Виды действия лек средств. I.Характер действия лекарственных веществ. Список использованной литературы

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным . Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. I - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА- рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (М- холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).

Выделяют следующие 4 типа рецепторов

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глутаматные рецепторы.

II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезировано множество других препаратов, действующих на разные подтипы а-адренорецепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.

Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).

Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов

Рецепторы	Подтипы
Аденозиновые рецепторы	А 1 , А 2А, А 2B , A 3
α 1 -Адренорецепторы	α 1A , α 1B , α 1C
α 2 -Адренорецепторы	α 2A , α 2B , α 2C
β-Адренорецепторы	β 1 , β 2 , β 3
Ангиотензиновые рецепторы	АТ 1 , АТ 2
Брадикининовые рецепторы	B 1 , B 2
ГАМК-рецепторы	GABA A , GABA B , GABA C
Гистаминовые рецепторы	H 1 , H 2 , H 3 , H 4
Дофаминовые рецепторы	D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5
Лейкотриеновые рецепторы	LTB 4 , LTC 4 , LTD 4
М-холинорецепторы	М 1 , М 2 , М 3 , М 4
Н-холинорецепторы	Мышечного типа, нейронального типа
Опиоидные рецепторы	µ, δ, κ
Простаноидные рецепторы	DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3
Пуриновые рецепторы Р	P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U
Рецепторы возбуждающих аминокислот (ионотропные)	NMDA, AMPA, каинатные
Рецепторы нейропептида Y	Y 1 , Y 2
Рецепторы предсердного натрийуретического пептида	ANPA, ANPB
Серотониновые рецепторы	5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7
Холецистокининовые рецепторы	CCK A , CCK B

Таблица II.2 Примеры пресинаптической регуляции высвобождения медиаторов холинергическими и адренергическими окончания

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет» . Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах , если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - онеконкурентных антагонистах . При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом µ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.

Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы , не связанные функционально со специфическими. К ним можно отнести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие рецепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места потери» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только специфические рецепторы; неспецифические рецепторы правильнее обозначать как места неспецифического связывания.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи (табл. II.З).

Таблица II.3 Типы взаимодействия веществ с рецептором

1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде

* 0,7 ккал (3 кДж) на одну CH 2 -группу

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.

Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются G-белки, группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ 3 , ДАГ, Са 2+). Повышение образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.

Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С G s -белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с G i -белком - токсин палочки коклюша.

Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается.

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4).

Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Nа + -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность.

В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам Са 2+ -каналов, нарушающим вхождение ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д.

Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, фенигидин и многие другие.

Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы

ЛИГАНДЫ Na + -КАНАЛОВ Блокаторы Na + -каналов Местные анестетики (лидокаин, новокаин) Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин) Активаторы Na + -каналов Вератридин (алкалоид, гипотензивное действие)

ЛИГАНДЫ Ca 2+ -КАНАЛОВ Блокаторы Ca 2+ -каналов Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивыне средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) Активаторы Ca 2+ -каналов Вау К 8644 (дигидропиридин, кардиотоническое и сосудосуживающее действие)

ЛИГАНДЫ К + -КАНАЛОВ Блокаторы К + -каналов Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пимадин) Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид) Активаторы К + -каналов Антигипертензивные средства (миноксидил, диазоксид)

Привлекают внимание и активаторы Са 2+ -каналов, например производные дигидропиридина. Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также стимуляторов ЦНС. Пока таких препаратов для медицинского применения нет, но перспективы их создания вполне реальны.

Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са 2+ -каналы гетерогенны.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К + -каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов.

Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К + из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в качестве гипотензивных средств.

Блокаторы потенциалзависимых калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств. Блокирующим влиянием на калиевые каналы, по-видимому, обладают амиодарон, орнид, соталол.

Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).

Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы.

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите.

В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного гена.

Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на восстановление нарушенной функции клеток.

Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы). При этом с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы.

Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой.

Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др.

Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных средств; повышении иммунитета против раковых клеток и т.д.

В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они проходят клинические испытания.

В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д.

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.

Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Виды действия ЛС:

1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средс­тва могут оказывать либо Прямое , либо Рефлекторное влияние:

А) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

Б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро - и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)

Изменения действия ЛС при их повторном введении:

1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:

а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.

