В крови расщепляет другой белок ангиотензиноген (АТГ) с образованием белка ангиотензина 1 (АТ1) , состоящего из 10 аминокислот (декапептид).
Другой фермент крови – АПФ (Ангиотензин превращающий фермент, Ангиотензинконвертин энзим (АСЕ), Конвертирующий фактор Е лёгких) отщепляет от АТ1 две хвостовые аминокислоты с образованием белка из 8 аминокислот (октапептид), который называется ангиотензин 2 (АТ2) . Способностью образовывать из АТ1 ангиотензин 2 обладают и другие ферменты – химазы, катепсин G, тонин и другие сериновые протеазы, но в меньшей степени. В эпифизе головного мозга содержится большое количество химазы, которая превращает АТ1 в АТ2. В основном ангиотензин 2 образуется из ангиотензина 1 под влиянием АПФ. Образование АТ2 из АТ1с помощью химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз, называется альтернативным путём образования АТ2. АПФ присутствует в крови и во всех тканях организма, но больше всего синтезируется АПФ в лёгких. АПФ является кининазой, поэтому расщепляет кинины, которые в организме оказывают сосудорасширяющее действие.
Ангиотензин 2 оказывает своё действие на клетки организма через белки на поверхности клеток, которые называются ангиотензин рецепторами (АТ рецепторами). АТ-рецепторы бывают разных типов: АТ1 рецепторы, АТ2 рецепторы, АТ3 рецепторы, АТ4 рецепторы и другие. Наибольшее сродство АТ2 имеет к АТ1 рецепторам. Поэтому в первую очередь АТ2 вступает в соединение с АТ1 рецепторами. В результате этого соединения происходят процессы, которые приводят к повышению артериального давления (АД). Если уровень АТ2 высок, а свободных АТ1 рецепторов нет (не связанных с АТ2), то АТ2 соединяется с АТ2 рецепторами, к которым имеет меньшее сродство. Соединение АТ2 с АТ2 рецепторами запускает противоположные процессы, которые приводят к понижению АД.
Ангиотензин 2 (АТ2) соединяясь с АТ1 рецепторами:
- оказывает на сосуды очень сильное и продолжительное сосудосуживающее действие (до нескольких часов), увеличивая тем самым сопротивление сосудов, а, значит, и артериальное давление (АД). В результате соединения АТ2 с АТ1 рецепторами клеток кровеносных сосудов, запускаются химические процессы, в результате которых происходит сокращение гладкомышечных клеток средней оболочки, сосуды сужаются (происходит спазм сосудов), внутренний диаметр сосуда (просвет сосуда) уменьшается, сопротивление сосуда увеличивается. В дозе всего лишь 0,001 мг АТ2 может увеличить АД более чем на 50 мм.рт.ст.
- инициирует задержку натрия и воды в организме, что увеличивает объём циркулирующей крови, а, значит, и АД. Ангиотензин 2 действует на клетки клубочковой зоной надпочечников. В результате этого действия клетки клубочковой зоны надпочечников начинают синтезировать и выделять в кровь гормон альдостерон (минералокортикоид). АТ2 способствует образованию альдостерона из кортикостерона через действие на альдостеронсинтетазу. Альдостерон усиливает реабсорбцию (поглощение) натрия, а, значит, и воды из почечных канальцев в кровь. Это приводит:
- к задержке воды в организме, а, значит, – к увеличению объёма циркулирующей крови и к обусловленному этим, повышению АД;
- задержка в организме натрия приводит к тому, что натрий проникает в эндотелиальные клетки, покрывающие кровеносные сосуды изнутри. Увеличение концентрации натрия в клетке приводит к увеличению количества воды в клетке. Эндотелиальные клетки увеличиваются в объёме (набухают, «отекают»). Это приводит к сужению просвета сосуда. Уменьшение просвета сосуда увеличивает его сопротивление. Увеличение сопротивления сосуда увеличивает силу сердечных сокращений. Кроме того, задержка натрия – повышает чувствительность АТ1 рецепторов к АТ2. Это ускоряет и усиливает сосудосуживающее действие АТ2. Всё это суммарно приводит к повышению АД
- стимулирует клетки гипоталамуса на синтез и выделение в кровь антидиуретического гормона вазопрессина и клетками аденогипофиза (передней доли гипофиза) адренокортикотропного гормона (АКТГ). Вазопрессин оказывает:
- сосудосуживающее действие;
- задерживает воду в организме, усиливая в результате расширения межклеточных пор реабсорбцию (поглощение) воды из почечных канальцев в кровь. Это приводит к увеличению объёма циркулирующей крови;
- усиливает сосудосуживающее действие катехоламинов (адреналина, норадреналина) и ангиотензина 2.
