Гиперсекреция глюкокортикоидов может быть первичным, обусловленным мелкоузелковой иди узловой гиперплазией коры, аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников, и вторичным. Симптомы последнего возникают при избыточной секреции АКТГ аденогипофизом или эктопическом выделении АКТГ негипофизарными опухолями (из клеток нервного гребня или островковых клеток при тимоме, нефробластоме и др.) Клиническая картина определяется тем, какие именно глюкокортикоиды секретируются у ребёнка в избытке. Рассмотрим основные симптомы гипокортицизма и гиперкортицизма у ребенка.
Гиперкортицизм у детей
Избыток глюкокортикоидов может быть обусловлен глюкокортикоидной терапией (медикаментозный синдром Иценко-Кушинга). При вторичном гиперкортицизме двухсторонняя диффузная гиперплазия коры надпочечников формируется вследствие гиперпродукции АКТГ, связанной с аденомой гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), или эктопической АКТГ-секретирующей опухоли (эктопический АКТГ-синдром).
Симптомы гиперкортицизма
При этом у детей возникают такие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, гипотрофия мышц конечностей, задержка роста. Характерны повышение аппетита, ожирение с преимущественным отложением жира на лице ("лунообразное лицо" с ярким румянцем на щеках) и в области шеи ("загривок буйвола"), затылка, над ключицами, в области спины и живота. На коже живота, груди, бёдер и плеч появляются полосы растяжения (стрии) багрового или фиолетового цвета и гипертрихоз.
Появляются такие симптомы гиперкортицизма : развиваются остеопороз, отставание костного возраста, артериальная гипертензия, нарушается толерантность к глюкозе. В крови обнаруживают лейкоцитоз, лимфопению, эозинопению, эритроцитоз, тенденцию к повышению свёртывания крови, гипокалиемический алкалоз, гиперхолестеринемию.
Гипокортицизм у детей
Гипокортицизм - это снижение функций коры надпочечников (надпочечниковая недостаточность).
Хроническая надпочечниковая недостаточность
Она проявляется такими симптомами гипокортицизма: общей слабостью, быстрой утомляемостью, задержкой развития, анорексией, потерей массы тела, гипогликемией, периодически тошнотой, рвотой, жидким стулом, болями в животе, артериальной гипотензией.
- При первичной хронической надпочечниковой недостаточности отмечают гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек (следствие усиленной секреции АКТГ), повышенную потребность в соли, гипонатриемию и гиперкалиемию (вследствие дефицита альдостерона).
- При вторичной хронической надпочечниковой недостаточности эти симптомы отсутствуют, за исключением гипонатриемии разведения.
Врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность
Первичная врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность чаще всего развивается у детей с дефектами ферментов стероидогенеза, реже с гипоплазией коры надпочечников. Врождённая дисфункция коры надпочечников - группа наследственных заболеваний (р), при которых нарушен биосинтез кортизола в коре надпочечников вследствие дефекта одного из ферментов или транспортных белков. Снижение синтеза кортизола вызывает гиперпродукцию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Выделяют 5 вариантов врождённой дисфункции коры надпочечников, имеющих различные проявления у детей (табл.)
Таблица. Клинические варианты врождённой дисфункции коры надпочечников
| Форма | Клинические проявления |
| Дефицит стероидогенного белка STAR (врождённая липоидная гиперплазия надпочечников) | Синдром потери соли Ложный мужской гермафродитизм Гипогонадизм |
| Недостаточность 3ргидроксистероиддегидрогеназы | Классическая форма: синдром потери соли, ложный мужской и женский гермафродитизм Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие |
| Недостаточность 21гидроксилазы (ген CYP2I) | Классическая форма: синдром потери соли, ложный женский гермафродитизм (пренатальная вирилизация) Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие |
| Недостаточность 11 гидроксилазы (ген CYP11B1) | Классическая форма: ложный женский гермафродитизм (пренатальная вирилизация), артериальная гипертензия Неклассическая форма: преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, гирсутизм, акне, бесплодие |
| Недостаточность 17агидроксилазы (ген CYP17) | Ложный мужской гермафродитизм Задержка полового развития (у девочек) Артериальная гипертензия |
Вторичная врождённая хроническая надпочечниковая недостаточность возникает вследствие врождённой патологии аденогипофиза или гипоталамуса.
Первичный приобретённый гипокортицизм (болезнь Адцисона) в настоящее время чаще всего развивается в результате аутоиммунного поражения коры надпочечников (аутоиммунного адреналита). Состояние может быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома типов I (синдром Близзарда) или II (синдром Шмидта), может быть связано с двусторонним туберкулёзным процессом в надпочечниках, а также гистоплазмозом. К редким причинам хронической надпочечниковой недостаточности относят болезнь Волмана (наследственную болезнь накопления липидов), адренолейкодистрофию (наследственную болезнь, обусловленную нарушением окисления жирных кислот), амилоидоз, метастазы новообразований и др.
Вторичные формы приобретённой хронической надпочечниковой недостаточности (дефицит АКТГ или кортиколиберина) могут быть следствием длительного лечения глюкокортикоидами, повреждения аденогипофиза или гипоталамуса при черепномозговой травме, после операций или облучения, при новообразованиях, инфекциях и др.
Острая надпочечниковая недостаточность
Гипокортицизм у ребенка в острой форме характеризуется общим тяжёлым состоянием больного, резкой слабостью, адинамией, анорексией, рвотой, болями в животе, жидким стулом, нарастающими одышкой, цианозом, падением АД, слабым пульсом, в ряде случаев судорогами, потерей сознания, сосудистым коллапсом.
Острая надпочечниковая недостаточность может развиться при двустороннем повреждении коры надпочечников при кровоизлиянии, обусловленном родовой травмой, тромбозом или эмболией вен, синдромом ДВС. Геморрагический инфаркт надпочечников часто возникает на фоне тяжёлых инфекций, в первую очередь менингококковой, пневмококковой или стрептококковой этиологии. Острые кровоизлияния в надпочечники могут быть при стрессах, больших операциях, сепсисе, ожогах, лечении антикоагулянтами, у больных ВИЧ-инфекцией.
Острая надпочечниковая недостаточность может возникнуть при внезапном прекращении лечения глюкокортикоидами ("синдроме отмены"), а также у детей, больных гиперкортицизмом после двусторонней адреналэктомии.
Ятрогенный гиперкортицизм это клинический синдром, который также носит название болезни Иценко-Кушинга. Проявляется патология в результате длительного применения или же чрезмерно высокой секрецией глюкокортикоидов, а точнее, кортизола – гормона коры надпочечников.
В большинстве случаев заболевание сопровождается повышенной утомляемостью, ожирением, артериальной гипертензией, отеками, остеопорозом и множеством других малоприятных симптомов.
Причины возникновения заболевания
Зачастую причины появления гиперкортицизма определить достаточно сложно, однако, научные исследования и многолетний врачебный опыт позволили выявить следующие предпосылки для повышения секреции гормонов надпочечников:
- наследственная предрасположенность;
- продолжительное употребление таких гормональных препаратов, как дексаметазон и преднизолон;
- воспалительные процессы и опухоли гипофиза;
- периоды быстрой перестройки организма – беременность, роды, половое созревание и климакс;
- доброкачественные новообразования надпочечников;
- раковые заболевания щитовидной железы и легких.
Каждый из вышеперечисленных факторов может стать причиной активации гиперкортицизма, когда вырабатываемые гипоталамусом гормоны начинают синтезироваться в чрезмерно высоком количестве, что, в свою очередь, является предпосылкой к повышению выработки АКТГ и увеличению нагрузки на кору надпочечников примерно в 4-5 раз.
Симптомы заболевания
Признаки гиперкортицизма встречаются у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. Поэтому к основной категории больных можно отнести именно представительниц прекрасной половины общества, которые достигли среднего возраста. Во время диагностики заболевания врачи в первую очередь обращают внимание на следующие симптомы:
- проблема излишнего веса, которая часто приводит к ожирению 2 и 3 степени;
- развитие остеопороза – заболевания, когда кости значительно истощаются и становятся чрезмерно хрупкими, что ведет к возникновению переломов даже при несущественных ударах и травмах;
- нарушение в функционировании ЦНС, что проявляется чрезмерной агрессивностью, злостью и постоянной раздражительностью;
- ощущение усталости и мышечного истощения;
- повышение показателей артериального давления;
- увеличение уровня сахара в крови и проявление первых симптомов диабета;
- учащенное мочеиспускание;
- повышенное чувство жажды;
- оволосение всех участков тела – живота, груди, лица, шеи, бедер;
- сбои менструального цикла у женщин или же наступление преждевременного климакса;
- понижение сексуального влечения.
Если присутствует, хоть один из вышеперечисленных симптомов необходимо срочно для полноценного обследования организма.
Факторы риска
Наиболее уязвимыми перед проявлениями гиперкортицизма являются дети и женщины. Для пациентов, которым пришлось столкнуться с подобным заболеванием, характерно появление типичной пигментации в тех участках тела, которые часто поддаются натираниям.
