Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы является чрезвычайно сложной. Все органы, привлеченные в репродуктивный процесс, имеют прямые и обратные связи:
1) центральная нервная система и надгипоталамические структуры мозга;
3) гипофиз;
4) яичники;
5) матка и другие органы-мишени.
В течение последних 3-х десятилетий было получено много новой информации, но данные относительно точного механизма сложных нейроэндокринных процессов постоянно меняются.
Гипоталамус
Гипоталамический контроль секреции гонадотропинов гипофизом осуществляется посредством гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Образование ГнРГ-декапептида кодируется геном, локализованным на коротком плече хромосомы 8. ГнРГ-рецепторы локализуются в гипофизе и многих органах репродуктивной системы. Нейроны, которые секретируют ГнРГ, находятся преимущественно в переднем, медиобазальном гипоталамусе и аркуатных ядрах. По аксонам этих нейронов ГнРГ транспортируется к медиальному повышению гипофиза, где достигает капилляров первичного портального сплетения.
Медиальное возвышение, или воронка, вместе с линковым стеблем и задней долей гипофиза образуют нейрогипофиз. Эти три компонента нейрогипофиза образуют общую капиллярную сетку и имеют прямое артериальное кровоснабжение из гипофизарных артерий. Капилляры медиального повышения имеют фенестрованый эпителий, как и периферические ткани, что позволяет пропускать большие молекулы. Эти капилляры отличаются от капилляров головного мозга, следовательно, медиальное повышение гипофиза находится вне гематоэнцефалического барьера.
Нервные клетки с гипоталамо-гипофизарного тракта секретируют ГнРГ непосредственно в портальную циркуляцию, откуда он переносится в клетки передней доли гипофиза. Медиобазальная часть передней доли гипофиза (аденогипофиз) получает кровь из портальных сосудов гипофиза и локализуется близко к основанию гипоталамуса и гипофизарного стебля. В отличие от , аденогипофиз не имеет прямого артериального кровоснабжения и получает кровь из портальных сосудов. Оставляя аденогипофиз, сосуды возвращаются к нейрогипофизарному капиллярному сплетения, позволяя гипофизарным гормонам участвовать в регуляции секреции ГнРГ медиальным повышением.
Дополнительно к этому основному пути существуют альтернативные пути транспорта ГнРГ. Аксоны гипоталамо-линкового тракта могут переносить ГнРГ прямо к третьему желудочку мозга. Специализированные эпендимальныеклетки — танициты — распространяются из полости третьего желудочка в дальнюю зону медиального повышения. Если ГнРГ попадает в третий желудочек, он транспортируется в портальную систему через микроворсинки таницитов. Итак, ГнРГ выделяется двумя путями: в большом количестве периодически через гипоталамо-линкового тракт (циклическое выделение) и в незначительном количестве постоянно через трансэпендемальную систему (тоническое выделение).
У женщины ГнРГ секретируется в пульсационном режиме и имеет период полувыведения 2-4 мин. Амплитуда и частота импульсов варьирует в течение , частота является большей в фолликулярной фазе (1 импульс за 1 ч) и в меньшей в лютеиновой фазе (1 импульс за 2-3 ч). Пульсация ГнРГ взаимодействует с секрецией гонадотропинов. Так, при ежечасно экзогенном введении ГнРГ возникает пик секреции гонадотропинов, характерный для овуляторной фазы менструального цикла, а при введении ГнРГ с частотой 5 импульсов в час секреция гонадотропинов подавляется.
При уменьшении частоты введения ГнРГ до 3 импульсов в час уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), или лютропина, уменьшается, а уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), или фолитропина, растет; не возникает овуляторного пика секреции гонадотропинов. Уменьшение количества экзогенного ГнРГ также подавляет выделение гонадотропинов гипофизом.
Женщины с ановуляцией и гипоталамической , а также с аменореей невыясненного происхождения имеют нарушения частоты и (или) амплитуды выделения ГнРГ. Следовательно, контроль эпизодической секреции ГнРГ является очень важным для поддержания нормальной овуляторной цикличности. Амплитуда и частота ГнРГ-секреции гипоталамусом регулируется обратной связью как с яичниковыми стероидами — эстрадиолом и прогестероном, так и с гипофизарным гонадотропинами гуморальным путем. Амплитуда и частота импульсов ГнРГ регулируется также неврогенным путем с помощью нейротрансмиттеров и нейромодуляторов головного мозга.
Нейротрансмиттеры
Наиболее важными нейротрансмиттерами, участвующими в регуляции функции репродуктивной системы, есть два катехоламина: допамин и норэпинефрин, а также один индоламин — серотонин. Все три нейротрансмиттера является моноаминами. Допамин и норэпинефрин образуются путем конверсии тирозина в среднем мозге. Фермент тирозин-гидроксилаза конвертирует тирозин до (3,4-дигидроксифенилаланин) (допа), который затем декарбоксилируется до допамина. Важным коферментом этого процесса является пиридоксин. Допамин-оксидаза конвертирует допамин в норэпинефрин. Норэпинефрин потом конвертируется в эпинефрин путем добавления метиловой группы с помощью фермента метилтрансферазы.
Предшественником серотонина является триптофан, который сначала конвертируется в 5-гидрокситриптофан с помощью энзима триптофан-гидроксилазы, что в свою очередь, декарбоксилируется с образованием серотонина. Основным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота, которая может быть определена в моче.
Серотонин непосредственно не влияет на выделение ГнРГ, но он способствует выделению пролактина, возможно, путем стимуляции секреции гипоталамического пролактин-рилизинг-фактора.
Внутривенное введение допамина как у мужчин, так и у женщин, приводит к уменьшению уровня циркулирующего пролактина и гонадотропинов. Допамин не оказывает прямого действия на секрецию гонадотропинов передней долей гипофиза, его действие модулируется путем ингибирования выделения ГнРГ гипоталамусом. Хотя точная химическая структура эндогенного пролактин-ингибирующего гормона еще неясна, считают, что дофамин играет роль гипоталамического ингибитора секреции .
Влияние нейротрансмиттеров на секрецию гипоталамических гормонов может осуществляться несколькими механизмами. Одним из возможных механизмов является прямая межклеточная взаимодействие или мультисинаптическая связь, где нейротрансмиттеры выделяются терминальными нервами и недеполяризующимии рецепторами гипоталамических клеток. Деполяризация происходит при высвобождении специфического гормона гипоталамическими клетками. Этот специфический эффект нейротрансмиттеров на гипоталамические клетки может быть поврежден системным назначением некоторых медикаментов. Так, метилдоп блокирует синтез допамина и норэпинефрина путем ингибирования фермента тирозин-гидроксилазы. И резерпин и хлорпромазин действуют с норэпинефрином, допамином и серотонином, связываясь и накапливаясь.
Трициклические антидепрессанты ингибируют нейротрансмиттеры, тогда как такие препараты, как пропранолол, фентоламин, галоперидол действуют путем блокирования рецепторов на уровне гипоталамуса. Следовательно, при применении таких медикаментов у пациенток могут иметь место галакторея, олиго- и аменорея. Этот клинический эффект развивается как вследствие гиперпролактинемии, так и вследствие нарушения секреции ГнРГ.
Нейромодуляторы
Опиоиды . Рецепторы к опиоидным пептидам находятся в головном мозге. Выделяют 3 группы опиатов: энкефалины, эндорфины (а, р, у) и динорфины. Р-эндорфин (Р-ЭР) состоит из 31 аминокислоты и в 5-10 раз активнее морфина. Он концентрируется преимущественно в аркуатных ядрах и медиальном повышении гипоталамуса, а также в .
р-ЭР проявляют также в плаценте, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте и семенной жидкости. Концентрация р-ЭР в гипофизе почти в 1000 раз выше, чем в гипоталамусе. Инфузия р-ЭР вызывает рост уровня пролактина и уменьшение ЛГ; последний осуществляет ингибиторный эффект на ГнРГ-нейроны в гипоталамусе. Полагают, что опиаты угнетают высвобождение ГнРГ путем воздействия на синтез катехоламинов, особенно норадреналина. Периферический уровень р-ЭР в плазме крови не соответствует таковому в сосудах центральной нервной системы (ЦНС).
Введение антагонистов опиоидов, например, налоксона, дозой более 1 мг / ч блокирует мозговую опиоидной активность и вызывает увеличение ЛГ в позднюю фолликулиновую и лютеиновую фазу, но не в раннюю фолликулиновую фазу и не у женщин в постменопаузе. Итак, эстрогены и прогестерон способствуют росту уровня р-ЭР в головном мозге. Рост уровня р-ЭР может быть связан с уменьшением пульсации ГнРГ в лютеиновой фазе.
Простагландины . Уровень простагландинов в гипоталамусе может модулировать выделение ГнРГ. Назначение простагландина Е2 приводит к значительному подъему уровня ГнРГ в портальной циркуляции. Более того, физиологическая роль простагландинов в регуляции или модуляции секреции ГнРГ доказывается тем, что в эксперименте на крысах и овцах овуляторный пик ЛГ может быть ликвидирован при назначении аспирина или , которые блокируют синтез простагландинов. Данные о влиянии ингибиторов простагландинов и ингибиторов-простагландин-синтетазы на секрецию гонадотропинов у человека отсутствуют.
Катехолэстрогены . Катехолэстрогены — сложные 2-гидроксиестрадиол и 2-гидрокси эстрон, а также их 3-метоксидериваты присутствуют в гипоталамусе в большей концентрации, чем простагландины Е1 и Е2. Полагают, что эти вещества могут действовать как нейромодуляторы путем регуляции функции катехоламинов через инактивацию тирозин-гидроксилазы и активацию энзима катехол-О-метилтрансферазы. Но данных о том, что катехолэстрогены имеют значительное влияние на нейромодуляцию репродуктивной функции, недостаточно.
Мозговые пептиды . Многочисленные пептиды могут действовать как нейротрансмиттеры, но большинство из них действуют на локальном уровне путем регуляции аутокринных и паракринных функций. Хотя синтез и секреция гипофизарных гормонов контролируются преимущественно классической системой гормональных мессенджеров, существуют также существенные локальные межклеточные взаимодействия. К мозговым пептидам, которые действуют как нейротрансмиттеры, принадлежат нейропептид В, ангиотензин II, соматостатин, активин, ингибин, фолистатин и галанин.
Нейропептид В. Нейропептид В стимулирует пульсационную секрецию ГнРГ и в гипофизе потенцирует ответ гонадотропинов на ГнРГ. Таким образом, он может способствовать секреции ГнРГ и гонадотропинов. При отсутствии эстрогенов нейропептид В подавляет секрецию гонадотропинов. Увеличенные уровни нейропептида У были обнаружены в спинномозговой жидкости женщин с нервной анорексией и булимией, поэтому считают, что нейропептид В является одним из факторов, связывающих нарушения питания с нарушениями репродуктивной функции.
Ангиотензин II . Несколько компонентов ренин-ангиотензиновой системы присутствуют в головном мозге. Рецепторы ангиотензина II найдены в нескольких типах гипофизарных клеток. Это дает возможность предположить, что ангиотензин II влияет на секрецию гипофизарных гормонов путем локального действия. Кроме того, в гипоталамусе II влияет на действие норэпинефрина и допамина по высвобождению факторов, контролирующих секрецию гонадотропинов и пролактина.
Соматостатин . Это гипоталамический пептид, который подавляет выделение гормона роста, пролактина и тиреотропного гормона (ТТГ, или тиреотропина), гипофизом.