АКТГ стимулирует синтез клетками пучковой зоны коркового слоя надпочечников глюкокортикоидов: кортизола, кортизона, кортикостерона, 11-дезоксикортизола, 11-дегидрокортикостерона. Наибольшим биологическим действием обладает кортизол. Кортизол не обладает сосудосуживающим действием, но усиливает сосудосуживающее действие гормонов адреналина и норадреналина, синтезируемых клетками пучковой зоны коркового слоя надпочечников.
- является кининазой, поэтому расщепляет кинины, которые в организме оказывают сосудорасширяющее действие.
При увеличении уровня ангиотензина 2 в крови может появиться ощущение жажды, сухости во рту.
При продолжительном увеличении в крови и в тканях АТ2:
- гладкомышечные клетки кровеносных сосудов продолжительное время находятся в состоянии сокращения (сжатия). В результате этого развивается гипертрофия (утолщение) гладкомышечных клеток и избыточное образование коллагеновых волокон – стенки сосудов утолщаются, внутренний диаметр сосудов уменьшается. Таким образом, гипертрофия мышечного слоя кровеносных сосудов, развившаяся под продолжительным влиянием на сосуды избыточного количества АТ2 в крови, увеличивает периферическое сопротивление сосудов, а, значит, – и АД;
- сердце продолжительное время вынуждено сокращаться с большей силой, чтобы перекачивать больший объём крови и преодолевать большее сопротивление спазмированных сосудов. Это приводит сначала к развитию гипертрофии сердечной мышцы, к увеличению её размеров, к увеличению размеров сердца (больше левого желудочка), а затем происходит истощение клеток сердечной мышцы (миокардиоцитов), их дистрофия (миокардиодистрофия), заканчивающаяся их гибелью и замещением соединительной тканью (кардиосклероз), что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности;
- продолжительный спазм кровеносных сосудов в сочетании с гипертрофией мышечного слоя сосудов приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей. От недостаточного кровоснабжения страдают в первую очередь почки, головной мозг, зрение, сердце. Недостаточное кровоснабжение почек на протяжении длительного времени приводит клетки почек к состоянию дистрофии (истощению), гибели и замещению соединительной тканью (нефросклероз, сморщивание почки), ухудшению функции почек (почечной недостаточности). Недостаточное кровоснабжение мозга приводит к ухудшению интеллектуальных возможностей, памяти, коммуникабельности, работоспособности, к эмоциональным расстройствам, расстройствам сна, головным болям, головокружениям, к ощущению шума в ушах, чувствительным расстройствам и другим расстройствам. Недостаточное кровоснабжение сердца – к ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда). Недостаточное кровоснабжение сетчатки глаза – к прогрессирующему нарушению остроты зрения;
- уменьшается чувствительность клеток организма к инсулину (инсулинорезистентность клеток) – инициация возникновения и прогрессирования сахарного диабета 2 типа. Инсулинорезистентность приводит к увеличению инсулина в крови (гиперинсулинемия). Продолжительная гиперинсулинемия становится причиной стойкого повышения АД – артериальной гипертензии, так как приводит:
- к задержке натрия и воды в организме – увеличение объёма циркулирующей крови, увеличение сопротивления сосудов, увеличение силы сердечных сокращений – повышение АД;
- к гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов – – повышение АД;
- к повышенному содержанию ионов кальция внутри клетки – – повышение АД;
- к повышению тонуса – , увеличение объёма циркулирующей крови, увеличение силы сердечных сокращений – повышение АД;
Ангиотензин 2 подвергается дальнейшему ферментативному разщеплению глютамил аминопептидазой с образованием Ангиотензина 3, состоящего из 7 аминокислот. У ангиотензина 3 сосудосуживающее действие слабее, чем у ангиотензина 2, а способность стимулировать синтез альдостерона – сильнее. Ангиотензин 3 ферментом аргинин аминопептидазой расщеплятся до ангиотензина 4, состоящего из 6 аминокислот.