Проявление заболевания у детей
У детей проявления гиперкортицизма связаны преимущественно с нарушениями в работе коры надпочечников. Проявление заболевания чаще всего сопровождается следующими симптомами:
- повышенная болезненность;
- порок сердца;
- замедленное умственное и физическое развитие.
Если патология проявилась до достижения ребенком подросткового возраста, то она может стать причиной ускоренного, а иногда даже преждевременного полового созревания.
Если же заболевание настигло молодой организм в подростковом возрасте, то оно может стать основной причиной задержки в половом развитии.
Проявление симптомов патологии у новорожденного может свидетельствовать о наличии доброкачественной опухоли коры надпочечников. Именно такие новообразования встречаются при обследовании более чем у 80% больных первого года жизни.
Развитие заболевания у женщин
Женский организм значительно более подвержен заболеванию, чем мужской, поэтому подобный синдром зачастую диагностируют именно у прекрасной половины общества. Проявляется патология преимущественно у женщин среднего возраста и сопровождается следующей симптоматикой:
- интенсивный рост волос в области губ, ног, рук и груди;
- ановуляция и аменорея;
- гиперкортицизм у беременных может спровоцировать возникновение выкидыша или же стать причиной порока сердца у ребенка.
Также следует заметить, что женщины более уязвимы перед тяжелыми проявлениями остеопороза, поэтому часто они становятся инвалидами, не дождавшись наступления климакса.
При синдроме Иценко-Кушинга, независимо от половой принадлежности, у пациентов наблюдается существенное снижение или же полное отсутствие сексуального влечения. У мужчин данное заболевание также может являться причиной импотенции.
Основные методы диагностики заболевания
Симптоматика ранней стадии синдрома Иценко-Кушинга достаточно разнообразна и схожа со многими другими заболеваниями, поэтому для постановки диагноза врачами проводится последовательное исследование. Такие процедуры предназначены для исключения идентичных по клиническому течению болезней и определения причины появления гиперкортицизма.
При обращении к врачу, первым, на что специалист обращает внимание, является уровень жировых отложений, состояние кожи и функциональность опорно-двигательного аппарата.
Для сбора доказательств относительно наличия у пациента синдрома Иценко-Кушинга проводится ряд диагностических методов.
Лабораторные показатели
При обращении к специалисту с подозрением на развитие болезни Кушинга пациенту необходимо будет сдать такие анализы:
- биохимический анализ крови;
- дексаметазоновая проба мочи.
Подтверждением медицинских подозрений могут послужить следующие критерии лабораторных исследований:
- существенное повышение уровня ежедневной экскреции кортизола в крови и моче;
- увеличение уровня , половых гормонов и ;
- гипокалиемия;
- нарушение толерантности к поступающим в организм углеводам;
- существенное повышение уровня мочевины;
- нейтрофильный лейкоцитоз.
На достаточно серьезной стадии развития клинической симптоматики, диагностика гиперкортицизма не представляет особых трудностей.
Визуализация надпочечников
После подтверждения диагноза лабораторными исследованиями основная задача лечащего врача заключается не только в назначении соответствующего лечения, но и в определении первоочередных причин, которые привели к развитию патологии. С этой целью используются специальные процедуры, направленные на зрительное обследование области турецкого седла и надпочечников:
- биопсия надпочечников.
Каждая из этих процедур направлена на выявление или исключение аденомы гипофиза. Наибольшая эффективность обследования достигается благодаря использованию контрастных веществ.
Лечение синдрома Иценко-Кушинга
Выбор тактики лечения гиперкортицизма зависит от формы заболевания и может выполняться одним из следующих методов:
- медикаментозный;
- хирургический;
- с применением лучевой терапии.
Первоочередная цель медикаментозного способа лечения заключается в нормализации гормонального фона в организме больного. Такой результат достигается за счет применения специальных лекарственных препаратов, которые уменьшают уровень синтеза глюкокортикоидов, выделяемых корой надпочечников гормонов.
Медикаментозное лечение применяется преимущественно в тех случаях, когда невозможно произвести безопасное оперативное вмешательство или же необходимо выполнить качественную реабилитацию организма после проведенной операции.
Методы лучевой терапии рационально применять в случае наличия доброкачественной опухоли гипофиза, переднего мозгового отдела, которая и стала основной причиной развития гиперкортицизма. В большинстве случаев применение лучевой терапии используют в комплексе с медикаментозными способами лечения или хирургической операцией.
Хирургическая операция выполняется с целью удаления аденомы гипофиза. Для этой цели могут использоваться новейшие технологии микрохирургии, которые не только делают процедуру более безопасной, но также способствуют быстрой реабилитации организма.
В 80% случаев подобное лечение способствует полному выздоровлению пациента, а улучшение самочувствия заметно уже спустя неделю после проведенной операции.
Если в соответствии с показаниями врача больному удалили оба надпочечника, то человеку всю жизнь предстоит проводить гормонозаместительную терапию. Также дополнительно врачом может назначаться прием следующих препаратов:
- мочегонные;
- успокоительные;
- глюкозоснижающие;
- иммуномодуляторы;
- витаминный комплекс;
- кальцийсодержащие препараты.
Только своевременное лечение способно дать шанс на быстрое выздоровление и полноценную жизнь. Не стоит игнорировать подаваемые организмом сигналы, которые символизируют о наличии сложного заболевания. Также стоит знать, что если не начать лечение синдрома Иценко-Кушинга в первые 2 года, то более половины случаев заканчиваются летальным исходом.
Возможные осложнения заболевания
При чрезмерно быстром развитии гиперкортицизма или отсутствии требуемого лечения, существует риск возникновения одного из следующих осложнений:
- кровоизлияния в мозг;
- нарушения сердечной деятельности;
- заражения крови;
- костных переломов, в том числе травмы шейки бедра или позвоночника;
- возможны тяжелые проявления пиелонефрита, требующие дополнительного проведения гемодиализа.
Принятие экстренных мер требует такое клиническое состояние, как адреналовый криз, приводящий к тяжелым заболеваниям основных систем организма. Запущенная патология обычно приводит к коме, которая, в свою очередь, достаточно часто провоцирует возникновение летального исхода.
Народные средства в борьбе с гиперкортицизмом
Лечением такого серьезного заболевания, как должен заниматься исключительно квалифицированный врач эндокринологического профиля. Кроме медикаментозных препаратов, также можно воспользоваться природными средствами, которые предлагает народная медицина.
Все препараты данной категории состоят из лечебных трав и натуральных растительных компонентов, способствующих минимизации симптоматики заболевания и нормализации работы надпочечников.
Обычно для лечения болезни Кушинга эндокринолог назначает ингибиторы гормонального синтеза, имеющие много побочных эффектов. Нормализовать данное состояние помогут травяные сборы, которые также имеют гипотонические свойства.
Следует помнить, что самолечение может нанести вред здоровью, а поэтому употреблять народные средства необходимо, предварительно проконсультировавшись с лечащим врачом.
Поговорим об эндокринной системе
Любой ребенок, у которого появился определенный набор симптомов (потеря аппетита, острая боль в животе, понос, рвота) и они не исчезают более 24 часов, должен находиться под медицинским контролем для предотвращения развития угрожающих жизни последствий обезвоживания (острая потеря солей и жидкости организмом). Симптомы и признаки данной группы заболеваний включают в себя озноб, холодный пот, бледность кожных покровов, запавшие глаза, сухость языка, безразличие к окружающему и учащенный пульс.
Эндокринная система - это совокупность желез и тканей организма, контролирующих рост, определенные процессы в организме и половое развитие.
Каждая гормональная железа вырабатывает гормональный секрет (химическое соединение), попадающий в кровоток. Щитовидная железа контролирует изменение активности, сон, питание, поддержание в крови в должных количествах жизненно необходимых компонентов, например глюкозы. Ритм суточных изменений в организме находится под контролем взаимодействующих между собой определенных питательных веществ крови, гормонов, мозга (гипоталамус и/или гипофиз - шишковидная железа).
Эндокринная система состоит из гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы, поджелудочной железы, надпочечники, половые железы (яичники и яички). Гормоны надпочечников участвуют в обмене веществ (комплексе всех химических, физических и энергетических процессов, происходящих в живых тканях и клетках), поддержании водного обмена путем регулирования содержания солей, регулировании роста волос на лобке, в подмышечных впадинах и на лице (так называемая половая растительность) и функциональной активности вегетативной нервной системы.
Надпочечники находятся непосредственно над верхней частью каждой почки и состоят из двух слоев: мозгового и коркового. Каждый слой вырабатывает определенные гормоны, активность выработки которых регулируется гипоталамусом и гипофизом. На функцию надпочечников влияют также такие факторы, как прием солей, голодание, стрессы, возникающие вследствие травм или заболеваний.
При нарушении функц Каждый слой вырабатывает определенные гормоны, активность выработки которых регулируется гипоталамусом и гипофизом. На функцию надпочечников влияют также такие факторы, как прием солей, голодание, стрессы, возникающие вследствие травм или заболеваний.