2. Толерантность (привыкание) - Снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:

А) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов, которые не способны ответить на b-адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (b-адреноблокаторы)

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)

Б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства

3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.

4. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости.

5. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС при повторном введении.

Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.

А) От возраста : у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):

1. У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т. к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов). 2. У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам. 3. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т. н. атипичное возбуждение.

1. Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na+/K+-АТФаз. 2. Снижается чувствительность к b-адреноблокаторам. 3. Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т. к. ослабляется барорефлекс. 4. Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей.

Б) От пола:

1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

В) От индивидуальных особенностей организма : дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)

Г) От суточных ритмов : изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности).

Вариабельность и изменчивость действия лекарств.

Гипо - и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Вариабельность отражает разности между индивидуумами в ответ на данное лекарственное средство.

Причины вариабельности действия ЛС:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии : назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС.

Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов. Гиперреакцивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства пациентов.

Толерантность, тахифилаксия, гиперчувствительность – см. в.38

Идиосинкразия – извращенная реакция организма на данное ЛС, связанная с генетическими особенностями метаболизма ЛС или с индивидуальной иммунологической реактивностью, в т. ч. с аллергическими реакциями.

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарствен­ных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализаци и действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто ис­ пользуется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное дейст­ вие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запом­ нить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании мест­ ного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает дли­ тельность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза. Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для про­ явления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсо­ выми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт, мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое ко­ личество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарст-

во. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательно­сти выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избира­ тельно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или сис­ тем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избиратель­ ность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани мо­ жет изменяться по-разному, поэтому по характеру изм енения функци и можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нор­ мальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы. Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижа­ ет чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нор­ мальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту быстрее заснуть.

д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения ф армакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердеч-

ных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на оп­ ределенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое дей­ ствие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия за­ стойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного крово­ обращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на опреде­ ленные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или систе­ мы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стиму­ ляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запус­ кают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена па тологического процесса , на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственно й терапии :

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредст­ венно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие анти­ микробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеаль­ ный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. На­ пример, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патоге­ нез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, кото­ рые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодист- рофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что сим­ птомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенети­ ческой терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гор­ мона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на опреде­ ленные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на тече-

ние заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее дей­ствие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия мо­жет стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчи­ тывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, од­ новременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одно­ временно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах. Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, про­ тивоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине во здействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств дейст­ вуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и био­ логического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорор- ганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанав­ ливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

Общая характеристика действия лекарственных средств на организм

Несмотря на обилие лекарственных средств, все имзенения, вызывавемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

Основные эффекты лекарств

Прежде всего, различают:

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д.). Кроме того, выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и

НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п.).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п.). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

ТИПЫ И ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛС. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ.

Общая цель занятия. Формирование представлений об общих закономерностях фармакодинамики, принципах дозирования, зависимости действия лекарственного средства от его дозы, физиологического состояния организма и лекарственной формы. Изучить виды доз, иметь представление о широте терапевтического действия и терапевтическом индексе. Сформировать у студента представление о предпосылках и значении комбинированного применения лекарственных средств. Составить представление о рациональных и нерациональных комбинациях лекарственных средств, принципах составления рациональных комбинаций. Изучить основные варианты лекарственных взаимодействий. Сформировать у студента представление о реакции организма на повторное введение лекарственных средств, о побочном действии лекарственных средств, основных принципах помощи при отравлении лекарственных средств. Изучить виды побочных реакций, развивающихся вследствие функциональных и структурных изменений в органах и системах.

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

Основные виды фармакотерапии;

Основные виды и типы действия лекарственных средств;

Основные механизмы действия лекарственных средств;

Клеточные мишени действия лекарственных средств;

Рецепторный механизм действия лекарственных средств;

Виды терапевтических и токсических доз;

Определение широты терапевтического действия;

Принципы дозирования лекарственных средств в зависимости от возраста больного, сопутствующих заболеваний и др.;

Принципы и возможные результаты комбинированного применения лекарственных средств;

Основные виды фармакокинетического взаимодействия;

Основные виды фармакодинамического взаимодействия.