Препараты подгрупп исключены . Включить
Описание
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.
РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.
Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.
Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.
Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.
В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.
Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.
Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.
К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.
У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .
АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:
Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,
Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,
Секреция альдостерона корой надпочечников,
Секреция вазопрессина, эндотелина−1,
Высвобождение ренина,
Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.
При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.
Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.
Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.
АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).
Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.
Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.
Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .
Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.
Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.
АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.
Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .
Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.
В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.
В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).
Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:
Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;
Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;
Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.
По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.
Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).
По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.
Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).
Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.
Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.
Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.
В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.
Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.
Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.
Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.
Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.
Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.
Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.
Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).
В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.
В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.
Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.
Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.
Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.
Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.
Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).
Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .
При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.
Препараты
Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9
| Действующее вещество | Торговые названия |
| Информация отсутствует | |
| |
|
| |
|
Который преобразуется из своего предшественника сывороточного глобулина, синтезируемого печенью. Ангиотензин крайне важен для гормональной ренин-ангиотензиновой системы – системы, которая отвечает за объем крови и давление в организме человека.
Вещество ангиотензиноген относится к классу глобулинов, оно состоит из более, чем 400 . Его производство и высвобождение в кровь производится печенью постоянно. Уровень ангиотензина может увеличиваться под воздействием ангиотензина II, тиреоидного гормона, эстрогена, плазменных кортикостероидов. Когда кровяное давление понижается, это действует как стимулирующий фактор для производства ренина, выделения его в кровь. Этот процесс запускает синтез ангиотензина.
Ангиотензин I и ангиотензин II
Под воздействием ренина из ангиотензиногена образуется следующее вещество — ангиотензин I . Данное вещество не несет какой-либо биологической активности, его главная роль – быть предшественником ангиотензина II . Последний гормон уже является активным: он обеспечивает синтез альдостерона, сужает сосуды. Данная система является мишенью для лекарств, которые понижают , а также для множества ингибирующих средств, которые уменьшают концентрацию ангиотензина II.
Роль ангиотензина в организме
Данное вещество является сильным вазоконстриктором . Это означает, что оно сужает и артерии, а это, в свою очередь, ведет к увеличению артериального давления. Такая его активность обеспечивается благодаря химическим связям, которые образуются при взаимодействии гормона со специальным рецептором. Также среди функций, относящихся к сердечнососудистой системе, можно выделить агрегацию тромбоцитов , регулирование адгезии и протромботический эффект. За возникающие в нашем организме отвечает как раз данный гормон. Он вызывает увеличение секреции в нейросекреторных клетках в таком отделе мозга, как гипоталамус , а также секреции адренокортикотропного гормона в гипофизе . Это приводит к быстрому высвобождению норадреналина. Гормон альдостерон , выделяемый надпочечниками, выбрасывается в кровь как раз благодаря ангиотензину. Играет важную роль в поддержание электролитного и водного баланса, ренальной гемодинамики. Задержка натрия данным веществом обеспечивается благодаря его способности воздействовать на проксимальные канальцы. В общем, он способен катализировать реакцию гломерулярной фильтрации за счет увеличения давления в почках и сужения почечных эфферентных артериол.
Для определения уровня данного гормона в крови сдается обычный анализ крови, как и на любые другие гормоны. Его избыток может свидетельствовать о повышенной концентрации эстрогена , наблюдаться при использовании оральных противозачаточных таблеток и во время , после бинефрэктомии, может быть симптомом болезни болезнь Иценко-Кушинга. Пониженный уровень ангиотензина наблюдается при недостаточности глюкокортикоидов, к примеру, при заболеваниях печени, болезни Аддисона.
- Как действуют эти препараты?
- Дополнительное лечебное воздействие на организм
- Нежелательные эффекты
Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 — это группа фармакологических препаратов, которые были разработаны для борьбы с артериальной гипертензией.
Их применение позволяет значительно улучшать общее состояние пациентов, страдающих патологиями сердца и кровеносных сосудов, и достигать заметных клинических результатов.
Как действуют эти препараты?
В организме человека постоянно протекают различные биохимические реакции, ключевую роль в которых играют гормоны. Это химические соединения, при помощи которых головной мозга отдает необходимые указания внутренним органам.