Корковый слой надпочечников вырабатывает такие гормоны, как кортизон, альдостерон, кортикостерон, андрогены. Кортизон контролирует процесс воспаления, стимулирует активность ферментов в мышцах, кровяных клетках и жировой ткани, способствует отложению сахара в печени. Альдостерон регулирует рост половой растительности в подростковом периоде, а также деятельность гипоталамо-гипофизарной и половой систем. Адреналин и норадреналин, гормоны мозгового слоя надпочечников, участвуют в регулировании кровяного давления и обменных функций, необходимых для поддержания в крови определенного уровня содержания сахара и нейтральных жирных кислот. Избыток одного из гормонов может привести к подъему кровяного давления.
При нарушении функции надпочечников может развиться тяжелое, угрожающее жизни состояние. Однако при правильном и своевременном лечении дети с острой недостаточностью надпочечников, как правило, полностью выздоравливают.
Нарушение функции коры надпочечников включает две основные формы: гипокортицизм, когда выработка гормонов ниже нормы, и гиперкортицизм, когда выработка гормонов превышает норму. Наиболее частыми формами гипокортицизма являются болезнь Аддисона и врожденная недостаточность коры надпочечников. Наиболее частой формой гиперкортицизма является синдром Кушинга. Об этом самом синдроме Кушинга у детей и пойдет дальше речь.
Синдром Кушинга у детей: причины, симптомы, прогноз
Синдром Кушинга редко встречается в грудном и детском возрасте. Исключение составляют случаи, когда это заболевание вызвано применением глюкокортикоидов, включая кортизон (гидрокортизон), преднизон (преднизолон), дексаметазон, для лечения различных заболеваний (таких, как нефроз или тяжелая астма).
В том случае, если синдром Кушинга не является следствием применения глюкокортикоидов, то причиной его возникновения может быть опухоль надпочечников или гипофиза. Эти опухоли обычно проявляются уже в первый день жизни ребенка и имеют тенденцию к метастазированию.
Для синдрома Кушинга характерны следующие симптомы и признаки:
- избыточный вес,
- замедление роста,
- снижение мышечной массы,
- мышечная слабость,
- истончение кожи,
- склонность к появлению синяков,
- снижение толерантности к глюкозе.
- избыточное отложение жира на животе, груди, спине, плечах,
- так называемое «лунообразное лицо»,
- появление красных или пурпурных полос на животе, груди, пояснице, бедрах.
Чаше всего первичное увеличение продукции альдостерона и андрогенов связано с доброкачественной опухолью надпочечников. Увеличение продукции альдостерона вызывает повышение артериального давления.
При увеличении продукции андрогенов симптомы и признаки аналогичны врожденной гиперплазии надпочечников, однако сращения больших половых губ не отмечается, так как опухоли эти появляются только после рождения. Злокачественные опухоли надпочечников, вызывающие избыточную продукцию кортизона, альдостерона, андрогенов, встречаются редко.
При своевременном хирургическом, медикаментозном или радиологическом лечении прогноз для детей с доброкачественными опухолями гипофиза и надпочечников обычно благоприятный, для детей же с раковыми опухолями прогноз менее благоприятный, так как раковые клетки имеют тенденцию к раннему метастазированию.
По материалам статьи «Надпочечники, заболевания».
Болезнь Иценко-Кушинга – заболевание гипоталамо-гипофизарной системы.
Синдром Иценко-Кушинга – заболевание коры надпочечников (КН) или злокачественные опухоли не надпочечниковой локализации, продуцирующие АКТГ или кортиколиберин (рак бронхов, тимуса, поджелудочной железы, печени), приводящие к гиперкортицизму.
Гиперкортицизм может быть также ятрогенным и функциональным.
Болезнь Иценко-Кушинга впервые описана советским невропатологом Иценко в 1924 г. и американским хирургом Кушингом в 1932 г.
Классификация гиперкортицизма (Марова Н.И. с соавт., 1992)
Болезнь Иценко-Кушинга гипоталамо-гипофизарного генеза, опухоль гипофиза.
Синдром Иценко-Кушинга – опухоль КН – кортикостерома, кортикобластома; юношеская дисплазия КН – заболевание первично-надпочечникового генеза.
АКТГ-эктопированный синдром – опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, кишечника, яичников, секретирующие АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин) или подобные субстанции.
Эндогенный гиперкортицизм.
II. Экзогенный гиперкортицизм.
Длительное введение синтетических кортикостероидов – ятрогенный синдром Иценко-Кушинга.
Пубертатно-юношеский диспитуаитаризм (юношеский гипоталамический синдром).
Гипоталамический синдром.
Беременность.
Ожирение.
Сахарный диабет.
Алкоголизм.
Заболевания печени.
Функциональный гиперкортицизм.
Этиология
В основе болезни и синдрома Иценко-Кушинга лежит опухолевый процесс (доброкачественные аденомы или злокачественные) в гипоталамо-гипофизарной области или коре надпочечников. У 70-80% больных обнаруживается болезнь Иценко-Кушинга, у 20-30% – синдром.
В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга или нейроинфекции.
Болеют чаще женщины (в 3-5 раз чаще, чем мужчины), в возрасте от 20 до 40 лет, но встречается и у детей, и у лиц старше 50 лет.
Патогенез
При болезни Иценко-Кушинга нарушаются механизмы контроля секреции АКТГ. Происходит снижение дофаминовой и повышение серотонинергической активности в ЦНС, в результате этого повышается синтез КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон, кортиколиберин) гипоталамусом. Под влиянием КРГ увеличивается секреция АКТГ гипофизом, развивается его гиперплазия или аденома. АКТГ повышает секрецию кортикостероидов - кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов корой надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия приводит к развитию симптомокомплекса гиперкортицизма – болезни Иценко-Кушинга.
При синдроме Иценко-Кушинга опухоли коры надпочечника (аденома, аденокарцинома) продуцируют избыточное количество стероидных гормонов, перестает действовать механизм «обратной отрицательной связи», происходит одновременное повышение содержания кортикостероидов и АКТГ в крови.
Клиника
Клиническая картина болезни и синдрома Иценко-Кушинга отличается лишь выраженностью отдельных синдромов.
Жалобы
Больные отмечают изменение своей внешности, развитие ожирения с красными полосами растяжения на коже живота, груди и бедер, появление головной боли и болей в костях, общей и мышечной слабости, нарушения половой функции, изменения в волосяном покрове.
Клинические синдромы
Ожирение со своеобразным перераспределением жира: избыточное его отложение на лице, в области шейного отдела позвоночника («климактерический горбик»), груди, живота. Лицо у больных круглое («лунообразное»), багрово-красное, часто с цианотическим оттенком ("мясокрасное"). Такое лицо получило название "лицо матроны". Внешний вид больных представляет большой контраст: красное лицо, короткая толстая шея, тучное туловище, при относительно тонких конечностях и уплощенных ягодицах.
Дерматологический синдром. Кожа тонкая, сухая, нередко шелушащаяся, с просвечивающими подкожными кровеносными сосудами, что придает ей мраморный вид («мраморность» кожи). На коже живота, внутренней поверхности плеч, бедер, в области молочных желез появляются широкие полосы растяжения – strii красновато-фиолетового цвета. Нередко отмечается локальная гиперпигментация кожи, часто в местах трения одежды (шея, локти, живот), петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, голеней.
На лице, спине, груди часто обнаруживается угревая или гнойничковая сыпь, рожистое воспаление.
Волосы на голове часто выпадают, причем у женщин облысение напоминает мужской тип.
Вирилизующий синдром – обусловлен избытком андрогенов у женщин: гипертрихоз, т.е. оволосение тела (в виде обильного пушка на лице и всем туловище, рост усов и бороды, на лобке рост по мужскому типу – ромбовидный).
Синдром артериальной гипертензии. Гипертензия обычно умеренная, но может быть и значительной, до 220-225/130-145 мм рт.ст. Гипертензия осложняется сердечно-сосудистой недостаточностью: одышка, тахикардия, отеки на нижних конечностях, увеличение печени.
Артериальная гипертензия нередко осложняется поражением сосудов глаз: на глазном дне выявляются сужение артерий, кровоизлияния, снижение зрения. У каждого 4-го больного выявляется повышение внутриглазного давления, в ряде случаев переходящее в глаукому с нарушением зрения. Чаще, чем обычно, развивается катаракта.
ЭКГ изменяется как при гипертонической болезни – признаки гипертрофии левого желудочка: левограмма, RV 6 > 25 мм, RV 6 >RV 5 >RV 4 и др., снижение сегмента ST с отрицательным зубцом Т в отведениях I, aVL, V 5 -V 6 (систолическая перегрузка левого желудочка).
Повышение АД часто бывает единственным симптомом заболевания в течение длительного времени, и изменения в сердечно-сосудистой системе становятся причиной инвалидизации и большинства летальных исходов.