Активин и ингибин . Это пептиды, образующиеся яичниками и являются пептидными представителями семейства факторов роста-р. Эти пептиды имеют противоположное действие на секрецию ФСГ. Ингибин избирательно уменьшает выделение ФСГ (но не ЛГ), а активин стимулирует синтез ФСГ (но не ЛГ).
Фолистатин — это яичниковый пептид, который еще называют ФСГ-подавляющим белком в связи с его действием: угнетением синтеза и секреции ФСГ, а также ответы ФСГ на ГнРГ. Фолистатин также связывает активин и, таким образом, уменьшает его активность.
Галанин . Галанин высвобождается в портальную циркуляцию в пульсационном режиме и положительно влияет на секрецию ЛГ.
Действие ГнРГ
Когда ГнРГ достигает передней доли гипофиза, он стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ одними и теми же гипофизарной клетками. Итак, если гипоталамический контроль секреции пролактина может быть как подавляющим (преимущественно), так и стимулирующим, то гипоталамический контроль секреции гонадотропинов является лишь стимулирующим. Пептидные гормоны, такие как ГнРГ, связывают специфические рецепторы на поверхности мембраны клеток-мишеней, в отличие от стероидных гормонов, проходящих через клеточную мембрану и связывающихся с внутриклеточными рецепторами.
Рецепторы протеиновых гормонов имеют высокую молекулярную массу (200 000-300 000 дальтон), и каждый рецептор связывается с 1 молекулой протеина. Полипептидные гормоны, такие как ЛГ, ФСГ и , хотя и имеют некоторую степень растворимости в жидкостях организма, характеризуются низкой растворимостью в липидах, и поэтому не могут быстро проходить через липидный барьер плазматических мембран клеток-мишеней.
После связывания протеинового гормона со своим рецептором, комплекс гормон-рецептор проходит через клеточную мембрану для защиты ее от других воздействий. Этот процесс называется интернализации. Кроме интернализации гормон-рецепторного комплекса, гормональный сигнал может быть перенесен в клетку путем трансмембранных сигналов с помощью продукции внутриклеточных и внеклеточных мембраносвязанных вторичных мессенджеров. Когда протеиновый гормон связывается со специфическим рецептором, он активирует или подавляет фермент аденилатциклазу, (вторичный мессенджер).
Затем цАМФ активирует протеинкиназу в цитоплазме путем связывания ее регуляторной субъединицы (вызывает диссоциацию этой субъединицы с ее катализирующей субъединицей). Когда регуляторная единица протеинкиназы освобождается от ее катализирующей субъединицы, последняя получает способность передавать фосфаты с аденозинтрифосфата (АТФ) в протеиновый субстрат.
Искусственно синтезированные препараты — аналоги (агонисты) ГнРГ — имеют большую (в 15-200 раз) активность и длительный период полувыведения (1, 3, 6 ч), чем ГнРГ. Агонисты сначала стимулируют выделение гонадотропинов (вспышка). Этот эффект длится 1-3 нед. После того, как ГнРГ-рецепторы становятся насыщенными аналогами, постоянно назначаются, стимулирующий эффект периодического высвобождения эндогенного ГнРГ в гипофиз блокируется. Этот процесс получил название десенситизации или обратной регуляции. Этот эффект лежит в основе клинического назначения аналогов ГнРГ при различных стероид-гормонозависимых патологических состояниях. Первый агонист ГнРГ люпролид-ацетат был применен в 1985 для паллиативного лечения рака предстательной железы, а также лечения эндометриоза и миомы матки (3,75-7,5 мг 1 раз в месяц).
Усилия по синтезу антагонистов ГнРГ затрудняют развитие аллергической реакции, связанной с высвобождением гистамина. Клиническое применение антагонистов ГнРГ фокусируется на вспомогательных репродуктивных технологиях для обратной регуляции гипоталамо-гипофизарной оси течение цикла стимуляции яичников. Новые показания для применения антагонистов ГнРГ в клинической практике, в том числе для лечения миомы матки, находятся в стадии изучения.
*НЕЙРОЭНДОКРИННАЯРЕГУЛЯЦИЯ
РЕПРОДУКТИВНОЙ
ФУНКЦИИ
Доцент кафедры акушерства и
гинекологии
к.м.н. Карпова Ирина АдамовнаРЕПРОДУКЦИЯ - размножение,
воспроизведение себе подобных
Осуществляется за счет двух процессов:
подготовки организма женщины
- к оплодотворению яйцеклетки
- и к гестации (беременности)
Обе стадии вместе длятся в среднем 28дней
(от 21 до 33)
В этот период обеспечивается
-созревание яйцеклетки в яичниках
(овариальный цикл)
-и подготовка эндометрия в матке
(маточный цикл)ЦИКЛИЧЕСКИЙ ТИП ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ
Является особенностью женской
репродуктивной системы, в отличие от
мужской репродуктивной системыМЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ
Одно из самых ярких проявлений циклических
процессов происходящих в организме женщины.
Характеризуется циклическими изменениями во всех
звеньях репродуктивной системы, внешним
проявлением которых является менструация.МЕНСТРУАЦИЯ (от menstruus - месячный)
Периодически появляющиеся непродолжительные
маточные кровотечения, обусловленные
отторжением функционального слоя эндометрия в
конце двухфазного (овуляторного) менструального
цикла.Менструальная функция отражает
способность репродуктивной системы
женщины к деторождению
Первая менструация в жизни женщины менархе
(menarche) наступает в 12-13 ±1,5-2 года
У 60 % женщин средняя продолжительность
менструального цикла составляет 28 дней с
колебаниями от 21 до 35 дней.
Величина кровопотери в менструальные дни 40-60
мл (в ср. 50 мл)
Продолжительность нормальной менструации от 2 до
7 дней.
Последняя менструация (менопауза) - 50,8 лет.НОРМАЛЬНЫЙ МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ ВКЛЮЧАЕТ:
- циклические
изменения в системе гипоталамусгипофиз-яичники (овариальный или яичниковый
цикл, созревание и выход яйцеклетки)
-циклические изменения в эндометрии (маточный
цикл, пролиферация и секреторная трансформация
эндометрия)
- многообразные физиологические сдвиги в
различных функциях организма (менструальная
волна)
ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ С УЧАСТИЕМ 5 ЗВЕНЬЕВ (УРОВНЕЙ)
Центральные
1. Кора головного мозга
2. Гипоталамус
3. Гипофиз
Периферические
4. Яичники
5. МаткаКОРА ГОЛОВНОГО МОЗГА
ВЕДУЩУЮ РОЛЬ ПОДТВЕРЖДАЮТ
Нарушения овуляции при различных острых и
хронических стрессах (потеря работы, семейные
конфликты, экзаменационная сессия).
Нарушение менструального цикла при перемене
климатогеографических зон, ритма работы.
Хорошо известно прекращение менструаций в условиях
военного времени (аменорея военного времени).
У психически неуравновешенных женщин, страстно
желающих иметь ребенка, менструации также могут
прекратиться.КОРА ГОЛОВНОГО МОЗГА
Точная
локализация центров регуляции функции
половой системы в коре головного мозга не
установлена.
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ и
ИНТЕРОРЕЦЕПТОРОВ
По СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМ НЕЙРОНАМ ГОЛОВНОГО
МОЗГА
Через систему НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ или
НЕЙРОМЕДИАТОРОВ
Поступает в НЕЙРОСЕКРЕТОРНЫЕ ЯДРА ГИПОТАЛАМУСА
Синтез гипофизотропных РИЛИЗИНГ-ГОРМОНОВ
(ГТ- РГ - ГОНАДОЛИБЕРИН)
Отводится наиболее важная роль в регуляции
функции гипоталамо-гипофизарной системы
Норадреналин стимулирует овуляторный
выброс гонадолиберина
Дофамин поддерживает секрецию ГТ-РГ в
аркуатных ядрах гипоталамуса, тормозит
выделение аденогипофизом пролактина (ПИФ пролактинингибирующий фактор)
Серотонин контролирует (тормозит)
циклическую секрецию гонадолиберинаМОРФИНОПОДОБНЫЕ ОПИОИДНЫЕ
НЕЙРОПЕПТИДЫ
(ЭНДОРФИНЫ, ЭНКЕФАЛИНЫ, ДОНОРФИНЫ)
подавляют секрецию лютеинизирующего
гормона (ЛГ)
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
тиреотропного гормона (ТТГ)
повышают секрецию пролактина (ПРЛ)
гормона роста (СТГ) Таким
образом, кора головного мозга
(ЦНС) осуществляет контроль над
гипоталамо-гипофизарной системой
посредством нейротрансмиттеров,
которые контролируют активность
нейроэндокринных нейронов
гипоталамуса.ГИПОТАЛАМУС
Важнейшее звено в регуляции
менструального цикла.
В гипоталамусе нервные сигналы
преобразуются в эндокринные.
Т.е. гипоталамус связывает нервную и
эндокринную системы.
Ядра гипоталамуса представляют собой
скопления нервных клеток, обладающих
нейросекреторной активностью.ГИПОТАЛАМУС
Два типа эндокринных нейронов гипоталамуса
1. Крупноклеточные нейроны супраоптического и
паравентрикулярного ядер синтезируют и
секретируют гормоны задней доли гипофиза -
окситоцин и антидиуретический гормон
(вазопрессин), которые депонируются в
нейрогипофизе (задней доле гипофиза).
2. Мелкоклеточные нейроны вентро- и
дорсомедиальных, аркуатных ядер вырабатывают
специфические нейросекреты (либерины и
статины).
Либерины или рилизинггормоны (рилизингфакторы)
(realizing factors):
1) кортиколиберин - стимулирует секрецию
АКТГ и МСГ (меланоцитостимулирующий
гормон);
2) соматолиберин - стимулирует секрецию СТГ;
3) тиреолиберин - стимулирует секрецию ТТГ и
пролактина;
4) гонадолиберин - стимулирует секрецию ЛГ и
ФСГ.ГИПОТАЛАМУС
Статины:
1) соматостатин - подавляет секрецию СТГ (в
меньшей степени -ТТГ);
2) дофамин - подавляет секрецию пролактина.ГИПОТАЛАМУС
Гонадолиберин синтезируется в аркуатных ядрах
медиобазального гипоталамуса, получивших название
«аркуатный осциллятор».
«Аркуатный осциллятор» - кольцевая структура,
объединяющую много сотен разных типов нейронов и
функционирующая, как замкнутая цепь.
«АО» выполняет роль генератора импульсного ритма
секреции ГТ-РГ.
Секреция ГТ-РГ аркуатными ядрами генетически
запрограммирована и происходит в пульсирующем, или
цирхоральном режиме (цирхоральный - часовой).
Самая сложная по строению и функции эндокринная
железа, место синтеза всех тропных гормонов.
В аденогипофизе синтезируются
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) в кортикотрофах
Тиреотропный гормон (ТТГ) в тиреотрофах
Гормон роста (ГР) в соматотрофах
Пролактин (ПРЛ) в лактотрофах (ацидофильных
клетках аденогипофиза)
Фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий
гормоны (ЛГ) синтезируются в клетках одного типа - в
гонадотрофах (базофильных клетках аденогипофиза)ГИПОФИЗ
В задней доле (нейрогипофиз)
накапливаются и выделяются окситоцин и
антидиуретический гормон (нейросекрет
гипоталамуса).ГИПОФИЗ
Часовые импульсы ГТ-РГ стимулируют гонадотрофы к
импульсам секреции ФСГ и ЛГ с интервалами между
отдельными импульсами 90–120 мин.