В качестве реакции на действие некоторых факторов внешней среды или изменений, происходящих внутри тела, надпочечники выделяют большое количество адреналина. Этот гормон служит сигналом для почек, которые начинают активно вырабатывать другое химическое соединение — ангиотензин 1 (АТ1). Этот гормон, попадая в кровеносное русло, активизирует нужные рецепторы и запускает процесс своего превращения в ангиотензин 2 (АТ2). А уже ангиотензин 2 служит командой для сужения кровеносных сосудов, повышения артериального давления и выработки в надпочечниках альдостерона — конечного продукта реакции, который отвечает за поддержание высокого артериального давления, увеличение объема циркулирующей крови и образование отеков (то есть задержки жидкостей) в мягких тканях. Когда цепочка реакций завершилась, понизить артериальное давление становится значительно сложнее.
Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 не позволяют завершиться указанному циклу химических превращений.
Нервные клетки, чувствительные к уровню АТ2, в большом количестве содержатся на внутренней стенке кровеносных сосудов, в ткани коры надпочечников и в репродуктивных органах. В меньшем количестве они присутствуют в сердечной мышце, почках и головном мозге. Активизация этих рецепторов происходит при попадании на них АТ2.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II подавляют процессы возбуждения, которыми сопровождается повышение уровня этого гормона. Сигнал, который должны передать данные нервные клетки клеткам, отвечающим за образование альдостерона, обрывается, и цепочка реакций остается незавершенной.
При этом препарат блокирует и те нервные клетки, которые отвечают за развитие реакции на повышение уровня АТ2, в частности, за сужение просвета кровеносных сосудов и подъем артериального давления. Проявляя себя как блокаторы ангиотензиновых рецепторов, эти препараты позволяют снизить уже повышенное артериальное давление.
Эффективность данной группы препаратов не оставляет сомнений в тех случаях, когда активация ангиотензина 2 происходит помимо почечно-надпочечниковой системы в тканях внутренних органов. Применяемые для борьбы с гипертонией ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в этом случае не позволяют достичь желаемого результата, поэтому на помощь приходят блокаторы рецепторов ангиотензина. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ2 оказывают более мягкое, чем ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, действие на почечный кровоток.
Вернуться к оглавлению
Основные виды и особенности препаратов
В качестве блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) чаще всего используются производные тетразола — ароматического циклического органического химического соединения. Для получения разных видов лекарственных средств его связывают с разными веществами, например, дифенилом.
В результате этой реакции получаются такие известные представители антагонистов рецепторов ангиотензина II, как лозартан и кандесартан. Эти препараты начинают оказывать антигипертензивное действие спустя 6 часов после приема. Постепенно их гипотензивный эффект снижается.
Основная часть продуктов расщепления этих препаратов выводится из организма через желудочно-кишечный тракт и лишь треть — через органы мочевыделительной системы.
Лекарственные средства данной группы оказывают благотворное воздействие при развитии сердечной недостаточности неуточненного происхождения и при высоком риске развития почечной недостаточности, в том числе у больных, страдающих сахарным диабетом.
Связывая тетразол с другими органическими соединениями, получают телмисартан. Этот препарат обладает высокой по сравнению с препаратами первой группы биодоступностью, легко связывается с белками крови, поэтому позволяет понизить артериальное давление в короткие сроки — примерно через 3 часа после применения. При этом эффект продолжается в течение суток, а через несколько недель после начала регулярного приема препарата наблюдается стойкая стабилизация артериального давления.
Наиболее яркими представителями других групп являются эпросартан и валсартан.
Эпросартан плохо распределяется по организму при пероральном применении, поэтому должен приниматься на голодный желудок. При этом его гипотензивный эффект продолжается в течение суток (даже при однократном применении).
После 2-3 недель систематического употребления артериальное давление полностью стабилизируется. Недостатком этого препарата служит то, что при чрезвычайно высоком уровне ангиотензина 2 в крови его эффективность значительно снижается, в тяжелых случаях антигипертензивное действие не оказывается.
Валсартан используется для лечения не только гипертензивного синдрома, но и таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность и острый инфаркт миокарда (в том числе осложненный левожелудочковой недостаточностью).
Снижение давления после приема этого препарата происходит через 2 часа, эффект сохраняется в течение суток, а после двух недель непрерывного приема лекарства в организме пациента накапливается количество действующего вещества, достаточное для полной стабилизации артериального давления.