Синдром остеопороза. Проявляется жалобами на боли в костях различной локализации и интенсивности, патологическими переломами. Чаще всего поражается позвоночник, ребра, грудина, кости черепа. В более тяжелых случаях – трубчатые кости, т.е. конечности. В детском возрасте болезнь сопровождается отставанием в росте.
Изменения в костной ткани связаны с гиперкортицизмом: катаболизм белка в костной ткани приводит к уменьшению костной ткани, кортизол увеличивает резорбцию Ca ++ из костной ткани, что вызывает хрупкость кости. Кортизол также нарушает всасывание кальция в кишечнике, угнетает превращение витамина Д в активный Д 3 в почках.
Синдром расстройства половой функции. Обусловлен снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением образования андрогенов надпочечниками, особенно у женщин.
У женщин развивается нарушение менструального цикла в виде олиго-аменореи, вторичное бесплодие, наблюдаются атрофические изменения в слизистой матки, яичниках. У мужчин происходит снижение потенции, полового влечения.
Астено-вегетативный синдром. Характерны утомляемость, нарушения настроения от эйфории до депрессии. Иногда развиваются острые психозы, зрительные галлюцинации, эпилептоидные припадки, судороги.
Синдром мышечной слабости. Обусловлен гиперкортицизмом и вызываемым им повышенным распадом белка в мышцах, развитием гипокалиемии. Больные жалуются на резкую слабость, которая иногда на столько выражена, что больные без посторонней помощи не могут встать со стула. При осмотре выявляется атрофия мышц конечностей, передней стенки живота.
Синдром нарушения углеводного обмена. Колеблется от нарушения толерантности к глюкозе до развития сахарного диабета ("стероидный диабет"). Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез в печени, снижают утилизацию глюкозы на периферии (антагонизм действию инсулина), усиливают влияние адреналина и глюкагона на гликогенолиз. Стероидный диабет характеризуется резистентностью к инсулину, очень редким развитием кетоацидоза, хорошо регулируется диетой и пероральными сахаро-снижающими препаратами.
Синдром лабораторных и инструментальных данных
в общем анализе крови выявляется повышение содержания числа эритроцитов и уровня гемоглобина; лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения, увеличение СОЭ;
гипокалиемия, гипернатри- и хлоремия, гиперфосфатемия, повышение уровня кальция, активности щелочной фосфатазы, гипергликемия, глюкозурия у отдельных больных.
рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография турецкого седла, надпочечников позволяют обнаруживать увеличение турецкого седла, гиперплазию ткани гипофиза, надпочечников, остеопороз; УЗИ надпочечников мало информативно. При болезни Иценко-Кушинга может быть обнаружено сужение полей зрения. Радиоиммунное сканирование выявляет двухстороннее повышение поглощения надпочечниками йод-холестерола.
Для уточнения диагноза болезни или синдрома Иценко-Кушинга проводятся функциональные пробы : с Дексаметазоном (проба Лиддла) и Синактеном-депо (АКТГ) .
Дексаметазон принимают в течение 2 суток по 2 мг через 6 ч. Затем определяют суточную экскрецию кортизола или 17-ОКС и сравнивают полученные результаты с показателями до пробы. При болезни Иценко-Кушинга величина изучаемых показателей уменьшается на 50% и более (сохранен механизм «обратной связи»), при синдроме Иценко-Кушинга – не меняется.
Синактен-депо (АКТГ) вводят в/м в дозе 250 мг в 8 ч утра и через 30 и 60 минут определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови. При болезни Иценко-Кушинга (и в норме) содержание определяемых показателей возрастает в 2 и более раза, при синдроме Иценко-Кушинга – нет. В сомнительном случае проводят т.н. «большой тест»: Синактен-депо вводят в/м в 8 ч утра в дозе 1 мг и определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови через 1, 4, 6, 8, 24 ч. Результат оценивается как и в предыдущей пробе.
Иногда используют хирургическую адреналэктомию с гистологическим исследованием материала.
Дифференциальный диагноз
Болезнь и синдром Иценко-Кушинга
Общее: вся клиническая картина
Различия:
Таблица 33
|
Признак |
Болезнь Иценко-Кушинга |
Синдром Иценко-Кушинга |
|
Вирилизующий синдром |
Слабо выражен в виде пушковых волос |
Резко выражен на лице, туловище |
|
Ожирения синдром |
Значительно выражен |
Умеренно выражен |
|
P-графия турецкого седла (изменения) | ||
|
R-графия надпочечников (ретропневмоперитопеум) |
Увеличение обоих надпочечников |
Увеличение одного надпочечника |
|
КТ и МРТ (компьютерная и магнитно-резонансная томография) турецкого седла |
Изменения | |
|
Радиоизотопное сканирование надпочечников |
Повышенное накопление изотопов в обоих надпочечниках |
Повышенное накопление изотопов в одном надпочечнике |
|
Повышено | ||
|
Положительная |
Отрицательная |
Ожирение алиментарно-конституциональное
Общее: избыточная масса тела, гипертензия, неустойчивость психики, нарушение углеводного обмена, иногда легкий гирсутизм.
Различия:
Таблица 34
|
Признак |
Болезнь или синдром Иценко-Кушинга |
Ожирение |
|
Отложение жира равномерное | ||
|
Отложение жира на лице и туловище | ||
|
Стрии на коже |
Розовые, красновато-фиолетовые |
Бледные (белые) |
|
Атрофия мышц | ||
|
Суточный ритм секреции кортизола |
Сохранен |
|
|
Проба с дексаметазоном и АКТГ |
Ответ повышен |
Ответ нормальный |
|
Рентгенологические данные исследова-ния турецкого седла, надпочечников |
Гипертоническая болезнь
Дифференциальный диагноз труден, когда повышение АД является единственным и длительным симптомом болезни и синдрома Иценко-Кушинга.
Общее : систоло-диастолическая гипертензия.
Различия:
Таблица 35
Дифференциальный диагноз болезни и синдрома Иценко-Кушинга необходимо проводить с другими эндокринными заболеваниями: синдром поликистозных яичников (Штейна-Левенталя), пубертатно-юношеским базофилизмом (юношеским гиперкортицизмом); с кушингизмом у лиц, злоупотребляющих алкоголем.
По степени тяжести болезнь Иценко-Кушинга может быть: легкой, средней тяжести и тяжелой.
Легкая степень – умеренно выраженные симптомы заболевания, некоторые отсутствуют (остеопороз, нарушения mensis).
Средней степени – все симптомы выражены, но осложнения отсутствуют.
Тяжелой степени – все симптомы выражены, наличие осложнений: сердечно-сосудистая недостаточность, гипертоническая первично-сморщенная почка, патологические переломы, аменорея, атрофия мышц, тяжелые психические расстройства.
Течение: прогрессирующее – быстрое в течение нескольких месяцев развитие всей клинической картины; торпидное – медленное, постепенное, в течение нескольких лет развитие заболевания.
Лечение
Диета. Необходимо достаточное количество полноценного белка и калия в пище, ограничение простых углеводов (сахаров), твердых жиров.
Режим. Щадящий – освобождение от тяжелого физического труда и труда с выраженным умственным перенапряжением.
Лучевая терапия. Облучение гипоталамо-гипофизарной области используется при легкой и средней степени болезни Иценко-Кушинга.
Применяют гамма-терапию (источник излучения 60 Со) в дозе 1,5-1,8 Гр 5-6 раз в неделю, суммарная доза 40-50 Гр. Эффект проявляется через 3-6 месяцев, ремиссия возможна в 60% случаев.
В последние годы используется протонное облучение гипофиза. Эффективность метода выше (80-90%), а побочные эффекты выражены меньше.
Лучевая терапия может применяться в комбинации с хирургическим и медикаментозным методами лечения.
Адреналэктомия односторонняя показана при среднетяжелой форме болезни Иценко-Кушинга в сочетании с лучевой терапией; двухсторонняя – при тяжелой степени, при этом осуществляют аутотрансплантацию участка коры надпочечника в подкожную клетчатку.
Деструкция надпочечников при болезни Иценко-Кушинга заключается в разрушении гиперплазированного надпочечника путем введения в него контрастного вещества или этанола. Применяется в сочетании с лучевой или медикаментозной терапией.
Трансфеноидальная аденомэктомия при небольших аденомах гипофиза, трансфронтальная аденомэктомия при больших аденомах. При отсутствии опухоли применяют гемигипофизэктомию .
Хирургическое лечение
Медикаментозная терапия направлена на снижение функции гипофиза и надпочечников. Используют препараты:
А) подавляющие секрецию АКТГ;
Б) блокирующие синтез в коре надпочечников кортикостероидов.
Блокаторы секреции АКТГ применяются только как дополнение к основным методам лечения.
Парлодел – агонист дофаминовых рецепторов, в дозе 2,5-7 мг/сутки назначается после лучевой терапии, адреналэктомии и в комбинации с блокаторами стероидогенеза. Длительность лечения составляет 6-24 месяцев.
Ципрогептадин (Перитол ) – антисеротониновый препарат, назначается в дозе 8-24 мг/сут 1-1,5 мес.