- классификацию побочного действия лекарственных средств;

Основные симптомы острого и хронического отравления лекарственных средств;

Методы профилактики и лечения токсического действия при повторном введении лекарственных средств;

Студент должен уметь:

· определить дозу в зависимости от возраста больного;

· определить значение нарушений функции органов элиминации для действия лекарственного средства;

· отличать главное действие от побочного;

· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;

· охарактеризовать возможные фармакокинетические и фармакодинамические аспекты взаимодействия разных групп лекарственных средств при их совместном применении;

· выбрать рациональные комбинации лекарств.

· отличить главное действие от побочного;

· подобрать средства, ослабляющие или устраняющие побочные эффекты лекарственных средств;

· подобрать наиболее эффективный антидот в случае отравления лекарственным средством и оказать первую помощь пострадавшему.

Контрольные вопросы

1. Что изучает фармакодинамика.

2. Понятие о видах фармакотерапии.

3. Понятие о первичной и вторичной фармакологических реакциях.

4. Типы действия лекарственных средств.

5. Виды действия лекарственных средств. Основное и побочное действие лекарственных средств.

6. Взаимодействие лекарственных средств клетками, тканями. Клеточные мишени действия лекарственных средств.

7. Понятие о рецепторах, мессенджерах, ионных каналах.

8. Определение понятия “доза”.

9. Виды терапевтических доз: минимальная, средняя (разовая и суточная), высшая (разовая и суточная), курсовая, ударная, поддерживающая.

10. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.

11. Виды кривых “доза - эффект”.

12. Понятия “терапевтическая широта” и “терапевтический индекс”.

13. Дозирование ЛС в зависимости от возраста больных и состояния организма.

14. Комбинированное применение лекарственных средств. Цели и виды комбинированной терапии.

15. Виды лекарственного взаимодействия.

16. Фармацевтическое взаимодействие.

17. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС (в процессе всасывания, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения).

18. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС (в процессе реализации фармакологического эффекта).

19. Виды синергизма, антагонизма .

20. Понятие о хронофармакологии.

21. Явления, наблюдаемые при повторных введениях лекарственных средств: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, сенсибилизация, лекарственная зависимость. Дать определение каждому из понятий.

22. Меры профилактики этих явлений.

23. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями.

24. Отрицательное действие лекарственных средств: местное раздражающее, ульцерогенное, эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное.

25. Аллергические реакции. Дисбактериоз.

26. Токсическое действие лекарственных средств .

27. Основные синдромы острых отравлений

28. Методы их профилактики и лечения.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизмы действия, эффекты, виды и типы действия лекарственных веществ на организм.

Фармакологические эффекты – изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственным веществом.

Локализация действия – место преимущественного действия лекарственного средства в организме.

Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами – биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, в том числе с лекарственными средствами.

Вторичная фармакологическая реакция - различные вторичные изменения организма в результате протекания первичной фармакологической реакции.

Виды фармакотерапии:

· этиотропная - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни.

· патогенетическая - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни.

· симптоматическая - направлена на устранение или ограничение отдельных клинических проявлений болезни.

· заместительная терапия используется для восполнения дефицита естественных биологически активных веществ.

· профилактическая терапия проводится с целью предупреждения заболеваний.

Виды действия ЛС

В зависимости от локализации фармакологических эффектов:

· местное действие - совокупность изменений, возникающих на месте нанесения лекарственного средства;

· резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;

В зависимости от механизма возникновения эффектов:

· прямое действие – способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;

· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие – это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.

По специфичности действия на отдельные органы и ткани:

· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;

· неизбирательное действие – отсутствие у лекарственного средства специфического действия.

По клиническому проявлению:

· основное (главное) действие – терапевтический эффект;

· побочное действие – дополнительные фармакологические эффекты.

Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме – гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.

По обратимости:

· обратимое – обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;

· необратимое – возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.

Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.

Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.

Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.

Мишень действия лекарственных веществ – любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны – ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).

Специфический рецептор – активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.

Типы рецепторов:

1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G -белками;

2) рецепторы, сопряженные с ферментами;

3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;

4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

Первые три типа рецепторов – мембранные, четвертый – внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с G -белками. G -белки, т. е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-,β-,γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G -белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т. н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca 2+ , инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO . Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать ( RS ), так и ингибировать ( Ri ) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен – киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам.

Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит

к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов – к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.

Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество – рецептор».

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:

· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;

· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.

· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т. д.).

Цель хронофармакологии – оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.

Основные термины хронофармакологии

Биологические ритмы - периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. m esos - средний, и первой буквы слова ритм) - среднесуточное значение ритма, т. е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные - с периодом 20–28 ч; околочасовые - с периодом 3–20 ч; инфрадианные - с периодом 28–96 ч; околонедельные- с периодом 4–10 сут; околомесячные - с периодом 25–35 сут и т. д.

Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.

Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными.

Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.

Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.

Метод определения хроночувствительности

Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ДОЗИРОВАНИЯ.

Доза (от греч. d osis- порция) - это количество лекарственного средства, введенного в организм. Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2).

Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы лекарственного средства его фармакологический эффект усиливается и через определённое время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 4).

Рис. 4 . Зависимость доза-эффект при разных шкалах доз.

А-при арифметической шкале доз(гиперболическая зависимость):

Б-при логарифмической шкале доз (S -образная зависимость).

По величине дозы, вызывающей эффект определённой величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза–эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают её как ЭД50 (ED50). Такие дозы лекарственных средств используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее).

Кроме активности лекарственные средства сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

От дозировки зависит эффективность лечения и безопасность больного. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы : минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимальная действующая доза (пороговая доза) вызывает минимальный терапевтический эффект. Обычно она в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

Максимальная терапевтическая доза - максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Разовая доза - количество лекарственного вещества на один приём, суточная доза - количество лекарственного вещества, которое больной принимает в течение суток.

Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы .

Курсовая доза – доза на курс лечения (при длительном применении лекарственного средства).

Высшие терапевтические дозы - предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы.

Токсические дозы - дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum - смерть) - дозы, вызывающие смертельный исход.

Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной до максимальной терапевтической. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы ЭД50 к летальной дозе ДЛ50.

Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта лекарственного средства необходимо поддерживать его постоянную терапевтическую концентрацию в крови, которая обозначается как стационарная концентрация (Сss ) . Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации лекарственного вещества - внутривенное капельное введение.

Однако обычно вещества назначают отдельными дозами через определённые интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остаётся постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причём эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, направленные на обеспечение лишь небольших колебаний концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня. Нагрузочную и поддерживающую дозы лекарственного средства для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам:

Нагрузочная доза (ударная доза) определяется исходя из кажущегося объема распределения и клиренса : НД = Vd х Clt, где Vd –кажущийся объем распределения, Clt - общий клиренс.

Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию.

Кроме того, при введении веществ внутрь учитывают их биодоступность.

Особенности дозирования у пожилых

· для пациентов старше 60 лет начальная доза препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а также сердечных гликозидов и мочегонных средств должна быть уменьшена до 1/2 общепринятой дозы для взрослого человека.

· дозы других сильнодействующих препаратов должны составлять 2/3 от доз, назначаемых больным среднего возраста. Затем постепенно увеличивают дозу до достижения необходимого терапевтического эффекта, после чего уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, ниже, чем для пациентов среднего возраста.

· следует учитывать также выраженность функциональных изменений старческого организма, прежде всего печени и почек, индивидуальную переносимость и чувствительность к тому или иному препарату.

! Подбор доз людям пожилого и старческого возраста проводится врачом индивидуально.

Особенности дозирования в педиатрической практике. В педиатрической практике при назначении различных препаратов их принято дозировать на 1 кг массы, на 1 м2 поверхности тела или на год жизни ребенка. Государственная фармакопея рекомендует рассчитывать дозы для детей с учетом возраста. Доза лекарства для взрослого принимается за единицу и ребенку дается определенная часть дозы взрослого. Ребенку до 1 года назначают 1/24-1/12 дозы взрослого, в 1 год - 1/12, в 2 года - 1/8, в 4 года - 1/6, в 6 лет - 1/4, в 7 лет - 1/3, в 14 лет - 1/2, в 15-16 лет - 3/4 дозы взрослого.