Осталось исследовать влияние только двух химических веществ в составе крови, которые можно подозревать в способности играть роль гуморальных источников гипертонической болезни. Это ангиотензин II и вазопрессин.
В последние годы ангиотензин II без необходимых оснований сделали своего рода пугалом. Считается, что это вещество непосредственно приводит к возникновению гипертонии. Ученые не принимают во внимание, что сужение сосудов не определяет развития гипертонической болезни. Такой ошибочный взгляд заставляет специалистов даже пренебрегать тем, что антиагиотензиновые лекарственные средства обладают вреднейшим побочным действием.
«Ангиотензин наделен физиологическими свойствами. Наиболее выражены из них кардиостимулирующее и вазоконстрикторное действия, превышающие по своей силе влияние норадреналина более чем в 50 раз» (А. Д. Ноздрачев).
Это важное предупреждение. Необходимо чрезвычайно осторожно относиться к любым изменениям концентрации ангиотензина II в крови. Разумеется, это не значит, что при появлении ничтожных количеств излишнего ангиотензина II в крови артериальное давление повысится до 500 мм рт. ст., а ЧСС — до 350 сокращений в минуту.
Очень важные сведения об ангиотензине II мы находим в книге М. Д. Машковского «Лекарственные средства». Автор сообщает, что ангиотензин II сужает кровеносные сосуды, особенно прекапиллярные артериолы, и вызывает сильное и быстрое повышение артериального давления (по силе прессорного действия ангиотензин II примерно в 40 раз активнее норадреналина).
«Под влиянием ангиотензина II особенно сильно суживаются сосуды кожи и области, иннервируемой чревным нервом. Кровообращение в скелетных мышцах и коронарных сосудах существенно не изменяется. Прямого действия на сердце препарат не оказывает и в терапевтических дозах не вызывает аритмий».
«Прямого действия на сердце препарат не оказывает». Это позволяет отрицать кардиостимужирующее влияние ангиотензина II на систолический выброс сердца, а следовательно, и на пульсовое давление.
Выше, в главе 10, приводились слова А. Д. Ноздрачева о том, что ангиотензин II не вызывает выброса крови из депо, и это объясняется наличием чувствительных к ангиотензину рецепторов только в прекапиллярных артериолах. Однако в артериолах пульсового давления крови нет, есть только минимальное артериальное давление. Этим окончательно исключается влияние ангиотензина II на пульсовое артериальное давление и систолический выброс сердца, то есть на развитие гипертонической болезни .
Возможные случаи сохранения пульсового давления в артериолах мы будем рассматривать отдельно.
Указание на сосудосуживающее (вазоконстрикторное) действие ангиотензина II, безусловно, справедливо.
А. Д. Ноздрачев:
«Максимально сильное сосудосуживающее действие ангиотензина проявляется во внутренних органах и кожных покровах, а менее чувствительны сосуды скелетных мышц, мозга, сердца; они почти не реагируют сосуды легких».
Да, химическое сосудосуживающее действие ангиотензина впечатляет (в 50 раз сильнее действия норадреналина!). Однако это не дает никаких оснований объявлять ангиотензин II виновником развития гипертонической болезни. Повышение концентрации ангиотензина II в крови влияет лишь на величину минимального АД, да и то, как будет показано ниже, в сторону его снижения!
Возможность влияния ангиотензина II на развитие гипертонической болезни как будто исключена. Можно было бы на этом остановиться, если бы не вопрос: каким же образом антиангиотензиновые лекарственные средства ненадолго снижают АД у гипертоников?
Чтобы ответить на этот вопрос, нужно затронуть целый пласт не нашедших объяснения в медицине явлений.
Выраженное действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему не может заключаться в непосредственном сужении сосудов, оно проявляется путем влияния на почки!
А. Д. Ноздрачев:
«Особенно значительно проявляется его (ангиотензина П. — М. Ж.) действие на почки, что выражается в снижении почечной гемодинамики, нарушении клубочковой фильтрации и косвенном влиянии альдостерона как регулятора канальцевой фильтрации и водно-электролитного равновесия. Отмечены выраженные ганглиостимулирующие эффекты.
…Ангиотензин II влияет на тонус сосудов, скорость реабсорбции Na клетками канальцев, он является важным физиологическим стимулятором секреции альдостерона клетками коры надпочечника. Ангиотензин II очень быстро инактивируется в крови ангиотензиназами».