Блокаторы секреции кортикостероидов надпочечниками. Их используют также в качестве дополнения к другим видам лечения.
Хлодитан назначается в дозе 2-5 г/сут до нормализации функции коры надпочечников, затем переходят на поддерживающую дозу 1-2 г/сут 6-12 месяцев. Препарат вызывает дегенерацию и атрофию секреторных клеток коры надпочечников.
Мамомит – препарат, блокирующий синтез кортикостероидов, назначается как средство предоперационной подготовки к адреналэктомии, до и после лучевой терапии в дозах 0,75-1,5 г/сут.
Симптоматическая терапия. Антибиотики при наличии инфекции, стимуляторы иммунитета (Т-активин, тималин); гипотензивные препараты, лечение сердечной недостаточности; при гипергликемии – диета, пероральные сахароснижающие препараты; лечение остеопороза: витамин D 3 (оксидевит), соли кальция, гормоны кальцитонин или кальцитрин (см. «Остеопороз»).
Диспансеризация
В состоянии ремиссии больные осматриваются эндокринологом 2-3 раза в год, офтальмологом, неврологом и гинекологом – 2 раза в год, психиатром – по показаниям.
Общие анализы крови и мочи, содержание гормонов и электролитов оценивают два раза в год. Лучевое обследование области турецкого седла и позвоночника производится один раз в год.
5.1. Найдите ошибку! Этиологическими факторами хронической недостаточности коры надпочечников являются:
гипертоническая болезнь;
СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
туберкулез;
аутоиммунный процесс в коре надпочечников.
5.2. Найдите ошибку! Наиболее частым клиническим признаков Аддисоновой болезни является:
гиперпигментация кожи;
гипотония;
повышение массы тела;
снижение функции половых желез.
5.3. Найдите ошибку! В лечении хронической надпочечниковой недостаточности в зависимости от этиологии используют:
глюкокортикоиды;
диета с избыточным количеством белков;
противотуберкулезного препарата;
ограничение поваренной соли.
5.4. Найдите ошибку! Для аддисонического криза характерно:
повышение артериального давления;
выраженная потеря аппетита;
многократная рвота;
церебральные нарушения: эпилептоидные судороги.
5.5. Найдите ошибку! Для аддисонического криза характерны нарушения электролитного баланса:
снижение хлоридов в крови <130 ммоль/л;
снижение калия в крови <2 мэкв/л;
снижение глюкозы <3,3ммоль/л;
снижение натрия в крови <110 мэкв/л.
5.6. Найдите ошибку! Для оказания неотложной помощи при аадисоническом кризе используют:
гидрокортизон внутривенно струйно;
гидрокортизон внутривенно капельно;
лазикс внутривенно струйно;
сердечные гликозиды внутривенно.
5.7. Найдите ошибку! В дифференциальной диагносике синдрома и болезни Иценко-Кушинга имеют большое значение исследования:
определение концентрации АКТГ;
сканирование надпочечников;
компьютерная томография турецкого седла (гипофиза);
проба с КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормоком).
5.8. Найдите ошибку! Для катехоламинового криза при феохромоцтоме характерно:
значительная острая гипертензия на фоне нормального АД;
стойкая гипертензия без кризов;
значительная острая гипертензия на фоне повышенного АД;
частая беспорядочная смена гипер- и гипотензивных эпизодов.
5.9. Найдите ошибку! В купировании катехоламинового криза при феохромоцитоме применяют:
α-адреноблокаторы – фентоламин внутривенно;
сосудистые средства – кофеин внутривенно;
β-адреноблокаторы – пропраколол внутривенно;
нитропруссид натрия внутривенно.
5.10. Как правило, наиболее угрожающим для жизни осложнением катехоламинового криза служит:
значительная гипергликемия;
симптомы «острого живота»;
выраженные нарушения ритма сердца;
Эталоны ответов: 1 -1; 2 -3; 3 -4; 4 -1; 5 -2; 6 -3; 7 -1; 8 -2; 9 -2; 10 -4.
6. Перечень практических навыков .
Расспрос и осмотр больных с заболеваниями надпочечников; выявление в анамнезе факторов риска, способствующих поражению надпочечников; выявление основных клинических синдромов при заболеваниях надпочечников. Пальпация, перкуссия органов брюшной полости. Постановка предварительного диагноза, составление плана обследования и лечения конкретного больного с патологией надпочечников. Оценка результатов исследования общеклинических тестов (анализ крови, мочи, ЭКГ) и специфических проб, подтверждающих поражение надпочечников: содержание гормонов глюкокортикоидов, катехоламинов в крови и моче, УЗИ, КТ надпочечников; провоцирующие пробы. Проведение дифференциальной диагностики со сходными заболеваниями. Назначение лечения при недостаточности коры надпочечников, хромаффиноме, синдроме Иценко-Кушинга. Оказание неотложной помощи при аддисоническом кризе, катехоламиновом кризе.
7. Самостоятельная работа студентов .
В палате у постели больного проводит расспрос, осмотр больных. Выявляет жалобы, анамнез, факторы риска, симптомы и синдромы, имеющие диагностическую ценность в постановке диагноза заболевания надпочечников.
В учебной комнате работает с клинической историей болезни. Дает квалифицированную оценку результатам лабораторно-инструментального обследования. Работает с учебно-методическими пособиями по данной теме занятия.
8. Литература .
Диагностика болезни Иценко-Кушинга у детей (обзор литературы)
Асп. Н.В. УДАЛОВА
Diagnostics of Cushing"s disease in the children (a literature review)
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва
Обзор посвящен проблеме диагностики болезни Иценко-Кушинга у детей. Описаны особенности клинической картины, этапы диагностики, основные фармакологические тесты, инструментальные методы исследования.
Ключевые слова: болезнь Иценко-Кушинга, дети, диагностика, кортикотропинома.
The present review concerns diagnostics of Cushing"s disease in the children with special reference to its different stages, relevant pharmacological tests and instrumental methods used for the purpose. The clinical course of the disease is described.
Key words: Cushing"s disease, children, diagnostics, corticotropinoma.
Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся вследствие повышения продукции АКТГ гипофизом, в большинстве случаев обусловлено наличием кортикотропиномы передней доли гипофиза. Гиперсекреция АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, гиперпродукцию кортизола и надпочечниковых андрогенов, что и определяет клиническую картину болезни.
Эпидемиологические данные. В литературе достаточно широко описаны клинико-лабораторные и патогенетические особенности БИК у взрослых. Данных литературы, касающихся этой проблемы у детей, значительно меньше. Как правило, существующие обзоры представляют собой уникальный опыт работы специализированных национальных центров, где концентрируются такие пациенты. Наибольший опыт в лечении детей с БИК имеют Национальный Институт Здоровья США и больница святого Варфоломея в Лондоне. В нашей стране таким центром является Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ. С 1935 по 1999 г. в СССР и РФ описано 317 случаев данной патологии у детей . Среди всех форм гиперкор-тицизма у детей на долю БИК приходится 75-80% . В подавляющем большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли у детей представлены микроаденомами (менее 5 мм в диаметре) ; макроаденомы у детей наблюдаются редко (от 3 до 6%) . БИК может быть диагностирована в любой возрастной группе, но пик заболеваемости приходится на подростковый период. В зарубежной литературе описано несколько случаев развития данного заболевания у детей в возрасте до 1 года. Н. 81югг и соавт. проанализировали 50 больных с БИК в возрасте от 6 до 30 лет. Эти авторы нашли, что в до-
пубертатный период БИК чаще встречается у мальчиков, в пубертате встречаемость болезни среди мальчиков и девочек одинакова, а в зрелом возрасте увеличивается процентное соотношение женщин.
Клинические проявления БИК у детей. БИК в детском возрасте до настоящего время диагностируется с опозданием. В ряде случаев заболевание манифестирует неспецифическими признаками (задержка роста, прибавка массы тела), что приводит к выбору наблюдательной тактики и отсутствию своевременного лечения. По данным M. Savage и соавт. , средняя продолжительность времени от появления симптомов до постановки диагноза составляет 2,5 года (от 0,5 до 6,6 года), сходные данные описаны и в отечественной литературе .
Рост и костный возраст. Снижение скорости роста у детей с БИК чаще всего является первым и долгое время единственным симптомом . Длительно существующий гиперкортицизм приводит к истинной низкорослости (<-2 SDS). На момент диагностики заболевания низкорослость (рост < -2 SDS) наблюдается у 40-42% детей. У подавляющего большинства детей с БИК (82-97%) рост оценивается ниже среднего . Чем меньше возраст ребенка и больше продолжительность заболевания, тем более выражено отставание в росте . Хронический гиперкортицизм подавляет созревание костей. Костный возраст в большинстве случаев отстает от паспортного. Однако сопутствующее повышение уровня андрогенов создает потенциальный резерв для ростового скачка после ликвидации гиперкор-тицизма.