При этом частота импульсов меняется на протяжении
менструального цикла - от 1 импульса в 90 мин в начале
цикла с учащением до 1 импульса в 60 мин к моменту
овуляции.
А во второй фазе цикла импульсы происходят с интервалом в
3–4 ч.
Железой-мишенью для ФСГ и ЛГ является яичник.ГИПОФИЗ
ФСГ
рост, развитие и созревание фолликулов
- пролиферация и дифференцировка клеток
гранулезы
- увеличение содержания ароматаз в зреющем
фолликуле
- синтез ингибина
- синтез ЛГ-рецепторов в гранулезных клетках,
необходимых для продукции прогестерона в
лютеиновой фазе.ГИПОФИЗ
ЛГ
- стимулирует первые этапы синтеза андрогенов в
тека-клетках фолликула
- синтез Е2, овуляцию, синтез прогестерона в
лютеинизированных клетках гранулезы (в желтом
теле).
Совместно ФСГ и ЛГ
- стимулируют секрецию эстрогенов, овуляцию,
- лютеинизацию гранулезных клеток фолликула
- секрецию прогестерона в лютеинизированных
клетках гранулезы (в желтом теле).ДВА ВИДА СЕКРЕЦИИ ГОНАДОТРОПНЫХ
ГОРМОНОВ
Тонический тип характеризуется низким уровнем
частоты и амплитуды импульсов в течение всего цикла и
способствует развитию фолликулов и продукции ими
эстрогенов.
Циклический тип проявляется в резком возрастании
частоты и амплитуды импульсов (пики) выделения
гонадотропинов в определенные дни цикла (пик ФСГ - на
7-й и на 14-й день; пик ЛГ - на 14-й (овуляторный) и
22–23-й дни цикла), обеспечивая смену фаз низкой и
высокой секреции гормонов.СОДЕРЖАНИЕ ГОРМОНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ В
ТЕЧЕНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛАПРОЛАКТИН
Синтез пролактина аденогипофизом находится
под тоническим блокирующим контролем
дофамина, или пролактинингибирующего
фактора.
Ингибиция прекращается во время беременности,
лактации.
Основным стимулятором синтеза пролактина
является тиролиберин
Секреция пролактина носит импульсный характер,
происходит в циркадианном ритме - с четкими
периодическими изменениями в течение суток
(уровень пролактина повышается в ночное время).ПРОЛАКТИН
Биологическое действие ПРЛ
- стимулирует рост молочных желез и регулирует
лактацию
- обладает жиромобилизующим и гипотензивным
эффектом
- повышает активность β-клеток поджелудочной
железы, способствуя - развитию инсулиновой
резистентности
- в повышенных количествах тормозит рост и
созревание фолликула
- физиологические дозы ПРЛ стимулируют функцию
желтого тела и выработку прогестерона, а также
тормозят синтез андрогенов в яичниках.РЕГУЛЯЦИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ
Построена по иерархическому принципу - каждый из
уровней регулируется вышележащей структурой
нейрогуморальным путем
Реализуя механизм
- отрицательной обратной связи
(снижение уровня периферических гормонов стимулирует
синтез и выделение тропных гормонов гипофиза)
- положительной обратной связи, когда в ответ на
максимальное повышение уровня эстрадиола (Е2) в
преовуляторном периоде возрастают синтез и секреция
гонадотропинов
Ведущая роль принадлежит
гипоталамо-гипофизарной системе, которая определяет
состояние
всей эндокринной системы.
контролируется гонадолиберином,
выделяющимся в пульсирующем режиме.
Амплитуда импульсов гонадотропинов меняется в
зависимости от фазы менструального цикла и
определяется гормонами яичника посредством
механизма отрицательной и положительной
обратной связи через рецепторы, расположенные
в гипоталамусе и гипофизе (так называемая
длинная петля обратной связи).ЯИЧНИКИ
Выполняют в организме женщины эндокринную и
генеративную функции.
Во время менструального цикла в яичниках
происходит рост фолликулов и созревание
яйцеклетки, которая в результате становится
готовой к оплодотворению.
Одновременно в яичниках вырабатываются
половые гормоны, обеспечивающие изменения в
слизистой оболочке матки, способной воспринять
оплодотворенное яйцо.ЯИЧНИКИ
Циклические изменения в яичниках включают три
основных процесса:
1. Рост фолликулов и формирование доминантного
фолликула.
2. Овуляция.
3. Образование, развитие и регресс желтого тела.
При рождении девочки в яичнике находятся 2 млн.
фолликулов, 99 % которых подвергаются атрезии в
течение всей жизни.
Под процессом атрезии понимается обратное
развитие фолликулов на одной из стадий его
развития.
Ко времени менархе в яичнике содержится около 200
-400 тыс. фолликулов, из которых созревают до
стадии овуляции 300-400.ПРИМОРДИАЛЬНЫЙ ФОЛЛИКУЛ (а)
Состоит из незрелой яйцеклетки, которая
расположена в фолликулярном и гранулезном
(зернистом) эпителии.
Снаружи фолликул окружен соединительной
оболочкой (текаклетки).В течение
1 - овоцит, 2 - гранулезные клетки (зернистая зона)
каждого менструаль
ного цикла от 3 до
30 примордиальных
фолликулов начина
ют рости, и из них
формируются преан
тральные, или пер
вичные, фолликулы.ПРЕАНТРАЛЬНЫЙ ФОЛЛИКУЛ (б)
Овоцит увеличивается и окружается мембраной,
называемой блестящей оболочкой (zona
pellucida). Клетки гранулезного эпителия
подвергаются размножению, а слой теки
образуется из окружающей стромы.
Клетки гранулезного
слоя преантрального
фолликула способны
синтезировать стерои
ды трех классов, при
этом эстрогенов син
тезируется гораздо
больше, чем андроге
нов и прогестерона.АНТРАЛЬНЫЙ, или ВТОРИЧНЫЙ ФОЛЛИКУЛ (в)
Характеризуется дальнейшим ростом:
увеличивается число клеток гранулезного слоя,
продуцирующих фолликулярную жидкость.
Фолликулярная жидкость накапливается в
межклеточном пространстве гранулезного слоя
и образует полости.
1 - овоцит, 2 - гранулезные клетки (зернистая зона),
В этот период фоллику 3 - тека-клетки, 4 - базальная мембрана
логенеза (8-9-й день
менструального
цикла) отмечается син
тез половых стероидных
гормонов: эстрогенов и
андрогенов.АНТРАЛЬНЫЙ, или ВТОРИЧНЫЙ ФОЛЛИКУЛ
Согласно современной теории синтеза половых
гормонов
В тека-клетках синтезируются андрогены -
андростендион и тестостерон.
Затем андрогены попадают в клетки
гранулезного слоя, и в них ароматизируются в
эстрогены.ДОМИНАНТНЫЙ ФОЛЛИКУЛ (г)
Как правило, один такой фолликул образуется из
множества антральных фолликулов (к 8-му дню цикла).
Он является самым крупным, содержит наибольшее
число клеток гранулезного слоя и рецепторов к ФСГ, ЛГ.
Доминантный фолликул
имеет богато васкуляризи
рованный тека-слой.
Наряду с ростом и развити
ем доминантного преовуля
торного фолликула в яич
никах параллельно проис
ходит процесс атрезии
остальных (90 %) растущих
фолликулов.
1 - овоцит, 2 - гранулезные клетки (зернистая зона),
3 - тека-клетки, 4 - базальная мембранаДОМИНАНТНЫЙ ФОЛЛИКУЛ
Доминантный фолликул в первые дни
менструального цикла имеет диаметр 2 мм,
который в течение 14 дней к моменту овуляции
увеличивается в среднем до 21 мм.
За это время происходит 100-кратное
увеличение объема фолликулярной жидкости.
В ней резко возрастает содержание эстрадиола
и ФСГ, а также определяются факторы роста.ОВУЛЯЦИЯ
Разрыв преовулярного доминантного (третичного)
фолликула и выход из него яйцеклетки.
Ко времени овуляции в овоците происходит процесс
мейоза.
Овуляция сопровождается кровотечением из
разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.
Полагают, что овуляция происходит через 24-36 ч
после формирования преовуляторного пика
эстрадиола.
Истончение и разрыв стенки преовуляторного
фолликула происходят под влиянием фермента
коллагеназы, простагландинов F2 и Е2,
протеолитических ферментов, образующихся в
гранулезных клетках, окситоцина и релаксина.ЖЕЛТОЕ ТЕЛО (corpus luteum)
После выхода яйцеклетки фолликул
претерпевает специфические изменения,
заканчивающиеся образованием желтого тела.
Желтое тело - транзиторная эндокринная
железа, которая функционирует в течение 14
дней независимо от продолжительности
менструального цикла.
При отсутствии бере
менности желтое тело
регрессирует.ЖЕЛТОЕ ТЕЛО (corpus luteum)
1) стадия пролиферации и лютеинизации
гранулезных клеток (в клетках гранулезы
накапливается липохромный пигмент лютеин, и
они преобразуются в лютеиновые и текалютеиновые клетки);
2) стадия васкуляризации (появление богатой
кровеносной сети, сосуды которой направляются
от внутренней зоны к центру желтого тела);
Стадии формирования и развития ЖТ:
3) стадия расцвета (период максимального
развития и функционирования - на 21–22-й день
менструального цикла или через 6–8 дней после
пика ЛГ; определяет второй пик эстрогенов и пик
прогестерона);
4) стадию угасания - в лютеиновых клетках
доминируют дистрофические процессы, желтое
тело фиброзируется и гиалинизируется, его
размеры уменьшаются; впоследствии, через 1–2
мес, на месте желтого тела формируется белое
тело (corpus albicans), которое затем полностью
рассасывается.АНАТОМИЯ ЯИЧНИКААНАТОМИЯ ЯИЧНИКА
Примордиальный
фолликул
Первичный фолликул
Антральный фолликул
Атретический фолликул
Зрелый фолликул
Овуляция
Желтое тело
(ранняя стадия)
Желтое тело
(расцвет)
Зародышевый
эпителий
Белое тело
БрыжейкаЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
Таким образом, в яичнике синтезируются основные
женские половые стероидные гормоны - эстрадиол и
прогестерон, а также андрогены.
В I фазу менструального цикла, которая длится от первого
дня менструации до момента овуляции, организм находится
под влиянием эстрогенов.
Во II (от овуляции до начала менструации) к эстрогенам
присоединяется прогестерон, выделяющийся клетками
желтого тела.
Первая фаза менструального цикла называется также
фолликулиновой, или фолликулярной, вторая фаза цикла -
лютеиновой.ОРГАНЫ- МИШЕНИ
Матка, шейка матки, влагалище, молочные
железы.
Губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и
гладкие мышечные клетки сосудов, миокард,
уретра, оболочки глаза.
Кожа и ее придатки (волосяные фолликулы и
сальные железы) и др.ОРГАНЫ- МИШЕНИ
Биологический эффект дают свободные
(несвязанные) фракции эстрадиола и
тестостерона (1 %).
Основная масса яичниковых гормонов (99%)
находится в связанном состоянии.
Транспорт осуществляется специальными
белками - стероидосвязывающими глобулинами
и неспецифическими транспортными системами
- альбуминами и эритроцитами.
Секретируются клетками зернистой
мембраны, внутренней оболочки и в меньшей
степени интерстициальными клетками.