При расчете дозы для детей соотношение массы тела учитывается по формуле Г. Ивади, 3. Дирнер (1966): если масса тела ребенка до 20 кг, то она умножается на 2, если более 20 кг, то к массе тела, выраженной в килограммах, прибавляется 20. Полученная величина показывает, какой процент от дозы взрослого, принятой за 100 %, следует назначить ребенку. Однако необходимо подчеркнуть, что ни один из предложенных к настоящему времени методов расчета детских доз не является совершенным. Эти методики могут служить лишь исходными при подборе дозы лекарственного средства для ребенка.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Комбинированное применение лекарственных средств – одновременное введение в организм нескольких лекарственных средств или применение их друг за другом через короткие промежутки времени.

Целью комбинированного применения лекарственных средств является повышение эффективности и/или безопасности лечения.

При комбинированной терапии между лекарственными средствами могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Комбинации лекарственных средств могут быть рациональными, нерациональными и потенциально опасными. В результате рациональных комбинаций повышается эффективность (комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта) или безопасность лекарственной терапии (комбинация ацетилсалициловой кислоты и мизопростола снижает риск возникновения язвы желудка). В результате нерациональных комбинаций снижается эффективность и/или повышается частота развития побочных эффектов, часто опасных для жизни. Комбинации, приводящие к повышению риска развития неблагоприятных побочных реакций, называют потенциально опасными .

Лекарственное взаимодействие – качественное и количественное изменение эффекта одного лекарственного средства под влиянием другого.

Виды лекарственного взаимодействия:

· Фармацевтическое

· Фармакокинетическое

· Фармакодинамическое

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственного средства в организм, т. е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце или в одной инфузионной системе.

В результате происходит образование неактивных, нестабильных или токсичных соединений, ухудшение растворимости лекарственных средств, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков и др. Образуется осадок, изменяются цвет, запах и консистенция лекарства (табл. 6.1).

Таблица 6.1. Примеры фармацевтической несовместимости

Взаимодействующие лекарственные средства	Механизмы несовместимости
Цианокобаламин	Тиамин, рибофлавин, пиридоксин, кислоты никотиновая, фолиевая и аскорбиновая
Гепарин	Гидрокортизон	Образование осадка в растворе для инъекций
Антибиотики группы пенициллина	Канамицин, гентамицин, линкомицин	Образование осадка в растворе для инъекций

Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и, как следствие, конечный фармакологический эффект.

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

При одновременном нахождении нескольких лекарственных средств в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно.

Образование хелатных соединений

Изменение рН желудочного содержимого

Влияние на нормальную микрофлору кишечника

Повреждение слизистой кишечника

Изменение моторики ЖКТ

Влияние на активность гликопротеина-Р

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне связи с белками плазмы крови имеет клиническое значение в случаях, когда лекарственное средство обладает следующими свойствами: а) малый объем распределения (менее 35 л); б) связь с белками плазмы крови более чем на 90%.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в процессе биотрансформации

В организме большинство ЛС подвергается неспецифическому окислению в основном ферментами системы Р-450. На функциональное состояние данной системы оказывают влияние следующие факторы:

Пол , возраст ;

- состояние окружающей среды ;

- качественный и количественный состав пищи;

Курение табака , применение алкоголя;

- применение лекарственных средств – ингибиторов или индукторов цитохрома Р450.

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения

Почки являются наиболее важным органом, участвующим в выведении лекарственных средств. Поэтому для экскреции многих лекарственных средств важную роль играет рН мочи. Уровень рН определяет степень реабсорбции слабых кислот и оснований в почечных канальцах. При низких значениях рН (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ, поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных лекарственных средств. Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид, применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно (табл. 6.2).

Таблица 6.2. Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи

определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных вида фармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.

Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.

Виды синергизма :

сенситизирующее действие

аддитивное действие

суммация

потенцирование.

Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).

Аддитивное действие –взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности

Суммирование – взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.

Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).

Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Виды антагонизма :

· физический

· химический

· физиологический

· рецепторный

Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.

Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.

Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.

Рецепторный антагонизм бывает двух видов:

· конкурентный – связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;

· неконкурентный – связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.

Фармакодинамическое взаимодействие может быть прямым , когда оба лекарственных средства действуют на один и тот же биосубстрат и косвенным , реализуемым с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем.

ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

В современной фармакотерапии особое значение приобретает проблема безопасного применения лекарственных средств . При повторных введениях лекарственных средств могут происходить количественные (увеличение или уменьшение) и качественные изменения фармакологического эффекта.