Ожирение и нарушение углеводного обмена. Характерная особенность течения БИК у детей - резкое замедление скорости роста с параллельным увеличением массы тела. Поэтому важно оценивать не
© Н.В. Удалова, 2011
e-mail: [email protected]
столько сам рост, сколько его скорость и динамику прибавки массы тела. Внимательное и тщательное мониторирование основных антропометрических показателей у ребенка с регулярной фиксацией их на специальных перцентильных кривых позволяет вовремя заподозрить патологию и своевременно начать лечение. Увеличение массы тела и/или ожирение является одним из наиболее типичных проявлений БИК у детей: жалобы на избыточную массу тела, по данным разных авторов , встречаются в 61,3-98% случаев. Если границей между избыточной массой тела и ожирением рассматривать SDS ИМТ=+2, то собственно ожирение у детей с БИК встречается в 49-75% случаев . Центральное ожирение играет особо важную роль в развитии метаболических осложнений и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 64-85% больных .
Артериальная гипертензия. Одним из постоянных признаков БИК является артериальная гипер-тензия; ее выявляют у половины больных детей и подростков, страдающих этим заболеванием . В 1997 г. M. Magiakou и соавт. изучили показатели артериального давления у детей с эндогенным гиперкортицизмом до и после транссфеноидальной аденомэктомии (ТСА). Через 1 год после ТСА все пациенты имели нормальное диастолическое АД (ДАД) и только у 3,2% сохранялась систолическая артериальная гипертензия. Гипертония рассматривается как один из наиболее частых и мощных факторов риска внутримозговых кровоизлияний. В 2008 г. впервые появилось описание ишемического инфаркта головного мозга у 10-летнего мальчика с БИК после ТСА . Американские исследователи проанализировали случаи синдрома Кушинга у детей (в 74% БИК) до и через 1 год после хирургического лечения. Отмечено значительное снижение систолического артериального давления (САД) в ближайшем послеоперационном периоде. Через 1 год после ТСА у детей с БИК частота систолической и диастолической гипертензии составила 16 и 4% соответственно. При этом у 68% пациентов уровень кортизола был в пределах нормы, 32% получали заместительную терапию по поводу вторичного гипокортицизма. Эти данные позволили предположить, что сохраняющаяся после ТСА артериальная гипертензия является следствием ремоделирования сосудистого русла на фоне длительного гиперкорти-цизма .
Остеопороз. Системный остеопороз представляет собой распространенное и нередко тяжелое проявление эндогенного гиперкортицизма. По данным разных авторов , частота остеопороза у детей с БИК колеблется от 80 до 100%. Остеопения поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости у детей с БИК выявляется в 38
и 23% соответственно. Снижение МПКТ обратимо . Однако C. Di Somma и соавт. показали, что МПКТ и концентрация биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования на фоне ремиссии БИК не достигают контрольных показателей. Основной задачей при лечении стероидного остеопороза у детей являются устранение причины гиперкортицизма и адекватная заместительная терапия гипопитуитаризма, который может возникать после любого метода лечения БИК у детей.
Изменения кожи. Патогномоничным симптомом гиперкортицизма является появление на коже багрово-синюшных полос растяжения (стрий). Частота возникновения стрий у детей с БИК колеблется от 40 до 70% . Отсутствие данного симптома у детей не исключает наличия гиперкор-тицизма. Угри и себорея являются проявлением гиперандрогении и встречаются у 42-47% детей с БИК .
Половое созревание. Половое созревание при БИК часто нарушено . У допубертатных детей повышенный синтез андрогенов корой надпочечников приводит к развитию синдрома «неправильного пубертата». При этом наблюдается появление лобкового оволосения при допубертатном объеме яичек у мальчиков и допубертатном состоянии молочных желез у девочек. Частота адренархе у детей с БИК колеблется от 34 до 100% . Подавляющее действие избытка надпочечниковых андрогенов на гонадотрофы гипофиза обусловливает снижение уровня гонадотропинов в крови . При этом как у мальчиков, так и у девочек часто наблюдается задержка полового развития. У девочек нарушения менструального цикла по типу аменореи и олигоме-нореи развиваются в 73-100% случаев .
Психоневрологические нарушения. В клинической картине БИК у детей ведущими являются эндокринные, а не неврологические нарушения. Вероятно, это обусловлено тем, что причиной БИК у детей практически всегда являются микроаденомы. Головная боль выявляется в 33-74% случаев . Психические изменения наблюдаются довольно часто. К ним относятся расстройства сна (6-11%) , эмоциональная лабильность, эйфория или психическая астения (12-53%) . Тяжелые психические нарушения у детей с БИК встречаются крайне редко, но своевременная адекватная психотропная терапия обязательна.
Диагностика. До настоящего времени не существует международного консенсуса в отношении диагностики и лечения эндогенного гиперкорти-цизма у детей. Детские эндокринологи используют рекомендации, принятые для взрослых, с учетом возрастных особенностей . Прежде всего необходимо получить лабораторное подтверждение гиперкортицизма. Для этого применяют различные диагностические тесты и методы: ночной по-
давляющий тест с 1 мг дексаметазона, 48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона, определение содержания свободного кортизола в суточной моче, определение кортизола в слюне, исследование ночного уровня кортизола в крови, объединенный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона и кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), а также тест с десмопрессином. В нашей стране препараты КРГ и десмопрессина не зарегистрированы.
48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона (ПТД 2) (классический малый тест Лиддла) и ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПТД 1). У здоровых лиц введение глюкокортикои-дов подавляет секрецию АКТГ и синтез кортизола по механизму обратной связи. При назначении низких доз дексаметазона в условиях эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит . У детей с массой тела больше 40 кг используется взрослый протокол ПТД 2, а за порог нормального подавления принимаются уровни кортизола в крови менее 50 нмоль/л (1,8 мг/дл). Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 30 мкг/кг/сут . При использовании указанного критерия подавления чувствительность теста у детей составляет 94% . При снижении порога кортизола до 38 нмоль/л (1,4 мг/дл) чувствительность снижается до 90% . Однако в некоторых исследованиях отмечается невысокая диагностическая точность данного теста.
ПТД 1 легко выполним даже в амбулаторных условиях. Хотя данный тест используется для скрининга эндогенного гиперкортицизма, достоверных данных о его точности и интерпретации у детей нет. С целью исключения ложноположительных и лож-ноотрицательных результатов некоторые авторы предлагают проводить одновременное измерение кортизола и дексаметазона.
Содержание свободного кортизола в суточной моче (СКМ). СКМ отражает суммарную экскрецию кортизола за сутки. В норме с мочой выделяется не более 1% кортизола . При проведении данного исследования измеряется свободный, т.е. биологически активный кортизол, не связанный с транс-кортином. Поскольку уровень СКМ у пациентов с БИК достаточно вариабелен, необходим, как минимум, двукратный сбор мочи. Некоторые авторы рекомендуют трехкратное проведение теста у детей. Можно использовать нормальные значения показателя для взрослых лиц, так как у большинства подростков с БИК масса тела превышает 45 кг . Ряд авторов предлагают рассчитывать СКМ у детей на площадь поверхности тела. В норме она должна быть меньше 70 мкг/м2 (193 нмоль/сут) . Лож-ноположительные результаты определения СКМ возможны при повышенном потреблении жидкости (более 5 л/сут) , ложноотрицательные - при снижении почечной фильтрации и нарушении пра-
вил сбора мочи. Нормальный уровень СКМ отмечается у некоторых пациентов с мягким течением гиперкортицизма; в таких случаях целесообразнее определять ночной уровень кортизола в слюне .
Ночной уровень кортизола в слюне (КС). Биологически активный (свободный) кортизол в крови находится в равновесии с кортизолом в слюне; его концентрация не зависит от количества слюны. Изменения уровня кортизола в крови сопровождаются аналогичными изменениями его концентрации в слюне уже через несколько минут . Тест прост в выполнении, безболезнен, не вызывает негативной реакции со стороны ребенка и служит хорошей альтернативой определению кортизола в плазме у детей. Для адекватной оценки теста рекомендуется 2-3-кратное его повторение . Для измерения кортизола в слюне используются методы с различными диапазонами референсных значений, что отражается на чувствительности и специфичности методов . Данный показатель у детей обладает высокой диагностической ценностью при гипер-кортицизме (чувствительность: 92-100%, специфичность: 93-100%) . Показана высокая чувствительность (100%) и специфичность (95,2%) теста при проведении дифференциальной диагностики гиперкортицизма и ожирения у детей .
Ночной уровень кортизола. Определение ночного уровня кортизола во время сна впервые предложили в 1995 г. J. №^с11-Рпсе и соавт. . У детей с ги-перкортицизмом этот способ обладает большей чувствительностью, чем СКМ (99% против 88%) . У пациентов с нормальным СКМ и отрицательным тестом с дексаметазоном уровень ночного кортизола во время сна более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) или уровень вечернего кортизола во время бодрствования более 7,5 мг/дл (207 нмоль/л) увеличивает вероятность наличия гиперкортицизма . В таких условиях уровень ночного кортизола во время сна менее 1,8 мг/дл делает диагноз эндогенного гиперкортицизма маловероятным . Определение уровня ночного кортизола в сыворотке во время сна применяется для исключения гиперкортицизма (при уровне менее 1,8 мг/дл) при ложноположительных результатах подавляющего теста с дексаметазоном на фоне приема антиконвульсантов . Определение уровня ночного кортизола во время сна производится редко. Тем не менее применение этого метода увеличивает точность диагностики .