В незначительном количестве эстрогены
образуются в желтом теле, корковом слое
надпочечников, у беременных - в плаценте
(синцитиальных клетках хориальных ворсин)ЭСТРОГЕНЫ (Эстрадиол, эстриол, эстрон)
Стимулируют развитие вторичных половых
признаков
Вызывают гиперплазию и гипертрофию
эндометрия и миометрия
Улучшают кровоснабжение матки
Способствуют развитию выводящей системы
молочных желез
В физиологическом количестве стимулируют
ретикулоэндотелиальную систему (усиливают
выработку антител и активность фагоцитов, повышая
устойчивость организма к инфекциям)
Задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость,
в костях - кальций, фосфор
Вызывают увеличение концентрации гликогена,
глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в
крови и мышцах
Снижают содержание холестерина, фосфолипидов и
общего жира в печени и крови, ускоряют синтез
высших жирных кислот.
Секретируются лютеиновыми клетками желтого
тела
Лютеинизирующими клетками гранулезы и
оболочек фолликула (основной источник вне
беременности)
А также корковым веществом надпочечников и
плацентой.ГЕСТАГЕНЫ (прогестерон, 17α-оксипрогестерон, D4прегненол-20α-он-3, D4-прегненол-20β-он-3)
Подавляют
пролиферацию эндометрия, вызванную
эстрогенами
Осуществляют секреторные преобразования в
эндометрии
При оплодотворении яйцеклетки гестагены
ингибируют овуляцию
Препятствуют сокращению матки («протектор»
беременности)
Способствуют развитию альвеол в молочных
железах.ГЕСТАГЕНЫ (прогестерон, 17α-оксипрогестерон,
D4-прегненол-20α-он-3, D4-прегненол-20β-он-3)
Вызывают возбуждение терморегулирующего
центра, локализованного в гипоталамусе, что
проявляется повышением базальной температуры
В физиологических условиях уменьшают
содержание аминного азота в плазме крови,
увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают
отделение желудочного сока, тормозят отделение
желчи
дегидроэпиандростерон, тестостерон и
эпитестостерон)
Андрогены секретируются клетками внутренней
оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в
незначительном количестве) и в сетчатой зоне
коркового вещества надпочечников (основной
источник).
– Вирильный эффект - большие дозы андрогенов
вызывают гипертрофию клитора, оволосение по
мужскому типу, разрастание перстневидного хряща,
появление acne vulgaris.
– Гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов
стимулируют секрецию гонадотропных гормонов,
способствуют росту и созреванию фолликула,
овуляции, лютеинизации.
- Антигонадотропный эффект - высокий уровень
концентрации андрогенов в предовуляторном
периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем
вызывает атрезию фолликула.
– Эстрогенный эффект - в малых дозах
андрогены вызывают пролиферацию эндометрия
и эпителия влагалища.
- Антиэстрогенный эффект - большие дозы
андрогенов блокируют процессы пролиферации в
эндометрии и приводят к исчезновению
ацидофильных клеток во влагалищном мазке.АНДРОГЕНЫ (Андростендион, дегидроэпиандростерон,
тестостерон и эпитестестерон)
Обладают выраженной анаболической
активностью, усиливают синтез белка
тканями;
задерживают в организме азот, натрий и
хлор, снижают выведение мочевины.
Ускоряют рост костей и окостенение
эпифизарных хрящей;
увеличивают количество эритроцитов и
гемоглобина.Другие гормоны яичников:
Ингибин, синтезируемый зернистыми
клетками, оказывает тормозящее воздействие
на синтез ФСГ;
окситоцин (обнаружен в фолликулярной
жидкости, желтом теле) - в яичниках
обладает лютеолитическим воздействием,
способствует регрессу желтого тела;
релаксин - образуется в клетках гранулезы и
желтом теле, способствует овуляции,
расслабляет миометрий.МАТОЧНЫЙ ЦИКЛ
Под влиянием гормонов яичников в миометрии
и эндометрии наблюдаются циклические
изменения, соответствующие фолликулиновой
и лютеиновой фазам в яичниках.
Мышечный слой
Для фолликулиновой
фазы –
гипертрофия клеток
Для лютеиновой фазы –
гиперплазия
клетокМАТОЧНЫЙ ЦИКЛ
Эндометрий
Состоит из следующих слоев
1.Базальный слой, который не оттор
гается во время менструации. Из его
клеток в течение менструального цикла об
разуется слой эндометрия.
2. Поверхностный слой, состоящий из
компактных эпителиальных клеток,
которые выстилают полость матки.
3. Промежуточный, или спонгиозный,
слой.
Последние два слоя составляют
функциональный слой,
подвергающийся основным циклическим изменениям в течение
менструального цикла и отторгающийся в период менструации.МАТОЧНЫЙ ЦИКЛ
Фазы изменения
эндометрия в течение
цикла:
1)фаза пролиферации
(ранняя, средняя, поздняя);
2) фаза секреции
(ранняя, средняя, поздняя);
3) фаза десквамации
(менструация)
4) фаза регенерацииФАЗА ПРОЛИФЕРАЦИИ
По мере увеличения секреции
эстрадиола растущими фолли
кулами яичников
эндометрий претерпевает
пролиферативные изменения.
Происходит активное
размножение клеток
базального слоя.
Образуется новый
поверхностный рыхлый слой с
вытянутыми трубчатыми
железами.
Этот слой быстро утолщается
в 4-5 раз. Трубчатые железы,
выстланные цилиндрическим
эпителием, удлиняются.
Различают раннюю, среднюю и
позднюю фазы пролиферации.ФАЗА СЕКРЕЦИИ
В лютеиновую фазу яичниково
Го цикла под влиянием прогес
терона увеличивается извилис
тость желез, а просвет их пос
тепенно расширяется.
Клетки стромы, увеличиваясь
в объеме, приближаются друг
к другу.
Секреция желез усиливается.
В просвете желез находят
обильное количество секрета.
В зависимости от интенсивнос
ти секреции железы либо оста
ются сильно извитыми, либо
приобретают пилообразную
форму.
Отмечается усиленная васкуля
ризация стромы.
Различают раннюю, среднюю и позднюю фазы секреции.
Это отторжение функционального слоя эндометрия.
Установлено, что эндокринной основой начала
менструации является выраженное снижение уровней
прогестерона и эстрадиола вследствие регрессии
желтого тела.МЕНСТРУАЦИЯ ИЛИ ФАЗА КРОВОТЕЧЕНИЯ И ДЕСКВАМАЦИИ
Существуют следующие основные локальные механизмы,
принимающие участие в менструации:
1) спазм спиральных артериол (F2α), ломкость и
проницаемость сосудистой стенки;
2) изменение механизмов гемостаза в матке (стаз,
образование тромбов);
3) ишемия тканей, кровоизлияние в строму, лейкоцитарная
инфильтрация
4) усиленное выделение ферментов лизосом клетками
эндометрия;
5) некробиоз ткани и ее расплавление;
6) расширение сосудов (F2) после длительного спазма,
полнокровие, разрыв сосудов и отторжение
некротизированных отделов эндометрия.ФАЗА РЕГЕНЕРАЦИИ
Регенерация эндометрия
Наблюдается с самого начала менструации.
К концу 24-го часа менструации отторгается 2/з
функционального слоя эндометрия.
Базальный слой содержит эпителиальные
клетки стромы, являющиеся основой для
регенерации эндометрия, которая обычно к 5-му
дню цикла полностью завершается.
Параллельно завершается ангиогенез с
восстановлением целости разорванных
артериол, вен и капилляров.РЕГУЛЯЦИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛАМЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ
СИСТЕМЫ
В основе лежит цирхоральная секреция и
выделение ГТ-РГ гипоталамусом, а также
регуляция синтеза и выделения
гонадотропинов эстрадиолом и ингибином по
мехнизмам отрицательной и положительной
обратной связи.
Взаимосвязь всех звеньев репродуктивнои
системы обеспечивается наличием в них
рецепторов как к половым, так и к
гонадотропным гормонам.ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ
СИСТЕМЫ
Выделяют следующие типы обратной связи:
1)"длинная петля" обратной связи - между
гормонами яичника и ядрами гипоталамуса;
между гормонами яичника и гипофизом;
2)"короткая петля" - между передней долей
гипофиза и гипоталамусом;
3) "ультракороткая петля" - между ГТРГ и
нервными клетками гипоталамуса.ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ
СИСТЕМЫ
У женщины репродуктивного возраста имеется
как отрицательная, так и положительная
обратная связь между яичниками и гипоталамогипофизарной системой.
Примером отрицательной обратной связи
является усиление выделения ЛГ и ФСГ передней
долей гипофиза в ответ на низкий уровень
эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу цикла.
Примером положительной обратной связи
является выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный
максимум содержания эстрадиола в крови.ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ
СИСТЕМЫ
Другим примером отрицательной обратной
связи может быть усиление образования ГТ-РГ
при снижении концентрации ЛГ в клетках
передней доли гипофиза, или, напротив,
подавление секреции гормонов гипофиза
(гипоталамуса) в ответ на повышение уровня
секреции соответствующих гормонов яичников
(гипофиза).
РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
РГЛГ - рилизинггормоны;
ОК - окситоцин,
Прл - пролактин;
ФСГ -
фолликулостимулирую
щий гормон;
П - прогестерон; Э -
эстрогены;
А - андрогеиы; Р -
релаксин;
И - ингибин;
ЛГ - лютеинизирующий
гормон.КРИТЕРИИ НОРМАЛЬНОГО МЕНСТРУАЛЬНОГО
ЦИКЛА:
двухфазность;
продолжительность не менее 21 и не более 35
дней
(28±7 дней; у 60% женщин - 28 дней);
цикличность;
продолжительность менструации - 2–7 дней
(4±2 дня);
менструальная кровопотеря - до 80 мл;
отсутствие болезненности и нарушений общего
состояния.ТЕСТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ
базальная температура;
симптом «зрачка»;
кариопикнотический индекс;
симптом натяжения слизи;
симптом папоротника.БАЗАЛЬНАЯ ТЕМПЕРАТУРА
Измеряется в прямой кишке утром, до подъема с постели.
При овуляторном менструальном цикле базальная
температура повышается в лютеиновую фазу цикла на 0,4-
0,6 °С и держится в течение всей второй фазы.
В день менструации или за день до нее базальная
температура снижается.
При беременности повышение базальной температуры
объясняется возбуждением терморегулирующего центра
гипоталамуса под влиянием прогестерона.СИМПТОМ ЗРАЧКА
Симптом зрачка отражает изменения в слизи
шейки матки. Под влиянием эстрогенов в шейке
матки накапливается прозрачная стекловидная
слизь, что обусловливает расширение наружного
отверстия шейки матки.
Максимальное количество слизи наблюдается в
предовуляторные дни цикла, наружное отверстие
становится темным, напоминает зрачок.
Во вторую фазу цикла под влиянием прогестерона
количество слизи уменьшается или же она
полностью исчезает. Слизь имеет глыбчатое
строение.
Различают 3 степени симптома зрачка:
+, + + , + + + .КАРИОПИКНОТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС
Кариопикнотический индекс. Под влиянием гормонов
яичников также происходят циклические изменения в
слизистой оболочке влагалища, особенно в его верхней
трети.
В мазке из влагалища могут встречаться следующие виды
клеток плоского многослойного эпителия: а) ороговевающие,
б) промежуточные, в) базальные, или атрофические.
