 лет.
Лучевая терапия ХМЛ
В 1895 году наука обрела мощное средство диагностики и терапии - рентген. За это открытие К. Рентген получил Нобелевскую премию по физике, но врачи быстро сообразили, как можно использовать рентгеновское излучение для лечения больных. Американец Н. Сенн в 1903 году впервые применил лучевую терапию для терапии ХМЛ. Обработанная рентгеновскими лучами селезенка действительно стала меньше, количество лейкоцитов снизилось - казалось, решение найдено. Но, увы, со временем выяснилось, что эффект лучевой терапии длится около полугода, и с каждым следующим разом становится все слабее и короче.
И все же, за неимением других средств, терапия рентгеновскими лучами оставалась единственным методом для лечения пациентов с ХМЛ практически до середины XX века. Болезнь удавалось вывести на стадию ремиссии, которая длилась около полугода, а в среднем такой больной жил 3-3,5 года. Прожить 5 лет удавалось лишь 15% пациентов.
Эпоху химиотерапии ХМЛ открыл англичанин Д. Голтон. Он впервые использовал для борьбы с болезнью миелосан, синтезированный в 1953 году его соотечественниками. Этот препарат имеет множество имен: американцы называют его бусульфан, французы - мизульбан, англичане - милеран, ну а миелосан - принятое в России название.
Новое лекарство казалось чудом. Оно хорошо переносилось и демонстрировало высокую эффективность, даже в случаях лечения людей, которым не помогала лучевая терапия. Препарат позволял держать под контролем уровень лейкоцитов и не давал разрастись селезенке. Пациенты с ХМЛ перестали становиться инвалидами уже в первый год болезни - вместо стационаров они смогли жить дома и вести полноценную жизнь. И ее продолжительность тоже выросла и составляла 3,5-4,5 года. До 5 лет доживали уже 30-40% пациентов. Причиной тому было отсутствие тяжелых побочных эффектов, свойственных рентгенотерапии: анемия, кахексия (истощение), инфекции.
Миелосан продлил жизнь, пациенты стали жить дольше и, значит, больше больных стало доживать до фазы бластного криза и терминальной стадии недуга. Смерть таких пациентов была нелегкой. Скачки температуры, чередующиеся с приступами озноба, кахексия, стремительное увеличение селезенки и печени, слабость и, главное, сильнейшие боли. Даже возник спор: не следует ли считать миелосан причиной развития бластного криза? Ведь при рентгенотерапии такого количества случаев не наблюдалось. Но в 1959 году было проведено исследование, в ходе которого было доказано, что через 3 года с его начала в живых оставалось 62% больных, лечившихся миелосаном, и только треть группы, которую лечили рентгеновскими лучами. В целом, продолжительность жизни при приеме миелосана была на год больше, чем при лучевой терапии. Это исследование стало последней точкой в принятии решения о практически полном отказе от рентгенотерапии, как основного метода лечения ХМЛ.
Ученые продолжали поиски лекарства. Была доказана эффективность применения гидроксимочевины, которая блокировала фермент рибонуклеотидазу, участвующую в синтезе ДНК. И это вещество продлило жизнь пациентов с ХМЛ еще на 10 месяцев.
А в 1957 году медицина получила в свое распоряжение интерфероны - и в лечении ХМЛ начался новый этап. С их помощью буквально за пару месяцев удавалось вывести пациента в ремиссию, причем у некоторых больных снижалось количество Ph-позитивных клеток.
Путем сочетания интерферонов с другими препаратами удалось добиться того, что от 27% до 53% пациентов имели все шансы прожить уже 10 лет с момента постановки диагноза, а в группах, где болезнь выявили на очень ранних стадиях - на 10 лет жизни могли рассчитывать от 70% до 89% больных.
Главное, что не устраивало врачей и ученых в интерферонах - это все еще был не метод лечения ХМЛ. Избавиться полностью от Ph-позитивных клеток даже с их помощью не удавалось.
В конце прошлого века стал набирать популярность метод трансплантации геомпоэтических стволовых клеток. Речь шла уже о 10- и даже 20-летней выживаемости - и это были вполне реальные цифры для трети пациентов, пролеченных этим методом. Но, во-первых, и этот метод не излечивал пациента полностью. А во-вторых, только у 20-25% людей с хроническим миелолейкозом есть шанс найти совместимого родственного донора. Если речь идет о неродственном доноре - вероятность его отыскать значительно ниже. То есть, изначально далеко не все пациенты могут быть пролечены данным методом.