Ночной (вечерний) уровень кортизола во время бодрствования. Метод проще предыдущего. В некоторых исследованиях продемонстрирована его высокая чувствительность (более 96%) при уровне кортизола более 7,5 мг/дл (более 207 нмоль/л). Для повышения специфичности рядом авторов были предложены более жесткие диагностические критерии, что, однако, сопровождается снижением чувствительности: при уровне кортизола более
8,3-12 мг/дл чувствительность составляет 90-92%, специфичность - 96%. Чтобы избежать ложнополо-жительных результатов, необходима предварительная госпитализация пациента. Возможен также забор крови через заранее установленный катетер . У маленьких детей (в связи с особенностями режима сна и бодрствования) наименьший уровень корти-зола в норме наблюдается в более раннее время, и возможен более ранний забор крови . Учитывая все это, определение ночного уровня кортизола в плазме (согласно консенсусу 2008 г.) рекомендуется только в качестве дополнительного метода диагностики . Несмотря на высокую точность, ни один из предложенных тестов в отдельности не является универсальным для окончательной диагностики гиперкортицизма. При положительных результатах двух тестов переходят ко второму этапу диагностики.
Определение причины гиперкортицизма. После лабораторного подтверждения гиперкортицизма необходимо провести дифференциальную диагностику между его формами. С этой целью применяют несколько методов. Большинство из них основано на разделении АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма. Для подтверждения центрального генеза гиперкортицизма необходимо проведение не менее двух тестов. Топическая диагностика (МРТ головного мозга, КТ или УЗИ надпочечников) позволяет визуализировать патологический процесс и подтвердить данные лабораторного обследования.
Уровень АКТГ в плазме. Оценка уровня АКТГ в плазме позволяет выяснить, является ли процесс АКТГ-зависимым или АКТГ-независимым. Уровни АКТГ более 15 пг/мл почти всегда отражают АКТГ-зависимый гиперкортицизм. В то же время нормальная концентрация АКТГ в крови может наблюдаться как при БИК, так и при опухолях надпочечников и, таким образом, пограничные значения АКТГ от 5 до 15 пг/мл трудно интерпретировать. По данным D. Batista и соавт. , при использовании в качестве критерия уровня АКТГ 29 пг/мл (6 пмоль/л) специфичность метода составляет 100%, а чувствительность - 70%. Нарушение суточного ритма секреции встречается у 100% детей с БИК . Несмотря на редкость АКТГ-эктопированного синдрома у детей и учитывая возможность получения спорных пограничных показателей, измерение уровня АКТГ является не единственным способом дифференциальной диагностики причины гиперкортицизма.
Большая проба с дексаметазоном (БДП). Эта проба была разработана Лиддлом (Liddl) и в настоящее время в силу своей простоты широко используется. Тест основан на различной чувствительности аденомы гипофиза и периферических опухолей к глю-кокортикостероидам. Единственное отличие БДП от ПТД 2 заключается в использовании более вы-
сокой дозы дексаметазона. В ходе 2-дневного теста вместо 0,5 мг дексаметазона назначают 2 мг каждые 6 ч. Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 120 мкг/кг/сут. Примерно в 80% случаев у больных с БИК уровень свободного кортизола в моче снижается более чем на 50% . По данным D. Batista и соавт. , у детей чувствительность метода составляет 97,5% при специфичности 100%, если критерием служит снижение уровня кортизола на 20% от базального. Данный тест прост, не требует специальных навыков и оборудования. Однако он часто не позволяет четко разграничить БИК и эктопированный АКТГ-синдром у детей . Кроме того, недавно показано, что результаты БДП сходны с таковыми ПТД 2, что явилось причиной отказа от проведения БДП в ряде зарубежных клиник .
Тест с кортиколиберином (КРГ). КРГ стимулирует синтез АКТГ кортикотрофами гипофиза. При БИК чувствительность кортикотрофов к КРГ сохранена, и обычно регистрируется нормальный или даже повышенный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ. У детей чувствительность метода составляет 81%, если критерием служит повышение уровня АКТГ более чем на 35%, и 74%, если критерием служит повышение уровня кортизола более чем на 20% .
Топическая диагностика. МРТ головного мозга. В большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли при БИК у детей - микроаденомы (менее 5 мм в диаметре), поэтому их визуализация с помощью МРТ затруднена. По данным разных авторов , аденома при БИК у детей визуализируется в 55-63% случаев. Отмечается низкая предикторная ценность определения местоположения аденомы с помощью МРТ по сравнению с данными операции. Данные МРТ совпадали с результатами операции у 9 (52%) из 17 детей . Таким образом, нормальная картина МРТ не исключает БИК. Более того, инци-денталомы гипофиза встречаются у 10% здоровых людей и у 8% детей с гиперкортицизмом над-почечникого генеза , что требует более тщательной дифференциальной диагностики. В то же время МРТ в комплексе с другими методами является важным компонентом диагностики БИК.
Изменения надпочечников при БИК. Изменения надпочечников при БИК могут быть выявлены с помощью УЗИ или КТ. Наиболее частым вариантом является диффузная двусторонняя гиперплазия, как правило, умеренно выраженная. По данным D. Batista и соавт. , двусторонняя гиперплазия надпочечников наблюдается у 53% детей с БИК.
Двусторонняя катетеризация нижнего каменистого синуса (ДКНКС) с определением АКТГ на фоне стимуляции КРГ. Техника ДКНКС была разработана в 80-е годы прошлого века в США и стала рутинным методом диагностики у взрослых больных. С по-
мощью этого метода решаются две задачи: 1) проводится дифференциальная диагностика БИК с АКТГ-эктопированным синдромом и 2) определяется локализация аденомы гипофиза . У детей АКТГ-эктопированный синдром встречается крайне редко и главная цель ДКНКС - определение положения аденомы (если она не выявляется при МРТ). Исследование должно выполняться опытным нейрохирургом. Для повышения диагностической точности процедуры применяют стимуляцию КРГ. Считается, что у детей данная методика позволяет лучше определить местоположение аденомы, чем МРТ . Первый опыт использования ДКНКС в педиатрической практике опубликован в США ; предиктор-ная ценность метода составила 75-80%. По данным M. Savage и соавт. , латерализация опухоли наблюдалась в 79% случаев. Данные ДКНКС совпадали с результатами операции у 20 (83%) детей. Ремиссия наблюдалась у 18 (75%) детей. В то же время недавнее исследование показывает, что данные ДКНКС совпадают с результатами операции лишь в 58% случаев. Это лишает применение данной методики необходимости . Однако в том же исследовании процент латерализации возрос до 70 после исклю-
ЛИТЕРАТУРА
1. Белихова Е.Л. Болезнь Иценко-Кушинга у детей. Научная сессия, посвященная 40-летию Великой Октябрьской Социалистической Революции по проблеме «Гипофиз»: Тезисы. М 1957; 8.
2. Волкова Т.Н. Клиника и лечение болезни Иценко-Кушинга у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1967;30.
3. Жуковский М.А. Болезнь Иценко-Кушинга. В кн.: Детская эндокринология (руководство для врачей). 3 изд., перераб. и доп. М 1995; 91-110.
4. Левшина Р.Б. Клиническая оценка эффективности различных методов лечения болезни Иценко-Кушинга у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1990;30.
5. Стребкова Н.А. Аденомы гипофиза у детей: клинико-лабораторная характеристика и сравнительная оценка эффективности различных методов лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1999; 30.
6. Magiakou M.A., Mastorakos G., OldfieldE.H., GomezM.T., Dopp-man J.L., Cutler G.B. et al. Cushing"s syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med 1994; 331: 10: 629-636.
7. Savage M.O., Chan L.F., Afshar F., Plowman P.N., Grossman A.B., Storr H.L. Advances in the Management of Paediatric Cushing"s Disease. Horm Res 2008; 69: 327-333.
8. Storr H.L., Afshar F., Matson M. et al. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing"s disease. Eur J Endocrinol 2005; 152: 825-833.
9. Batista D.L., GennariM., Riar J., ChangR., KeilM., OldfieldE.H., Stratakis C.A. An Assessment of Petrosal Sinus Sampling for Localization of Pituitary Microadenomas in Children with Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1: 221-224.
10. List J. V., Sobottka S., Huebner A., Bonk C., Koy J., Pinzer T., Schackert G. Cushing"s disease in a 7-month-old girl due to a tumor producing adrenocorticotropic hormone and thyreotropin-secreting hormone. Pediat Neurosurg 1999; 31: 1: 7-11.