Клетки первого типа начинают преобладать по мере
нарастания секреции яичниками эстрогенов.
На основании определения количественных соотношений
клеточных элементов можно судить о степени насыщенности
организма эстрогенными гормонами или об их
недостаточности.
Максимальное число ороговевающих клеток выявляется в
предовуляторные дни - 80-88 %,
в раннюю фазу пролиферации - 20-40 %,
в позднюю фазу секреции - 20-25 %.СИМПТОМ НАТЯЖЕНИЯ СЛИЗИ
Симптом натяжения слизи. Корнцангом
берут слизь шеечного канала и путем
разведения браншей определяют ее
эластичность (растяжимость).
Натяжение слизи более 6-8 см
свидетельствует о достаточной эстрогенной
насыщенности.СИМПТОМ «ЛИСТА ПАПОРОТНИКА»
Симптом «листа папоротника» основан на
кристаллизации шеечной слизи, нанесенной на
предметное стекло.
После обнажения с помощью зеркал шейки матки
пинцетом или корнцангом берут содержимое
шеечного канала и наносят его на предметное стекло
в виде кружка. Кристаллизация солей шеечной слизи
происходит в присутствии муцина под действием
эстрогенов.
Симптом «листа папоротника»можно установить
между 7-м и 20-21 днем нормального
менструального цикла; наивысшего развития
симптом достигает к моменту овуляции.
Степень выраженности симптома обозначают
знаками:
+, + + , + + + .Циклические изменения в
органах репродуктивной
системы в течение
менструального цикла
I - гонадотропная
регуляция функции
яичников; ПДГ - передняя
доля гипофиза; II -
содержание в эндометрии
реиепторов к эстрадиолу
- РЭ (1,2,3; сплошная
линия) и прогестерону - РП
(2,4,6; пунктирная линия);
II - циклические изменения
эндометрия; IV -
цитология эпителия
влагалища; V - базальная
температура; VI -
натяжение цервикапьной
слизи. Гормональная регуляция менструального цикла
Период с первого дня менструации до первого дня следующей менструации называется менструальным циклом. Появление первой менструации называют менархе, а прекращение менструаций - менопаузой. Средняя продолжительность менструального цикла - 28 дней, возможны колебания продолжительности цикла в диапазоне от 18 до 40 дней. Наибольшие изменения продолжительности цикла с максимальными интервалами между менструациями обычно наблюдаются в первые годы после менархе и в период перед менопаузой, когда повышается частота ановуляторных (без овуляции) циклов. Во время менструального цикла репродуктивные органы претерпевают серию изменений, которые делают возможным развитие яйцеклетки, ее оплодотворение и прикрепление оплодотворенной яйцеклетки в матке. В менструальном цикле различают четыре фазы: менструальную, фолликулиновую (эстрогенную, пролиферативную), овуляторную и лютеиновую (прогестиновую, секреторную).
Эти фазы связаны с созреванием яйцеклетки, которое регулируется гонадотропными гормонами гипоталамо-гипофизарной системы.
Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон являются определяющими факторами в регуляции женских половых гормонов яичников - эстрогенов и прогестерона. Повышение фолликулостимулирующего гормона стимулирует развитие нескольких (10-15) фолликулов, но наступает созревание лишь одного из них, другие фолликулы подвергаются в этот период атрезии. Фолликулостимулирующий гормон способствует синтезу в фолликуле эстрогенов. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляционный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина в гипоталамусе и последующему пику высвобождения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Предовуляторное повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона стимулирует разрыв фолликула и овуляцию.
В общем виде считается, что фолликулостимулирующий гормон определяет рост фолликулов в яичнике, а лютеинизируюий гормон - их стероидную активность. В течение менструального цикла происходит переключение секреторной активности яичников с эстрогенов в фолликулярной фазе цикла на прогестерон в фазе желтого тела.
Идентифицировано около 30 эстрогенов, но только 3 из них имеют клиническое значение и могут быть определены в клинико-диагностических лабораториях. Это эстрадиол, эстрон и эстриол. Основным из них является эстрадиол, именно его, как правило, определяют для оценки эндокринной активности фолликулов. Прогестерон - гормон, вырабатываемый желтым телом, его активность наблюдается в период после овуляции до следующей менструации. Эстрогены из яичников, в свою очередь, стимулируют органы-мишени репродуктивной системы (молочные железы, матку и влагалище) и участвуют в регуляции гормональных функций гипоталамо-гипофизарного комплекса центральной нервной системы по принципу обратной связи.
Менструальная фаза (фаза десквамации, отторжения эндометрия) наступает в случае, если оплодотворения яйцеклетки не происходит.
В эту фазу поверхностный (функциональный) слой слизистой оболочки матки отторгается. Менструальная фаза длится до 3-5 дней. Ее первый день соответствует времени гибели (обратному развитию) желтого тела в яичнике и началу созревания ново¬го фолликула под влиянием фолликулостимулирующего гормона, уровень которого в крови возрастает в течение первых дней менструального цикла. Описанные события связаны с уменьшением содержания в крови прогестерона.
В фазу пролиферации происходят регенерация слизистой оболочки матки и созревание фолликула с яйцеклеткой. Фолликулостимулирующий гормон гипофиза стимулирует рост и развитие группы из 3-30 фолликулов, каждый из которых состоит из ооцита и окружающих клеток. Один из этих фолликулов в последующем созревает, а остальные подвергаются дегенерации. Под влиянием эстрогена, продуцируемого клетками созревающего фолликула, строма функционального слоя эндометрия восстанавливаются. Эта фаза длится с 5-го дня от начала менструации по 14-15-й день.
Овуляция. Примерно в середине менструального цикла (14-15-й день) под действием высокой концентрации эстрогена резко увеличивается выработка гипофизом лютеинизирующего гормона. Под влиянием лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона происходит овуляция - разрыв фолликула и выход яйцеклетки из яичника.
Секреторная фаза является наиболее стабильной частью цикла. При отсутствии беременности она продолжается 14 дней и завершается с началом менструации. После овуляции лютеинизирующего гормона вызывает развитие желтого тела в пустом (лопнувшем) фолликуле. Желтое тело вырабатывает свой собственный гормон - прогестерон. Значение желтого тела состоит в том, чтобы помочь сохраниться беременности. Под влиянием прогестерона и эстрогена, секретируемых желтым телом, протекает секреторная фаза преобразования эндометрия - внутренняя оболочка матки утолщается, готовясь принять оплодотворенную яйцеклетку. Если яйцеклетка оплодотворена и имплантируется в эндометрий, желтое тело продолжает функционировать и секреция прогестерона увеличивается. Если в течение 2 нед оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело претерпевает обратное развитие, превращается в «белое тело», прогестерон перестает вырабатываться, слизистая оболочка матки отслаивается во время менструации и цикл повторяется.
Женский гипогонадизм
Главным симптомом гипогонадизма у женщин является аменорея - отсутствие менструаций более 6 мес. Аменорея может быть первичной (менструаций никогда не было) или вторичной (менструации были, затем произошло их нарушение, вплоть до полного прекращения). Первичная аменорея может быть частью нейроэндокринного или обменно-эндокринного синдрома (синдрома Иценко- Кушинга, ожирения, врожденной гипоплазии коры надпочечников, надпочечниковой недостаточности, диффузного токсического зоба, гипотиреоза). Вторичная аменорея может быть яичниковой или гипоталамо-гипофизарной природы. Недостаточность яичников может быть обусловлена аутоиммунным процессом, облучением, синдромом резистентных или истощенных яичников, а также при опухолях яичников, секретирующих андрогены, или поликистозе яичников.
Гипергонадотропная аменорея проявляется синдромом истощенных яичников или синдромом резистентных яичников. Гипергонадотропная аменорея, или ранний климакс, развивается у женщин моложе 40 лет, имевших до этого нормальную менструацию. Считается, что это состояние наследственно обусловлено и связано с уменьшением количества ооцитов в яичниках ниже 10-15 тыс., что недостаточно для поддержания их нормальной функции до 48-50 лет. Содержание лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке резко повышено, концентрация эстрогенов снижена, что обычно наблюдают при климактерическом периоде. Синдром резистентных яичников также характеризуется гипергонадотропной аменореей, при которой вторичная аменорея сочетается с повышенным уровнем гонадотропинов в сыворотке и нормальной секрецией эстрогенов. Это может быть обусловлено мутацией рецептора фолликулостимулирующего гормона или инактивирующими мутациями гена-рецептора лютеинизирующего гормона.
Нормогонадотропная аменорея может быть причиной бесплодия при врожденных или приобретенных нарушениях матки и ее придатков. К таким состояниям приводит внутриматочный спаечный процесс как следствие воспалительных процессов (эндометрита, криминального аборта и др.).
Гипогонадотропная аменорея может быть обусловлена нарушением секреции гипоталамических или гипофизарных гормонов при первичных или метастазирующих опухолях, травмах черепа, нарушениях кровоснабжения, инфекционных болезнях (менингите и других заболеваниях), гиперпролактинемии, гранулематозных заболеваниях, нервной анорексии, состояниях после приема пероральных контрацептивов. Нарушение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы бывает при острой и хронической психической травме, большой физической нагрузке (у спортсменов). В 30-50% случаев вторичная аменорея и бесплодие являются следствием гиперпролактинемии даже при отсутствии лактореи.
Гормональная диагностика аменореи
При дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма следует определять содержание фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови. Повышение фолликулостимулирующего гормона, как правило, указывает на первичную недостаточность яичников. Вторичная аменорея, наблюдаемая после приема пероральных контрацептивов, у большинства больных связана с повышением секреции пролактина.
Для выяснения причин бесплодия следует провести тщательное обследование женщины, в том числе гормональное. Оценивают функцию щитовидной железы, определяют уровень пролактина, фолликулостимулирующего гормона. В зависимости от изменения этих гормонов определяют уровень лютеинизирующего гормона, прогестерона, эстрадиола в сыворотке крови в различные фазы цикла, экскрецию с мочой 17-КС, 17-ОКС, кортизола, дегидроэпиандросте- рона, тестостерона, эстрагенов.
Лютеинизирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке. Дети младше 11 лет - 1-14 ЕД/л.
- Женщины:
- фолликулиновая фаза - 1-20 ЕД/л;
- фаза овуляции - 26-94 ЕД/л;
- период менопаузы - 13-80 ЕД/л.
В моче.
- Дети:
- младше 8 лет - менее 7 ЕД/сут;
- 9-15 лет - менее 40 ЕД/сут.
- Взрослые - менее 45 Ед/сут.
Лютеиниирующий гормон стимулирует овуляцию и активизирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона.
У женщин концентрация лютеинизирующего гормона в крови максимальна за 12-24 ч перед овуляцией и удерживается в течение всего дня, достигая в 10 раз большего уровня по сравнению с неовуляционным периодом. В случае нерегулярных овуляционных циклов для определения овулярности цикла кровь в целях установления лютеинизирующего гормона следует брать каждый день в период между 8-18-м днем перед предполагаемой менструацией.
В период менопаузы происходит повышение концентрации лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона следует при состояниях, сопровождающихся пониженной секрецией этих гормонов, сделать, по крайней мере, три забора крови каждый раз не менее чем через 30 мин.
Повышение концентрации в сыворотке:
дисфункция гипофиза;
первичная гипофункция гонад.
Понижение концентрации в сыворотке:
нарушение функции гипофиза или гипоталамуса (гипопитуитаризм).