Кумуляция - накопление в организме лекарственных средств или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция - увеличение в крови и/или тканях концентрации Л C после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственных средств, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственных средств, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях.

Функциональная кумуляция - усиление эффекта лекарственных средств при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает, например, при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.

Привыкание - уменьшение фармакологического эффекта лекарственного средства при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу лекарственного средства. В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

- Нарушение всасывания

- Изменение активности ферментов метаболизма

Фармакодинамические механизмы привыкания

- Десенситизация рецепторов:

- Снижение количества рецепторов (даунрегуляция)

- Уменьшение выделения нейромедиаторов

- Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

- Включение компенсаторных механизмов регуляции

Тахифилаксия - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин). Пример. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Лекарственная зависимость (пристрастие) - непреодолимая потребность (стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого лекарственного средства или группы веществ.

Психическая лекарственная зависимость - резкое ухудшение настроения и эмоциональный дискомфорт, ощущение усталости при лишении препарата (при применении кокаина, галлюциногенов).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции (применение опиоидов, барбитуратов).

Абстинентный синдром (лат. abstinentia - воздержание) - комплекс психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик).

Синдром отдачи - суперкомпенсация функций с обострением болезни, обусловленный растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.

Синдром отмены - недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции (после отмены глюкокортикоидов).

Идиосинкразия (греч. idios - своеобразный, syncrasis - смешение) - атипичная реакция на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах.

К наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при которойприем лекарственных средств со свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хлорохин и синтетический витамин К (викасол). Недостаточность псевдохолинэстеразы крови нарушает гидролиз миорелаксанта дитилина. При этом паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6 - 8 мин до 2 - 3 ч.

Побочные эффекты при применении препаратов могут развиваться вследствие функциональных или структурных изменений в органах и физиологических системах. Осложнения терапии при этом, обусловленные качеством ЛС, его химическими или фармакологическими характеристиками, сопутствующими заболеваниями, режимом дозирования, могут быть как кратковременными, так и длительными.

Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.

Нежелательная побочная реакция - вредный и непредвиденный эффект вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.

Нежелательное явление – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне применения лекарственного средства и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Побочные эффекты вызывают практически все известные лекарственные средства. В большинстве случаев они известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приёма или снижения дозы (или скорости введения) препарата.

Классификация НПР по ВОЗ

Тип А - НПР, обусловлены фармакологическими свойствами или токсичностью лекарственного средства и/или его метаболитов:

Зависят от концентрации лекарственного средства (дозозависимы) и/или от чувствительности молекул-мишеней;

Предсказуемы;

Наиболее распространены (до 90% всех НПР);

Возможно дальнейшее применение лекарственного средства после коррекции дозы.

Тип В – реакции гиперчувствительности (аллергические , псевдоаллергические, генетически детерминированные):

Непредсказуемы;

Не зависят от дозы;

Часто имеют серьезные последствия;

Обычно требуется прекращение приема лекарственного средства.

В основе аллергических реакций , возникающих при применении лекарственных средств, лежат иммунологические механизмы, связанные с развитием сенсибилизации. Лекарственные средства в этом случае выступают как аллергены . Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от лёгких кожных проявлений до анафилактического шока. В основе развития псевдоаллергических реакций нет иммунного механизма, реакции развиваются вследствие способности лекарственного средства вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток и базофилов, активировать систему комплемента и др. Реакции идиосинкразии представляют собой атипичные реакции на лекарственные средства, чаще всего связанные с генетическими особенностями организма (см. выше).

Тип С – реакции, развивающиеся при длительной терапии (привыкание, зависимость, синдром отмены, синдром отдачи).

Тип D - отсроченные НПР (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

ЛС, назначаемые женщинам во время беременности , могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

- предшествующий зачатию;

- с момента зачатия до 11 дня;

С 11 дня до 3 нед.;

С 4 по 9 нед.;

С 9 нед. до родов.

Эмбриотоксическое действие - нарушение развития эмбриона вследствие действия лекарственного средства на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб, а также на процесс имплантации зародыша в матку.

Тератогенное действие (от греч. teras- урод) - повреждающее влияние лекарственного средства на дифференцировку тканей и клеток, приводящее к рождению детей с разными аномалиями. Наиболее опасно в период с 4 по 8 неделю беременности (период формирования скелета и закладки внутренних органов).