Подчеркну, что ангиотензин II, в отличие от адреналина, не вызывает выброса крови из депо. Но главная его особенность, смысл существования — уменьшение кровотока в почках!
Чрезвычайно активным октопептидом ангиотензин II становится только после двух превращений совершенно безобидного сывороточного бета-глобулина ангиотензиногена. Для первого из этих превращений необходим почечный протеолитический фермент ренин, с помощью которого ангиотензиноген превращается в неактивный ангиотензин I. Другой фермент, пептидаза, превращает ангиотензин I в ангиотензин II.
Итак, для получения ангиотензина II необходим почечный ренин. Это дало основание говорить о ренин-ангиотензиновой системе. Почечному ферменту ренину в ней отводится очень важная роль.
«Описано много различных факторов, влияющих на скорость секреции ренина. Одним из стимулов является повышение концентрации NaCl в дистальном канальце.
Другим важным стимулом служит раздражение рецепторов растяжения, локализованных в стенке афферентной (приносящей. — М. Ж.) артериолы, Уменьшение ее кровенаполнения активирует выделение ренина. Гомеостатическое значение обеих реакций очевидно — вызванное секрецией ренина снижение клубочковой фильтрации приведет к сохранению циркулирующего объема и предотвратит потерю почкой избыточного количества солей натрия» (А. Д. Ноздрачев).
Каков же механизм действия ангиотензина II на тонус сосудов и минимальное давление крови при гипертонической болезни?
Любое повышение артериального давления неизбежно автоматически вызывает увеличение кровенаполнения афферентных (приносящих) артериол почек, в результате уменьшается секреция почками ренина. Это вызывает снижение концентрации в крови ангиотензина. Ренинангиотензиновая система в данном случае понижает минимальное давление крови!
Для повышения концентрации ангиотензина II в крови нужно предварительное увеличение секреции ренина почками. Это возможно только при снижении давления крови в артериолах. При этом повышение концентрации ангиотензина II снизит клубочковую фильтрацию в почках и сохранит циркулирующий объем крови, что приведет к восстановлению давления крови в артериолах почек и снизит концентрацию ренина, а затем и ангиотензина в крови.
Таким образом, ренинангиотензиновая система призвана контролировать выделительную функцию почек, обеспечивать их способность освобождать организм от излишков воды и натрия и, в то же время, сохранять в организме необходимое количество этих жизненно важных веществ. Деятельность ренинангиотензиновой системы не направлена на повышение артериального давления крови.
По прессорному действию на сосуды в экспериментальных условиях ангиотензин II в 50 раз превосходит главный регулятор тонуса сосудов — норадреналин. Такая мощная «дубинка», тонизирующая сосуды, могла бы наделать очень много бед в живом организме. Но эволюция защитила человека: на пути превращения ангиотензиногена в ангиотензин II природа поставила двойной заслон в виде ферментов ренина и пептидазы. Особенно тщательно контролируется концентрация ангиотензина II в крови жесткой отрицательной обратной связью концентрации ренина с артериальным давлением.
Итак, ренин-ангиотензиновая система не влияет даже на минимальное АД, не говоря уже о пульсовой разнице. Тем не менее эта система почти всегда принимает участие в развитии гипертонической болезни!
Данному явлению исследователи пока не нашли правильного объяснения. Самым парадоксальным фактом оказывается повышенная концентрация ренина и ангиотензина II практически у всех гипертоников. Казалось бы, повышенное артериальное давление должно приводить к снижению концентрации ангиотензина и ренина II в крови. Эту совершенно головоломную проблему мы рассмотрим в отдельной главе.
Стопроцентное непонимание сути процессов, естественно, сопровождается ошибочными и примитивными действиями. Были созданы антиангиотензиновые лекарственные средства. Эти препараты снижают уровень ангиотензина II в крови, то есть вызывают дополнительную патологию, не влияя на причину гипертонии. Искусственно увеличивается гемодинамика почек и усиливается выделение мочи.
Вред таков, что часто требуется хирургическое вмешательство для восстановления функционирования почек.
Необходимо запомнить, что действие антиангиотензиновых лекарственных средств (саралазина, каптоприла, капотена, тетротида и подобных) аналогично действию самых плохих мочегонных препаратов.