Определение содержания лютеинизирующего гормона в моче применяют главным образом при диагностике эндокринных нарушений у детей с проявлениями слишком раннего созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на величину выделения лютеинизирующего гормона гормона с мочой в течение суток.
Фолликулостимулирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке.
❖ Дети младше 11 лет - менее 2 ЕД/л.
❖ Женщины:
- фолликулиновая фаза - 4-10 ЕД/л;
- фаза овуляции - 10-25 ЕД/л;
- лютеиновая фаза - 2-8 ЕД/л;
- период менопаузы - 18-150 ЕД/л.
В моче.
❖ Дети:
- младше 8 лет - менее 5 ЕД/сут;
- 9-15 лет- менее 22 ЕД/сут.
❖ Женщины:
- детородного периода - менее 30 ЕД/сут;
- период менопаузы - в 2-3 раза выше, чем в детородный период.
Фолликулостимулирующий гормон стимулирует созревание фолликулов яичников и усиливает выделение эстрогенов. Определение фолликулостимулирующего гормона проводят в целях диагностики нарушений генеративных органов (аменорея, олигоменорея, гипогонадизм, бесплодие у мужчин и женщин, нарушение полового развития детей).
Во время менопаузы происходит повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при состояниях, приводящих к понижению выделения этих гормонов, следует взять, по крайней мере, три пробы крови не менее чем через 30 мин каждую.
Повышение концентрации в сыворотке.
Менопауза, вызванная нарушением функции яичников
Первичная гипофункция гонад.
Синдром Клайнфельтера.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Эктопическое выделение агентов, действующих аналогично гонадотропину
(особенно при новообразованиях легких).
Ранняя фаза гиперфункции гипофиза.
Понижение концентрации в сыворотке.
Первичная гипофункция гипофиза.
Лекарственные препараты (эстрогены, прогестерон).
Определение фолликулостимулирующего гормона в моче применяют в основном при диагностике эндокринных нарушений у детей с признаками слишком раннего полового созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на выделение фолликулостимулирующего гормона с суточной мочой.
Показания к определению лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.
Нарушения менструального цикла - олигоменорея и аменорея.
Бесплодие.
Дисфункциональные маточные кровотечения.
Невынашивание беременности.
Преждевременное половое развитие или его задержка.
Задержка роста.
Синдром поликистозных яичников.
Эндометриоз.
Контроль эффективности гормонотерапии.
Дифференциальная диагностика гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма.
Пролактин
Референтные пределы
Дети:
❖ 3 мес - 540-13000 мЕД/л (15-361 мкг/л);
❖ 3 мес-12 лет - 85-300 мЕД/л (2,8-8,3 мкг/л).
Женщины - 40-470 мЕД/л (1,1-13,0 мкг/л).
У беременных концентрация гормона постепенно нарастает с ранних сроков беременности, вплоть до родов:
❖ 12 нед - 290-1750 мЕД/л (8-49 мкг/л);
❖ 12-28 нед - 330-4800 мЕД/л (9-133 мкг/л); о 29-40 нед - 770-5700 мЕД/л (21-158 мкг/л).
Коэффициенты пересчета: мЕД/л х 0,02778 = мкг/л, мкг/л х 36,0 = мЕД/л.
Пролактин у женщин регулирует развитие грудных желез и лактацию. Эстрогены обычно увеличивают секрецию пролактина. Концентрация пролактина в крови увеличивается во время физических упражнений, раздражения сосков, гипогликемии, беременности, лактации, стресса (особенно вызванного операционным вмешательством). Опухоли из пролактинсекретирующих клеток вызывают у женщин аменорею и галакторею. Гиперпролактинемия бывает причиной бесплодия и нарушений функции яичников, пролактин сдерживает секрецию стероидов в яичниках, дозревание желтого тела и секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. После менопаузы концентрация пролактина в крови снижается.
Чрезмерное образование териотропного гормона может привести к гиперпролактинемии. Именно поэтому следует критически относиться к заключению «пролактинома» при гипофункции щитовидной железы. Следует предварительно проверить функцию щитовидной железы и предпринять соответствующее лечение.
Эстрадиол
Эстрадиол - 17-бета (Е2).
Референтные пределы: пмоль/л; пг/мл.
Дети до 11 лет - менее 35; менее 9,5.
Женщины:
❖ фолликулиновая фаза - 180-1000; 50-270;
❖ фаза овуляции - 500-1500; 135-410;
❖ лютеиновая фаза - 440-800; 120-220;
❖ период менопаузы - 40-140; 11-40.
Коэффициенты пересчета: пмоль/л х 0,272 = пг/мл, пг/мл х 3,671 = пмоль/л.
Е2 - наиболее активный эстроген. У женщин детородного возраста Е2 практически полностью образуется в фолликуле яичника и эндометрии. В системе циркуляции Е2 связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG - Sex Hormone Binding Globulin). Клетки-мишени для Е2 расположены в плаценте, матке, грудных железах, влагалище, уретре, гипоталамусе. У небеременных эстрадиол меняется в течение менструального цикла. По мере созревания фолликул экскретирует эстрадиол, экскреция достигает максимума перед овуляцией. За 14 дней до менструации уровень эстрадиола достаточен для стимуляции выброса лютеинизирующего гормона гипофизом. Происходит болюсное освобождение лютеинизирующего гормона, стимулируется овуляция, и концентрация эстрадиола значительно уменьшается. В последующие дни перед менструацией эстрадиол поддерживается на стабильном уровне за счет синтеза в эндометрии. Если происходит оплодотворение, уровень эстрадиола сохраняется повышенным за счет синтеза плацентой. Концентрация эстрадиола в плазме крови во время беременности примерно в 100 раз выше, чем у небеременных, на 36-й неделе беременности достигает значения 20-140 нмоль/л и постепенно растет, вплоть до дня родов. Если же нет оплодотворения, эстрадиол снижается при деградации эндометрия в период менструации. Определение концентрации эстрадиола в крови служит для оценки функции яичников при констатации нарушений менструации. Анализ эстрадиола является основным параметром при контроле индукции овуляции и гиперстимуляции яичников. Скорость синтеза эстрадиола отражает количество и качество созревающих фолликулов. Прием эстрогенов (оральных контрацептивов) повышает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови. Подобно другим эстрогенам, эстрадиол метаболизируется в печени. Эстрадиол стимулирует анаболизм, предотвращает потерю кальция из костей, вызывает половое созревание девочек, существенно влияет на процессы, связанные с оплодотворением и рождением.
Прогестерон
Референтные пределы: нмоль/л; мкг/л.
Женщины.
❖ Фолликулиновая фаза - 0,9-2,3; 0,3-0,7.
❖ Овуляционная фаза - 2,1-5,2; 0,7-1,6.
❖ Лютеиновая фаза - 15,0-57,0; 4,7-18,0.
❖ Период менопаузы - 0,2-4,0; 0,06-1,3.
Беременные.
❖ 9-16 нед - 50-130; 15-40.
❖ 16-18 нед - 65-250; 20-80.
❖ 28-30 нед - 180-490; 55-155.
❖ Предродовой период - 350-790; 110-250.
Коэффициенты пересчета: нмоль/л х 0,314 = мкг/л, мкг/л х 3,18 = нмоль/л.
Прогестерон - женский половой гормон, его основным органом-мишенью является матка. В фолликулярную фазу его количество в крови минимальное, после овуляции этот гормон повышается, стимулируя утолщение эндометрия и готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. При беременности гормон снижает чувствительность матки к веществам, вызывающим ее сокращение, его концентрация постепенно повышается с 5-й по 40-ю неделю беременности, увеличиваясь в 10-40 раз. У небеременных этот гормон выделяется желтым телом, у беременных - плацентой. Небольшое количество гормона вырабатывается в надпочечниках. Увеличение концентрации гормона наблюдается при врожденной гиперплазии надпочечников и опухолях яичников. Снижение концентрации гормона при беременности позволяет заподозрить угрозу выкидыша.
Повышение концентрации.
Беременность.
Опухоли надпочечника и яичников (в некоторых случаях).
Лекарственные препараты (прогестерон и синтетические аналоги).
Ингибин
У женщин гормон синтезируется в гранулезных клетках фолликулов. Во время беременности основным продуцирующим органом ингибина А служит плацента. Если ингибин А обнаруживают, как правило, у женщин (функция его у мужчин неизвестна), то главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин является ингибин В.
Ингибин селективно ингибирует освобождение фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза и обладает паракринным действием в гонадах. Уровень ингибина А остается низким в начале фолликулярной фазы, затем начинает повышаться к концу фолликулиновой фазы и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровни эстрадиола и ингибина А сильно коррелируют друг с другом в течение фолликулярной фазы (с 14-го по 2-й день менструального цикла).
Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела начинается его обратное развитие, при этом секретируется меньше эстрадиола, прогестерона и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию фолликулостимулирующего гормона. В ответ на повышение уровня фолликулостимулирующего гормона окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем разовьется доминантный фолликул.
У женщин по мере старения отмечается снижение концентрации ингибинов А и В. Когда количество созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога, наблюдается снижение концентрации ингибина, что ведет к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона. За последние два года в процедурах экстракорпорального оплодотворения для оценки овариального резерва стали использовать ингибин В. Овариальный резерв - способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами достаточным количеством зрелых яйцеклеток, пригодных для оплодотворения в процедуре ЭКО. Измерение ингибина В позволяет напрямую более точно оценить овариальную функцию, чем фолликулостимулирующий гормон.
Антимюллеров гормон
Гормон принадлежит к семейству трансформирующего фактора роста-p вместе с ингибином В. У женщин синтезируется непосредственно развивающимися преантральными и антральными фолликулами, у мужчин - клетками Сертоли. Все члены этого семейства являются димерными гликопротеинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей. Антимюллеров гормон вместе с тестостероном необходим для нормального развития внутренних половых органов эмбрионов мужского пола, оказывает ингибирующий эффект на рекрутирование примордиальных фолликулов в яичниках, а также может ингибировать ФСГ-зависимую селекцию доминантного фолликула на ранней антральной стадии. Снижение синтеза антимюллерового гормона в фолликулах более 9 мм в нормальных яичниках - принципиально необходимое условие селекции доминантного фолликула. Концентрация антимюллерового гормона лучше всего отражает снижение репродуктивной функции у здоровых женщин с доказанной фертильностью: она коррелирует с количеством антральных фолликулов и возрастом женщины.
Используют антимюллеровый гормон в следующих направлениях.
Для диагностики и мониторинга пациенток с нормогонадотропным бесплодием.
Для прогноза успешного получения ооцитов и клинической беременности в протоколах ЭКО.
Для выявления преждевременного или замедленного полового созревания у обоих полов: антимюллеровый гормон подтверждает приближающееся половое созревание надежнее, чем более вариабельные тестостерон, лютеинизирующий гормон и эстрадиол. Концентрация антимюллерового гормона отражает количество и качество клеток Сертоли у мальчиков до начала полового созревания, его определение возможно в оценке мужской фертильности в любом возрасте, начиная с периода новорожденности.
Для подтверждения наличия тестикулярной ткани (предсказательная ценность выше, чем у теста стимуляции тестостерона введением хорионического гонадотропина человека у пациентов с анорхизмом и крипторхизмом).