Ингибиторы тирозинкиназы
Наконец, ученым удалось нащупать слабое место у болезни. Настоящей победой над ХМЛ стал иматиниб (Гливек) - это вещество встраивается в «карман» белка ABL-тирозинкиназы и блокирует его работу. Эффективность нового лекарства была так высока, что FDA стремительно зарегистрировало его и дало добро на применение. Результаты лечения иматинибом были значительно лучше, чем любым другим методом.
Но нет в мире совершенства. Оказалось, что со временем многие пациенты развивают устойчивость к этому лекарству, а повышение дозы - слишком токсично для организма.
В ходе интенсивных фармацевтических поисков были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения - нилотиниб (Тасигна) и дазатиниб (Спрайсел). Сегодня они назначаются, если есть риск того, что терапия иматинибом может перестать действовать. Часто такие препараты комбинируют с интерферонами и другими лекарствами, усиливающими эффект. И на сегодняшний день - это лучшее работающее лекарство, что есть у медицины для больных ХМЛ. Благодаря им, 80% пациентов живут не менее 10 лет, причем в трети случаев они умирают не от ХМЛ, а от других заболеваний.
В России пациенты в рамках программы «7 нозологий» бесплатно получают иматиниб (стоимость лечения за год составляется от 200 тысяч до 1 миллиона рублей). А вот тем из них, у кого организм развил устойчивость к иматинибу, приходится несладко. Ингибиторы тирозинкиназы II поколения в нашей стране не оплачиваются в рамках программы государственных гарантий. То есть лечение должно проводиться за счет бюджета региона, где проживает человек. А это означает бесконечное затягивание выделения денег и, как следствие, слишком позднее получение лекарства.
В начале статьи мы упоминали достижение российских исследователей из компании «Фьюжн Фарма», которая входит в кластер биомедтехнологий Фонда «Сколково». Ученые разработали селективный ингибитор тирозинкиназы III поколения. Предполагается, что созданная ими молекула под названием PF-114 должна будет еще более эффективно подавлять активность белка, который кодируется геном BCR-ABL. На данный момент исследователи приступили к 1-й фазе клинических испытаний. И то, что FDA присвоила препарату орфанный статус, говорит о значимости и важности этих испытаний не только для России, но и для мирового медицинского сообщества. Возможно, именно наши ученые сделают еще один шаг к полному излечению хронического миелолейкоза.
Выводы
- За 200 лет с момента первого описания болезни медицина продлила жизнь пациента с ХМЛ от нескольких месяцев до полноценной жизни длиной в десятилетия.
- Но вопрос о полном излечении по-прежнему остается открытым. Исследования показывают, что часть больных полностью излечивается в ходе длительного приема ингибиторов тирозинкиназ. Но часть - нет, после отмены лекарства у них развивается рецидив болезни. Как отличить первых от вторых - пока неясно. Исследования продолжаются.
2431 0
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.
Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.
Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.
Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.
Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.
В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.
В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.
Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.
В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.
В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:
Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.
Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).
На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).
Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.
Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.
Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .
В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.
Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.
Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:
Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;
Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;
Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;
Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.
Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.
Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска
В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.
Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.
В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.
Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.
Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.
В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.
Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.
Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.
Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.
Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.
Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.
Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:
Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.
Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:
Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.
Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.
Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.
Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.
Расчет прогностического индекса проводится по формуле:
Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.
Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.
При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.
Методы диагностики хронического миелолейкоза
Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:
Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,
Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР)
,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,
HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)
показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.
К факультативным методам обследования относятся:
Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ)
, магнитно-резонансная томография (МРТ)
, люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК)
целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.
Терапия хронического миелолейкоза
В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.
Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.
Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:
1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:
- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR)
:
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.
2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:
Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.
3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:
Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.
Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.
Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).
Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза
В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.
Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.
В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.
Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.
Методика лечения препаратами rINF
Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.
Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.
При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.
Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.
В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.
Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.
Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:
Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ)
или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
.
В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:
Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.
Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.
Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.
Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.
Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.
С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.
Однако из этого правила есть два исключения:
В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.
В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.
Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.
Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.
Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.
Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.
В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.
При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:
Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,
- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.
На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.
Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.
Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.
Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.
Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.
Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.
В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.
Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.
Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.
В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.
В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.
После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.
Алло-ТГСК предлагается при:
Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.