чения 22 пациентов с центрально расположенными аденомами гипофиза. Причиной ложноотрицатель-ных результатов может быть влияние пролактина на концентрацию АКТГ . В отсутствие КРГ можно использовать десмопрессин. Для определения причины гиперкортицизма необходимо выполнение по крайней мере двух из предложенных методов. С их помощью в настоящее время в подавляющем большинстве случаев удается точно установить причину патологического процесса.
Заключение
У детей с БИК значительным изменениям подвергаются практически все органы и системы. В основе нарушений, степень которых определяется тяжестью и длительностью процесса, лежат многие факторы, связанные с гиперкортицизмом. Современные диагностические возможности позволяют в короткие сроки выявить данное заболевание и выбрать для каждого больного наиболее рациональный метод лечения. Своевременная диагностика и успешное лечение БИК у детей - залог высокого качества жизни в будущем.
11. Khadilkar V.V, Khadilkar A.V, Navrange J.R. Cushing"s disease in an 11-month-old child. Indian Pediatr 2004; 41: 3: 274-276.
12. Storr H.L., Isidori A.M., Monson J.P. et al. Prepubertal Cushing"s is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3818-3820.
13. Savage M.O., Storr H.L., Grossman A.B., Krassas G. Growth and growth hormone secretion in paediatric Cushing"s disease. Hormones (Athens, Greece) 2003; 2: 93-97.
14. Savage M.O., Storr H.L., Chan L.F., Grossman A.B. Diagnosis and treatment of pediatric Cushing"s disease. Pituitary 2007; 10: 365-371.
15. Devoe D.J., Miller W.L., Conte F.A., Kaplan S.L., Grumbach M.M., Rosenthal S.M., Wilson C.B., Gitelman S.F. Long-term outcome in children and adolescents after transsphenoidal surgery for Cush-ing"s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3196-3202.
16. Magiakou M.A., Mastorakos G., Zachman K., Chorousos G.P. Blood pressure in children and adolescents with Cushing"s syndrome before and after surgical cure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1734-1737.
17. Nguyen J.H., Lodish M.B., Patronas N.J., Ugrasbul F., Keil M.F., Roberts M, Popovic J., Stratakis C.A. Extensive ischemic infarctions in a prepubertal child with hypertension and Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1-2.
18. Lodish M.B., Sinaii N., Patronas N., Batista D.L., Keil M., Samuel J., Moran J., Verma S., Popovic J., Stratakis C.A. Blood pressure in pediatric patients with Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 6: 2002-2008.
19. Di Somma C., Pivonello R., Loche S., Faggiano A., Marzullo P., Di Sarno A., Klain M., Salvatore M., Lombardi G., Colao A. Severe impairment of bone mass and turnover in Cushing"s disease: comparison between childhood-onset and adulthood-onset disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 2: 153-158.
20. Lodish M.B., HsiaoH.P., Serbis A., SinaiiN., RothenbuhlerA., Keil M.F., Boikos S.A., Reynolds J.C., Stratakis C.A. Effect of Cushing
disease on bone mineral density in a pediatric population. J Pediat 2010; 156: 6: 1001 - 1005.
21. Leong G.M, Abad V, Charmandari E., Reynolds J.C, Hill S., Chrousos G.P, Nieman L.K. Effects of child- and adolescent-onset endogenous Cushing syndrome on bone mass, body composition, and growth: a 7-year prospective study into young adulthood. 2007; 22: 1: 110-118.
22. Faggiano A., Pivonello R., Filippella M, Di Somma C., Orio F.Jr., Lombard G, Colao A. Spine abnormalities and damage in patients cured from Cushing"s disease. Pituitary 2001; 4: 3: 153-161.
23. Batista D.L., Oldfield E.H., Keil M., Stratakis C.A. Postoperative testing to predict recurrent Cushing Disease in children. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 8: 2757-2765.
24. Arnaldi G. et al. Diagnosis and complications of Cushing"s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593-5602.
25. Biller B.M. et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing"s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454-2462.
26. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing"s syndrome. Lancet 2006; 367: 9522: 1605-1617.
27. Ross E.J., Linch D.C. Cushing"s syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982; 2: 646-649.
28. Magiakou M.A., Chrousos G.P. Cushing"s syndrome in children and adolescents: Current diagnostic and therapeutic strategies. J Endocrinol Inv 2002; 25: 181-194.
29. Yanovski J.A., Cutler G.B.Jr., Chrousos G.P., Nieman L.K. The dexamethasone-suppressed corticotropinreleasing hormone stimulation test differentiates mild Cushing"s disease from normal physiology. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 348-352.
30. Martin N.M., Dhillo W.S., Banerjee A., Abdulali A., Jayasena C.N., Donaldson M., Todd J.F., Meeran K. Comparison of the dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone test and low-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing"s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2582- 2586.
31. Pecori GiraldiF., Ambrogio A.G., De Martin M., FattiL.M., Scacchi M., Cavagnini F. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing"s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4123-4129.
32. Meikle A.W. Dexamethasone suppression tests: usefulness of simultaneous measurement of plasma cortisol and dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16: 401-408.
33. Beisel W.R., Cos J.J., Horton R., Chao P. Y., Forsham P.H. Physiology of urinary cortisol excretion. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24: 887-893.
34. Batista D.L., Riar J., Keil M., Stratakis C.A. Diagnostic tests for children who are referred for the investigation of cushing syndrome. Pediatrics 2007; 120: 575-586.
35. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The Diagnosis of Cushing"s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 5: 1526-1540.
36. Gomez M.T., Malozowski S., Winterer J., Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Urinary free cortisol values in normal children and adolescents. J Pediat 1991; 118: 256-258.
37. Mericq M.V., Cutler G.B.Jr. High fluid intake increases urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 682-684.
38. Kidambi S., Raff H., Findling J.W. Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing"s syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157: 725-731.
39. Read G.F., Walker R.F., Wilson D.W., Griffiths K. Steroid analysis in saliva for the assessment of endocrine function. Ann NY Acad Sci 1990; 595: 260-274.
40. Storr H.L., Chan L.F., Grossman A.B., Savage M.O. Paediatric Cushing"s syndrome: epidemiology, investigation and therapeutic advances. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 4: 167-174.
41. Castro M, Elias P.C., Quidute A.R., Halah F.P., Moreira A.C. Outpatient screening for Cushing"s syndrome: the sensitivity of the combination of circadian rhythm and overnight dexamethasone suppression salivary cortisol tests. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 878-882.
42. Papanicolaou D.A., Mullen N., Kyrou I., Nieman L.K. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing"s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 455-521.
43. Viardot A., Huber P., Puder J.J., Zulewski H., Keller U., Muller B. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary free cortisol and overnight dexamethasone suppression test. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5730-5736.
44. Martinelli C.E.Jr., Sader S.L., Oliveira E.B., Daneluzzi J.C., Moreira A.C. Salivary cortisol for screening of Cushing"s syndrome in children. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 67-71.
45. Newell-Price J., Trainer P., Perra L., Wass J., Grossman A., Besser M. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing"s syndrome. Clin Endocrinol 1995; 43: 545-550.
46. Ma R.C., Chan W.B., So W.Y., Tong P.C., Chan J.C., Chow C.C. Carbamazepine and false positive dexamethasone suppression tests for Cushing"s syndrome. BMJ 2005; 330: 299-300.
47. Elamin M.B., MuradM.H., Mullan R., Erickson D., Harris K., Na-deem S., Ennis R., Erwin P.J., Montori V.M. Accuracy of diagnostic tests for Cushing syndrome: a systematic review and meta-analy-ses. J Clin Endocrinol Metab 2000; 93: 1553-1562.
48. Pikkarainen L., Alfthan H., Markkanen H., Sane T. Midnight serum cortisol: comparison of healthy volunteers and hospitalized patients with Cushing"s syndrome. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 357-360.
49. Reimondo G., Allasino B., Bovio S., Paccotti P., Angeli A., Terzolo M. Evaluation of the effectiveness of midnight serum cortisol in the diagnostic procedures for Cushing"s syndrome. Eur J Endo-crinol 2005; 153: 803-809.
50. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The Diagnosis of Cushing"s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 5: 1526-1540.
51. Savage M.O., Chan L.F., Grossman A.B., Storr H.L. Work-up and management of paediatric Cushing"s syndrome. Curr Opin Endo-crin Diabet Obes 2008; 15: 346-351.
52. Dias R. et al. The discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in the investigation of paediatric Cushing"s syndrome. Horm Res 2006; 65: 159-162.
53. Newell-Price J., Trainer P., Besser M., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing"s syndrome and pseudo-Cushing"s states. Endocr Rev 1998; 19: 647-672.
54. Lienhardt A., Grossman A.B., Dacie J.E. et al. Relative contributions of inferior petrosal sinus sampling and pituitary imaging in the investigation of children and adolescents with ACTH-depen-dent Cushing"s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5711-5714.
55. Findling J.W., Kehoe M.E., RaffH. Identification of patients with Cushing"s disease with negative pituitary adrenocorticotropin gradients during inferior petrosal sinus sampling: prolactin as an index of pituitary venous effluent. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 12: 6005-6009.