Для дифференциальной диагностики интерсексуальных состояний/определения гонадного пола/амбивалентных гениталий [синдром нечувствительности к андрогенам, аплазия клеток Лейдига, мутации рецепторов лютеинизирующего гормона, дефек¬ты ферментов стероидогенеза, дисгенезия гонад, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Суайра (врожденный дисгенез яичников), дефицит 5-а-редуктазы]. У XY-пациентов с амбивалентными гениталиями рекомендуют обязательное исследование антимюллерового гормона перед дорогостоящими и инвазивными рентгенологическими и хирургическими исследованиями.
Антимюллеров гормон отражает эффективность антиандрогенной терапии (тестостерон может изменяться недостоверно, так как многие препараты действуют на его рецепторы, а не на его синтез), например, у мальчиков с преждевременным половым развитием.
Как высокочувствительный и специфичный маркер гранулезоклеточного рака яичников.
Высокая воспроизводимость: для определения антимюллерового гормона достаточно единственного определения.
Антимюллерово гормон - циклонезависимый маркер овариального резерва: уровень антимюллерового гормона, измеренный в течение менструального цикла, не имеет значительных колебаний, в отличие от лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола.
Андрогены
Андрогены в организме женщины представлены в основном тестостероном, андростендионом и дегидроэпиандростерон-сульфатом. При этом общий андрогенный уровень у них в большей мере определяется функцией надпочечников. У женщин уровень свободного тестостерона повышается при гирсутизме с наличием или отсутствием поликистоза яичника. При тех ситуациях, когда SHBG часто повышен (например, при гипертиреоидизме, состоянии гиперэстрогении, в том числе беременности, приеме пероральных контрацептивов, а также при введении противоэпилептических средств) или снижен (например, при гипотиреоидизме, избытке андрогенов, ожирении), измерение свободного тестостерона может быть более целесообразным, чем измерение общего тестостерона.
Дегидроэпиандростерон-сульфат
Дегидроэпиандростерон-сульфат - стероид, секретируемый корой надпочечников (95%) и яичниками (5%). Выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов. В процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфатобладает относительно слабой андрогенной активностью, составляющей для несульфированного гормона примерно 10% уровня тестостерона. Однако его биологическая активность усиливается благодаря относительно высоким концентрациям в сыворотке - в 100 или 1000 раз превосходящим тестостерон, а также из-за слабой аффинности к стероидсвязывающему b-глобулину. Содержание дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке является маркером синтеза андрогенов надпочечниками. Низкие уровни гормона характерны для гипофункции над¬почечников, высокие - для вирилизирующей аденомы или карциномы, дефицита 21-гидроксилазы и 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы, некоторых случаев гирсутизма у женщин и др. Поскольку лишь незначительная часть гормона образуется половыми железами, измерение дегидроэпиандростерон-сульфата может помочь в определении локализации источника андрогенов. Если у женщин наблюдается повышенный уровень тестостерона, с помощью определения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата можно установить, связано ли это с болезнью надпочечников или с заболеванием яичников. Секреция дегидроэпиандростерон-сульфата связана с циркадными ритмами.
Эстриол свободный (неконъюгированный)
Эстриол - основной эстроген, образующийся в фетоплацентарном комплексе при беременности, особенно в III триместре (28-40 нед). Неконъюгированный эстриол проходит через плаценту и попадает в кровоток матери, где быстро преобразуется в глюкуронидные и сульфатные производные, которые могут экскретироваться с мочой. Время полужизни эстриол в кровотоке матери составляет всего 20-30 мин. Уровень эстриола в крови матери отражает состояние плода. Внезапное уменьшение фетоплацентарного образования эстриола сопровождается быстрым снижением эстриола в крови матери.
Преимущества определения эстриола.
Определение неконъюгированного эстриола, в отличие от определения общего эстриола в сыворотке или моче, позволяет характеризовать состояние плода независимо от функций печени или почек матери и от применения антибиотиков.
При сахарном диабете свободный эстриол более точно отражает состояние плода, так как при его определении не требуется гидролиза конъюгированного эстриола.
Диагностическое значение:
Эстриол быстро повышается во второй половине беременности, особенно в III триместре, концентрация его в плазме широко варьирует от пациента к пациенту, поэтому однократное определение эстриола малозначимо, необходимо серийное его определение.
При высокой вероятности патологии беременности постоянно низкий уровень эстриола или его внезапное снижение в III триместре свидетельствуют о нарушении развития плода или возможной внутриутробной его гибели.
Заключение о патологии беременности можно делать только при сочетании с результатами альтернативных диагностических методов, таких как амниоцентез или УЗИ.
Измененный уровень эстриола может быть при введении антибиотиков, глюкокортикоидов или при выраженной патологии печени у матери.
ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА
b-Субъединица
Референтные пределы:
Женщины и мужчины - менее 3 ЕД/л.
Женщины в периоде менопаузы - менее 9 ЕД/л.
Хорионический гонадотропин человека является гликопротеином с молекулярной массой около 37 тыс. Да, в его состав входят неспецифическая а-субъединица (молекулярная масса 14,5 тыс. Да) и специфическая b-субъединица (молекулярная масса 22 тыс. Да). Хорионический гонадотропин человека выделяется синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Хорионический гонадотропин человека поддерживает активность и существование желтого тела, принимая эту роль от лютеинизирующего гормона примерно через 8 дней после овуляции, является основным гормоном ранней беременности, стимулирующим развитие эмбриобласта. Хорионический гонадотропин человека выделяется с мочой. Обнаружение гормона в моче является простым тестом на наличие либо отсутствие беременности. Определение хорионического гонадотропина человека в сыворотке используют для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности, выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности (в первую очередь в группе риска). Определение концентрации хорионического гонадотропина человека в онкологии используют для выявления и контроля эффективности хирургического лечения и химиотерапии трофобластических опухолей (хорионэпителиомы, пузырного заноса), а также для дифференциальной диагностики опухолей яичек.
Следует обратить внимание на следующее.
Тесты на беременность проводят не ранее 3-5 дней первой (отсутствующей) менструации после оплодотворения. Самая высокая концентрация м во время беременности достигается в конце I триместра, затем она постепенно понижается, вплоть до дня родов. За 9 дней перед родами концентрация хорионического гонадотропина человека падает ниже чувствительности обнаружения. Более высокая концентрация b-хорионического гонадотропина человека имеет место при многоплодной беременности.
Причины отсутствия хорионического гонадотропина человека при беременности: тест проведен слишком рано, внематочная беременность, измерение выполнено в правильно проходящем III триместре беременности.
Причины обнаружения хорионического гонадотропина человека, не вызванные беременностью: менопауза (редко), эндокринные нарушения.
Повышение концентрации.
Трофобластическая опухоль в матке.
Тератома яичка. Результат исследования концентрации в крови хорионический гонадотропин человека позволяет оценить действие химиотерапии на опухолевые клетки.
Хориокарцинома.
Многоплодная беременность.
Понижение концентрации.
Внематочная беременность. Низкие значения концентрации относительно фазы беременности.
Повреждение плаценты во время беременности. Об этом свидетельствуют низкие концентрации в I триместре беременности.
Угрожающий выкидыш.
Женская репродуктивная система - это сложный и весьма тонкий механизм. Менструальный цикл является показателем работы этого механизма. Стабильность цикла, нормальная продолжительность менструального периода, не выходящий за пределы нормы уровень кровотечения - эти факторы указывают на здоровое и правильное функционирование не только репродуктивной системы, но и всего организма в целом. Любой указывает на неполадки в работе организма и необходимости посетить врача.
Периодичность цикла определяется регуляцией (от латинского regulatio - упорядочивание). Под этим термином подразумевается упорядоченная последовательность выработки гормонов, созревания яйцеклеток, изменений в эндометрии и - либо дальнейших гормональных изменений, необходимых для правильного развития плода, либо отторжением излишка крови и слизи и последующим началом нового цикла.
Уровни регуляции менструального цикла
Регуляция менструального цикла подобна иерархии - высшие уровни «руководят» работой низших. Процесс регуляции начинается с импульса, посланного головным мозгом, проходит через гипоталамус и гипофиз, далее - затрагивает яичники, стимулируя вызревание яйцеклеток, и завершается в эндометрии. Итак, что же играет важную роль в регуляции менструального цикла?
Первым и наивысшим уровнем регуляции цикла является кора головного мозга. Именно здесь кроется большинство причин сбоя цикла, носящих психологический характер. Сильный стресс, нежелание или боязнь забеременеть, изначальный психологический настрой на задержку, которая пришлась бы кстати в связи с отпуском или свадьбой - все эти психологические факторы воздействуют на кору головного мозга, откуда на низший уровень (гипоталамус) поступает команда приостановить вырабатывание гормонов. Причиной сбоя цикла на первом уровне может также стать и черепно-мозговая травма, оказывающая влияние на работу коры головного мозга.
На втором уровне находится гипоталамус - небольшая область, отвечающая за нейроэндокринную деятельность организма. В регуляции цикла участвует отдельная зона этой области - гипофизотропная. Эта зона отвечает за секрецию гормонов фолликулостимулирующих (гормоны первой фазы цикла, способствующие вызреванию фолликулов) и лютеинизирующих (гормоны фазы желтого тела, они же ЛГ).
Третий уровень занимает гипофиз, основная функция которого - вырабатывание гормонов роста. В менструальном цикле задействована передняя доля гипофиза, отвечающая за баланс вырабатываемых гормонов, необходимых для правильного вызревания яйцеклетки и нормального развития плода в случае зачатия.
Место на четвертом уровне занимают яичники. Созревание и разрыв фолликула, выход яйцеклетки в фаллопиеву трубу (овуляция), последующее вырабатывание , производство стероидов.
Наконец, пятый, низший уровень регуляции - внутренние и внешние половые органы, а также молочные железы. После овуляции в этих органах происходят циклические изменения (в основном, эти изменения касаются эндометрия), необходимые для поддержания и развития плода. В случае, если яйцеклетка не была оплодотворена, цикл завершается отторжением излишков и возвращением половых органов «на исходную позицию», после чего цикл начинается заново.
Гормональная регуляция менструального цикла
Во время фолликулярной фазы (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза, способствуют вырабатыванию гормона эстрадиола яичником. Это, в свою очередь, провоцирует изменения в эндометрии - набухание, утолщение стенок. При достижении определенного уровня эстрадиола в крови фолликул разрывается, и происходит выход созревшей яйцеклетки из яичника.
Во время наступления в оставшихся клетках разорвавшегося фолликула начинает вырабатываться желтое тело. Этому процессу сопутствует продукция эстрадиола и прогестерона - гормона беременности.
В случае, если зачатие не произошло, желтое тело переходит в обратную фазу развития. Уровень гормонов падает, а вместе с ним уходит и гормональная поддержка, необходимая для развития плода. Изменения в эндометрии также принимают обратную фазу. Происходит отторжение крови и слизи, уменьшается толщина стенок эндометрия, после чего продукция гормонов начинается заново.
Схема регуляции менструального цикла
Регуляция репродуктивной системы - необычайно сложный процесс. Описывать и объяснять его словами - сложно. Большое количество медицинских терминов еще больше усложняет восприятие информации человеком, далеким от медицины. Прилагаемая ниже схема, состоящая из иллюстрации фаз менструального цикла и графика, отображающего гормональную регуляцию, наглядно демонстрирует протекание менструального цикла и делает восприятие информации простым и понятным.