Известно, что мочегонные средства на короткое время снижают пульсовое АД. Но каков механизм этого действия? И этот вопрос оказался загадкой для современной медицины. Позднее мы вернемся к нему, а пока можно сказать, что ничего общего с излечением гипертонической болезни применение мочегонных средств не имеет. Если кувшин с вином тяжел, никто не пробивает в нем отверстий. Применение мочегонных средств при гипертонии равносильно пробиванию отверстий в кувшине. Во времена Екатерины II отворяли кровь, теперь применяют мочегонные средства или вследствие чудовищной некомпетентности используют пиявки.
Осталось рассмотреть гипертензивную роль вазопрессина. Повышенное количество этого гормона в крови усиливает обратное всасывание воды из мочи, попавшей в собирательные трубочки почек. Объем мочи уменьшается, концентрация солей в моче увеличивается. При этом соли выводятся с относительно малым количеством мочи, организм избавляется от солей, сохраняя необходимое количество воды. При поступлении избыточного количества воды секреция вазопрессина (антидиуретического гормона) снижается, усиливается диурез и организм освобождается от лишней воды.
За дополнительными сведениями о вазопрессине обратимся к авторитетным источникам.
«Клиническая эндокринология» (под редакцией Н. Т. Старковой, 1991):
«В задней доле гипофиза скапливаются вазопрессин и окситоцин. Рассматриваемые гормоны проявляют разнообразные биологические эффекты: стимулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращения гладкой мускулатуры матки при родах, повышают секрецию молочных желез.
Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, а последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды.»
«Биологическая химия» (М. В. Ермолаев, 1989):
«Регуляция водно-солевого обмена осуществляется под контролем нервной системы и других факторов, в том числе гормонов. Так, вазопрессин (гормон задней доли гипофиза) обладает антидиуретическим действием, то есть способствует обратному всасыванию воды в почках. Поэтому в клинике его чаще называют антидиуретическим гормоном (АДГ).
Секреция вазопрессина контролируется величиной осмотического давления, повышение которого усиливает выработку гормона. В результате увеличивается реабсорбция воды в почках, концентрация осмотически активных веществ в крови снижается, и давление нормализуется. При этом выделяется небольшое количество сильно концентрированной мочи».
«Антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин синтезируются в ядрах гипоталамуса, поступают по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза и здесь депонируются. Дефицит антидиуретического гормона или гипофункция задней доли приводит к так называемому несахарному мочеизнурению. При этом наблюдается выделение очень больших количеств мочи, не содержащей сахара, и сильная жажда. Введение гормона больным нормализует выделение мочи. Механизм действия антидиуретического гормона состоит в усилении реабсорбции воды стенками собирательных трубочек почек. Окситоцин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки в конце беременности».
«Биоорганическая химия» (Н. Тюкавкина, Ю. Бауков, 1991):
«В 1933 г. В. Дю Виньо установил строение двух гормонов — окситоцина и вазопрессина, выделяемых задней долей гипофиза. Окситоцин встречается у женских особей. Вазопрессин содержится и в женском, и в мужском организмах. Он регулирует минеральный обмен и баланс жидкости (антидиуретический гормон). Установлено, что вазопрессин относится к числу мощных стимуляторов запоминания».
Итак, основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды. При этом вазопрессин действует в организме в том же направлении, что и ангиотензин II. Совместное действие ангиотензина II и вазопрессина иногда рассматривают как влияние прессорной макросистемы, которая будто бы может участвовать в развитии гипертонической болезни. К увеличению пульсового АД и развитию гипертонии такая макросистема не имеет прямого отношения. Достойно сожаления, что эта ошибка встречается в работе академика И. К. Шхвацабая («Маркеры гипертонии», 1982). Еще одно заблуждение: он считает, что антидиуретический гормон и вазопрессин — два разных гормона. Читаем в его статье:
«Выделительная функция почек, их способность освобождать организм от воды и натрия зависит от ренинангиотензиновой системы. Вазопрессорная система посредством антидиуретического гормона замедляет выделение почками воды, натрия и вазопрессина, стимулирующего сокращение просвета периферических сосудов. Деятельность всех этих и некоторых других звеньев нейрогормональной регуляции, которые в совокупности составляют так называемую прессорную макросистему, направлена на повышение артериального давления.