Фетотоксическое действие - следствие влияния лекарственного средства на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.

Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. g enos - род) - способность лекарственного средства вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer - рак) - способность лекарственного средства вызывать развитие злокачественных новообразований.

Токсическое действие лекарственного средства развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного средства с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке лекарственного средства, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена метаболическая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении лекарственными средствами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определённые органы или физиологические системы.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Укажите один правильный ответ:

I . Необратимое взаимодействие лекарственных веществ с рецептором обеспечивают

1) гидрофильные связи

2) ван-дер-ваальсовы связи

3) ковалентные связи

4) ионные связи

II . Аффинитет - это

1) способность вещества связываться со специфическими рецепторами

2) доза вещества, вызывающая специфический эффект

3) способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами

III . Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют

1) агонистами

2) антагонистами

IV . Способность веществ связываться со специфическими рецепторами обозначается как

1) агонизм

2) аффинитет

3) внутренняя активность

V . Фармакодинамика изучает

1) распределение веществ в организме

2) виды действия

3) биотрансформацию

4) фармакологические эффекты

5) локализацию действия

VII . Как определяется терапевтический индекс препарата

1) отношением летальной дозы к эффективной

2) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей

3) отношением минимальной терапевтической дозы к токсической

4) отношением эффективной дозы к летальной

VIII . Широта терапевтического действия это

1) диапазон доз от ударной до высшей

2) от минимальной до высшей

3) от средней до токсической

IX . Курсовая доза это

1)суммарная доза на весь период лечения

2) быстро создает высокую концентрацию ЛС в крови

3) предельная доза на прием в течение суток

X . К фармакокинетическим типам взаимодействия относятся

1) “в одном шприце”

2) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

3) аддитивность

XI . Потенцирование действия ЛС - это

XII . Аддитивное действие - ЭТО

1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов

2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов

XIII . Ослабление эффекта при совместном действии лекарственных препаратов называется

1) антагонизм

2) идиосинкразия

3) потенцирование

4) тератогенность

5) мутагенность

XIV . Синергизм - ЭТО

1) простое суммирование эффектов

2) взаимное потенцирование эффектов

3) взаимное ослабление эффектов

4) ослабление эффекта одного ЛС под действием другого

XV . Лекарственные средства комбинируют с целью

1) уменьшения проявления отрицательных эффектов лекарственных средств

2) ускорения выведения из организма одного из лекарственных средств

3) повышения эффекта фармакотерапии

4) повышения концентрации одного из лекарственных средств в крови

XVI . К фармакодинамическим типам взаимодействия

Относятся

1) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

2) влияние лекарственного средства на метаболические превращения других средств

3) “в одном шприце”

4) потенцирование

5) рецепторный антагонизм

6) медиаторный антагонизм

XVII . Фармацевтическая несовместимость связана С

1) образованием осадка

2) образованием нерастворимых веществ

3) нарушением метаболизма

4) нарушением выведения

5) нарушением всасывания при взаимодействии в ЖКТ нескольких лекарственных веществ

XVIII. Наибольшая вероятность тератогенного действия

Лекарственных препаратов существует при применении

1) в последние месяцы беременности

2) в первый триместр беременности

3) между 3-4 месяцами беременности

4) между 5-6 месяцами беременности

5) между 5-6 месяцами беременности

6) в период грудного вскармливания

XIX . Накопление вещества В ОРГАНИЗМЕ при повторных

введениях

1) потенцирование

2) тахифилаксия

3) идиосинкразия

4) кумуляция

XX . Необычная реакция на первое введение лекарственного

Вещества

1) идиосинкразия

2) сенсибилизация

3) привыкание

4) потенцирование

5) тахифилаксия

XXI . Тахифилаксия это

1) быстрое привыкание

2) необычная реакция на введение вещества

3) накопление вещества в организме

4) повышение чувствительности к веществу при повторных введениях

XXII . Что характерно для побочных эффектов аллергической

Природы:

1) относится к фармакологическому действию лекарственных веществ

2) возникают при введении веществ в любой дозе

3) возникают при любом пути введения

4) возникают при первом введении лекарственного вещества

5) возникают при повторном введении лекарственного вещества