М-о цикл -это комплекс сложных циклически повторяющихся процессов в репродуктивной системе и ворганизме женщины в целом, направленных на воспроизводство. Продолжительность - с первогодня предыдущей менструации до первого дня последующей (21-35 дней). В репродуктивной системе женщины выделяют 5уровней: 1. органы и ткани-мишени (половые органы, молоч. ж., кожа, волосы, жир и кости) 2. яичники 3. передняя доля гипофиза 4. гипофизотропная доля гипоталамуса 5. экстрагипоталамич структуры мозга (лимб с, гиппокамп, миндал тело).Первый уровень - ткани имеют цитозол-рецепторы к половым стероидным гормонам (эстрадиол, прогестерон,тестостерон). Наиболее выраженные изменения происходят в структуре эндометрия, последовательная смена 4х фаз : 1. десквамации 2. регенерация 3. пролиферация 4. секреция. При резком снижении уровня эстрагенов и гестагенов наступает спазм сосудов, питающих функциональный слой.происходит отторжение некротизированного и пропитанного кровью функционального слоя (десквамация). 2-3 день менструации (регенерация) - восстановление функционального слоя за счет элементов базального. 5-14 дни (пролиферация) - под влиянием эстрогенов, происходит разрастание функц слоя до 10 мм. (секреция) - +прогестерон, пролиферация тормозится, возникают секреторные образования. 1) накопление гликогена в базальных вакуолях, 2) разделение ф.с. на компактный (поверх) и спонгиозный (глубокий) слои.интенсивный рост спиральных артерий, в компактном слое появляются синусоиды. 3) нарастание дегенеративных изменений, ухудшение кровоснабжения.Второй уровень: фолликулярный аппарат (яичники). Этапы развития доминантного фолликула. Примордиальный ф состоит из яйцеклетки, окруженной 1 слоем уплотненных кл фоллик эпителия. В процессе созревания - яйцеклетка увелич в размере, клетки эпит размножаются и округляются (зернистый слой фолл). В толще этого слоя, в результате распала кл, образуется транссудат, который оттесняет яйцеклетку к периферии. Яйцеклетка окружается 17-50 рядами клеток гранулезы (яйценосный холмик).в граафовом пузырьке яйц окружена стекловидной оболочкой. Строма вокруг фолликула - наружная и внутренняя покрышки фолликула. Зреющий фолл превращ в зрелый.в фолликулярной жидкости увелич содерж эстрадиола и фолликулостимул гормона - выброс лютеинезир горм - овуляция. Коллагеназа и простогландины обеспечивают разрыв фолликула. На месте разорвавшегося фолл образуется желтое тело - секретирует прогестерон. Третий уровень: передняя доля гипофиза секретирует: ФСГ, ЛГ, ПрЛ и др. Железа-мишень для ЛГ и ФСГ явл яичник. ФСГ стимул рост фолликула, пролиферацию кл гранулезы, образование рец ЛГ на поверх кл гранулезы. ЛГ стимул образование андрогенов в тека-клетках и синтез прогестеронав кл желтого тела. Пролактин - стимуляция роста молоч желез и регуляция лактации. Четвертый уровень: гипоталамус-вентромедиальные,дорсолатеральные и аркуатные ядра.Они выделяютгонадотропный-релизинг-гормон (ГТ-РГ). Аркуатные ядра - аксоны - терминальные окончания - капилляры медиал возвышен гипоталамуса - гипофиз. Пятый уровень: церебральные структуры, воспринимая импульсы из внешней среды и от интерорецепторов, передают их через систему нейротрансмиттеров в нейросекреторные ядра.
3. . Синдром дыхательных расстройств. Классификация, клиника, диагностика, лечение, акушерская тактика.
Патологическое состояние развивающееся у недоношенных детей в первые часы и дни жизни и связанное с недостаточностью функции сурфактантной системы легких.
Причины:
Дефицит образования и выброса сурфартанта -качественный дефект сурфактанта -ингибирование и разрушение сурфактанта -незрелость структуры легочной ткани
Факторы риска:
Недоношенность, внутриутробные инфекции, перинатальная гипоксия и асфиксия и вызванные ими ишемия легкого и ацидоз, СД у матери, острая кровопотеря в родах, плановое кесарево сечение. Чаще возникает у детей с:внутрижелуд кровоизлияниями и перивентрикулярными поражениями, транзиторной гипофункцией щитовидной железы и надпочечников, гиповолемией, гипероксией, при общем охлаждении, у второго близнеца из двойни.
Классификация:
По этиологии:
гипоксического, инфекционного, инфекционно-гипоксического, эндотоксического, генетического генеза. По степени тяжести:
I (легкая степень) –у относительно зрелых детей, имеющих при рождении состояние средней тяжести. Симптоматика развивается только при функциональных нагрузках: кормлении, пеленании, проведении манипуляций. ЧД менее 72 в мин.; газовый состав крови не изменен. Состояние новорожденного нормализуется в течение 3-4 дней.
II (средне-тяжелая степень) – ребенок рождается в тяжелом состоянии, которое требует проведения реанимационных мероприятий. Признаки развиваются в течение 1-2 часов после рождения и сохраняются до 10 суток. Необходимость в дотации кислорода обычно отпадает на 7-8 сутки жизни. На фоне синдрома у каждого второго ребенка -пневмония.
III (тяжелая степень) –у незрелых и глубоко недоношенных детей. Признаки синдрома дыхательных расстройств (гипоксия, апноэ, арефлексия, цианоз, резкое угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции) с момента рождения. Отмечается тахикардия или брадикардия, артериальная гипотония, признаки гипоксии миокарда на ЭКГ. Велик летальный исход.
Клиника и диагностика:
Пренатальный диагноз:
оценка зрелости легких плода по фосфолипидному составу околоплодной жидкости и оценке уровня сурфактантного протеина А.
У новорожденного:
Одышка(60 дых/мин), на фоне розовых кожных покровов, гипоксемия при PaO2 крови 65 мм рт ст. Цианоз при PaO2 кови 32-44мм рт ст.
Экспираторные шумы(хрюкающий выдох)
Западение грудной клетки на выдохе; позднее возникают напряжение крыльев носа, приступы апноэ, цианоз, бледность кожи, раздувание щек, ригидный сердечный ритм, парадоксальное дыхание(западение передн брюшной стенки на вдохе), пена у рта, отек кистей и стоп, плоская грудная клетка. -аускультативно: ослабленное дыхание, на фоне ИВЛ-нормальные дыхательные шумы, позднее- сухие хрипы на вдохе и выдохе, крепетирующие и мелкопузырчатые хрипы.
Общие симптомы: гипотермия, вялость, бедность движений, гипорефлексия, летаргии и комы, артериальная и мышечная гипотония, олигурия, срыгивания, вздутие живота, признаки кишечной непроходимости, периф отеки, большие потери массы тела. Нижние конечности – в позе лягушки.
крайне тяжелая форма СДР - 10 баллов Тяжелая – 6-9 баллов средней тяжести – 5 баллов
начинающийся СДР – менее5 баллов.
Нарушения в ССС: тахикардия, приглушение тонов, легочная гипертензия и гиповолемия, сгущение крови, возрастание гематокрита, увеличение гемоглобина; нарастает гипоксия, застойные явления в легких, увеличивается пульсовое давление, систолодиастолический шум на сосудах.
Осложнения: незаращение артериального протока, септический шок, ДВС синдом, внутрижел кровоизлияния, гипогликемия, транзиторная гипераммониемия, ядерная желтуха; синдром утечки воздуха, кровоизлияния в легкие, пневмонии, бронхолегочная дисплазия.
Рентген: диффузные очаги пониженной прозрачности, воздушнаябронхограмма, пониженная пневматизация легочных полей в нижних отделах легких и на верхушках; уменьшение объема легких, кардиомегалия и рассеянные ателектазы.
Мониторное наблюдение: контроль ЧСС и дыханий; чрескожнаяоксигемоглобинометрия; каждые 3-4 чса температура кожи живота, АД, диурез, КОС, уровень гликеми и концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе; рентген ОКГ; ОАК, посев крови и содержимого трахеи, опред гематокрита; опред в сыворотке крови мочевины, калия, натрия, кальция и магния, общ белка и альбуминов, осмолярности крови.
Лечение:
Температурная защита(в подогретую пеленку, под источник тепла и в кувез)
Поддержание проходимости дыхательных путей(интубация трахеи и отсасывание содержимого дых путей) -инфузионная терапия (через 30-40 мин после рождения начинают инф терапию: объем жидкости в первые сутки 50-60мл/кг, в послед дни увеличиваем по 20 мл/кг; в первые сутки- глюкозу, со вторых-натрий, хлор, калий и кальций)
Питание(при уменьшении одышки до 60 в мин, отсутствии апноэ, срыгиваний) -нормализация газового состава крови(обязательно увлажнение и подогрев кислорода) -коррекция КОС -антибиотики(пенициллин в комбин с аминогликозидом-гентамицин)
Витаминотерапия(Е по 10 мг/кг 10 дней, А по 2000ед через день) -мочегонные(фуросемид, только при отеке легких)
Замещение сурфактанта(сурфактант из околоплодных вод беременных, во время кесарева, из легких КРС, овец, свиней, синтетические сурфактанты)
Эффективно введение сурфактанта при рождении или в первые 15 мин жизни(крайний срок 6-8 часов)!!!
Акушерская тактика:
При угрозе прерывания беременности на 28-34 нед за 3 суток до родов вводят по 6 мг бетаметазона или каждые 24 часа по 12 мг дексаметазона(снижается риск развития открытого артериального протока, внутрижел кровоизлияний, некротизир энтероколита и бронхолегочной дисплазии).
Затягивание родов(при пролодолжит безводного периода более2 сут СДР не развивается!) -введение в околоплодные воды тириотропинрилизинг гормона.
Билет 7
1.Особенности течения беременности и родов при многоплодной беременности.
Этиология и патогенез. Наследственные факторы-по линии матери(7,5%)или отца(1,7%).Многоплодная беременность является результатом оплодотворения нескольких яйцеклеток, или в оплодотворенной яйцеклетке развиваются два или несколько зародышей. Дизиготные близнецы - 2 амниотические, хориальные оболочки и 2 плаценты; Монозиготные близнецы - 2 амниотические об,
1 хорионическую и 1 плаценту. Диагностика. В первом триместре - только на УЗИ, во втором - из-за рамеров матки, превышающих ожидаемый срок. На 3 триместре - несоответствие окружности живота и высоты стояния дна матки сроку и размерам головки. ОЖ - более 100 см, высота стояния дна - более 40 см. УЗИ - точность многоплодия и размеры плодов. КТГ - состояние плодов. Течениебеременности. Даже при благоприят теч-стационарное наблюдение на28-30нед(аномалииположения плодов, ранний токсикоз, многоводие одного из близнецов, отставание развития одного б, угроза прерывания беременности). Повторная госпитализация в дородовое отделение за 2-3 нед до срока. Течение родов. Осложнения: преждевременные роды, масса новорожденных не выше 2500г, оба или один плод в тазовом предлежании или поперечном положении, раннее излитие вод, слабость родовой деятельности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Роды через естест род пути возможны только при двойне (под мониторным контролем:КТГ). При срочных родах проводится в/в введение простогландина F 2α или окситоцина. После рождения первого плода, наступает пауза 4-5 мин (проводится наружное акушерское обследование, обследование 2 плода), затем схватки возобновляются и врач вскрывает околоплодный пузырь. Показания для Кесарева : тройня или более, поперечное положение плода, тазовое предлежание обоих или первого плода, многоводие (гипоксия плода, выпадение пуповины, упорная слабость род деят).